Cos'è Giotrif?
Giotrif è un farmaco a base del principio attivo Afatinib , appartenente alla categoria degli Antineoplastici e nello specifico Inibitori tirosinchinasi recettore fattore di crescita epid. (EGFR). E' commercializzato in Italia dall'azienda Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. .
Giotrif può essere prescritto con RicettaRNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Giotrif può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Giotrif 20 mg 28x1 compresse rivestite con film
Giotrif 30 mg 28x1 compresse rivestite con film
Giotrif 40 mg 28x1 compresse rivestite con film
Giotrif 30 mg 28x1 compresse rivestite con film
Giotrif 40 mg 28x1 compresse rivestite con film
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Boehringer Ingelheim International GmbH
Concessionario:Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Ricetta:RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:H
Principio attivo:Afatinib
Gruppo terapeutico:Antineoplastici
ATC:L01EB03 - Afatinib
Forma farmaceutica: compresse rivestite
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: compresse rivestite
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Indicazioni
Perché si usa Giotrif? A cosa serve?
GIOTRIF in monoterapia è indicato nel trattamento di
- pazienti adulti naïve agli inibitori tirosinchinasici del recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR-TKI) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione(i) attivante(i) l'EGFR;
- pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico a istologia squamosa in progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino (vedere paragrafo 5.1).
Posologia
Come usare Giotrif: Posologia
Il trattamento con GIOTRIF deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche.
Lo stato della mutazione di EGFR deve essere stabilito prima dell'inizio della terapia con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
La dose raccomandata è di 40 mg una volta al giorno.
Questo medicinale deve essere assunto senza cibo. Il cibo non deve essere assunto almeno nelle 3 ore precedenti e nell'ora successiva l'assunzione di questo medicinale (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Il trattamento con GIOTRIF deve essere continuato fino a progressione della malattia o fino a quando non sia più tollerato dal paziente (vedere la sottostante Tabella 1).
Incremento della dose
Nei pazienti che tollerino una dose iniziale di 40 mg/giorno (cioè assenza di diarrea, di eruzione cutanea, di stomatite ed altre reazioni avverse con CTCAE di Grado > 1) nel primo ciclo di trattamento (21 giorni per NSCLC positivo per mutazioni dell'EGFR e 28 giorni per NSCLC squamoso) può essere preso in considerazione un incremento della dose fino a un massimo di 50 mg/giorno. La dose non deve essere incrementata in nessuno dei pazienti in cui sia stata precedentemente ridotta. La dose massima giornaliera è di 50 mg.
Aggiustamento della dose per le reazioni avverse
Le reazioni avverse sintomatiche (ad esempio diarrea severa/persistente o reazioni avverse di tipo cutaneo) possono essere gestite con successo con l'interruzione del trattamento e riduzioni della dose o sospensione del trattamento con GIOTRIF come indicato nella Tabella 1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Tabella 1: Informazioni sull'aggiustamento della dose per reazioni avverse
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Reazioni avverse secondo CTCAEa
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Dosaggio raccomandato
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Grado 1 o Grado 2
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Nessuna interruzioneb
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Nessun aggiustamento della dose
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Grado 2 (prolungatoc o non tollerato) o Grado ≥ 3
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Interruzione fino a Grado 0/1b
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Riprendere con riduzione della dose di 10 mgd
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a NCI Criteri Comuni di Terminologia per Eventi Avversi
b In caso di diarrea, devono essere assunti immediatamente medicinali antidiarroici (ad esempio loperamide) e continuati in caso di diarrea persistente fino a che i movimenti intestinali non cessano.
c > 48 ore di diarrea e/o > 7 giorni di eruzione cutanea
d Se il paziente non può tollerare 20 mg/giorno, deve essere presa in considerazione la sospensione permanente di GIOTRIF
Se un paziente sviluppa sintomi respiratori acuti o peggioramento degli stessi, deve essere presa in considerazione la Malattia Polmonare Interstiziale (ILD), in tal caso il trattamento deve essere interrotto fino a valutazione. Se la ILD viene diagnosticata, GIOTRIF deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato secondo necessità (vedere paragrafo 4.4).
Dosi dimenticate
Se viene dimenticata una dose, deve essere assunta nell'arco dello stesso giorno non appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia se la dose successiva è prevista entro 8 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata.
Uso di inibitori della glicoproteina P (P-gp)
Se è necessario assumere inibitori della P-gp, questi devono essere somministrati ricorrendo ad una somministrazione sfalsata, cioè tra l'assunzione degli inibitori della P-gp e l'assunzione di GIOTRIF deve trascorrere un intervallo di tempo il più lungo possibile. Ciò significa preferibilmente 6 ore (per gli inibitori della P-gp somministrati due volte al giorno) o 12 ore (per gli inibitori della P-gp somministrati una volta al giorno) lontano da GIOTRIF (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale
L'esposizione ad Afatinib è risultata aumentata in pazienti con compromissione renale da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2). Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in pazienti con compromissione renale lieve (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2), moderata (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2) o severa (eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2). I pazienti con compromissione renale severa (eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2) devono essere sottoposti a monitoraggio e la dose di GIOTRIF deve essere aggiustata se non è tollerata.
Il trattamento con GIOTRIF non è raccomandato in pazienti con eGFR < 15 mL/min/1,73 m2 o in dialisi.
Pazienti con compromissione epatica
L'esposizione ad afatinib non è modificata in modo significativo in pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B) (vedere paragrafo 5.2). Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con severa compromissione epatica (Child Pugh C). Il trattamento in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Non c'è un uso rilevante di GIOTRIF nella popolazione pediatrica per l'indicazione NSCLC.
Il trattamento dei bambini o degli adolescenti con GIOTRIF non è supportato da uno studio clinico condotto su pazienti pediatrici con altre condizioni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite.
Pertanto il trattamento dei bambini o degli adolescenti con questo medicinale non è raccomandato.
Modo di somministrazione
Questo medicinale è per uso orale. Le compresse devono esser deglutite intere con acqua. Se non è possibile deglutire le compresse intere, possono essere disperse in circa 100 ml di acqua non gassata.
Non deve essere utilizzato alcun altro liquido. La compressa deve essere immersa nell'acqua senza frantumarla, mescolando di tanto in tanto per 15 minuti fino a che la compressa non si rompa in particelle molto piccole. La dispersione deve essere bevuta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con circa 100 mL di acqua che deve anch'essa essere bevuta. La dispersione può anche essere somministrata attraverso sondino gastrico.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Giotrif
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Giotrif
Valutazione dello stato della mutazione di EGFR
Quando si valuta lo stato della mutazione di EGFR di un paziente è importante che venga scelta una metodologia ben convalidata e robusta per evitare determinazione di falsi negativi o falsi positivi.
Diarrea
Durante il trattamento con GIOTRIF è stata riportata diarrea, inclusa diarrea severa (vedere paragrafo 4.8). La diarrea può portare a disidratazione con o senza compromissione renale, che in rari casi ha determinato esiti fatali. La diarrea solitamente si manifesta entro le prime 2 settimane di trattamento. La diarrea di Grado 3 si è manifestata più frequentemente entro le prime 6 settimane di trattamento.
Una gestione proattiva della diarrea che comprenda idratazione adeguata associata a prodotti antidiarroici, soprattutto entro le prime 6 settimane di trattamento, è importante e deve iniziare ai primi segni di diarrea. Devono essere utilizzati medicinali antidiarroici (ad esempio loperamide) e se necessario la dose deve essere incrementata fino alla massima raccomandata approvata. I medicinali antidiarroici devono essere prontamente disponibili per i pazienti così che il trattamento possa essere iniziato ai primi segni di diarrea e continuato fino a che i movimenti intestinali non cessano per 12 ore. Per i pazienti con severa diarrea può essere necessario l'interruzione e la riduzione della dose o la sospensione della terapia con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.2). I pazienti disidratati possono necessitare della somministrazione di elettroliti e di liquidi per via endovenosa.
Eventi avversi cutanei
Eruzione cutanea/acne è stata riportata in pazienti trattati con questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). In generale l'eruzione cutanea si manifesta come eritematosa ed acneiforme lieve o moderata che può comparire o peggiorare in aree esposte al sole. Per i pazienti esposti al sole, si consigliano indumenti protettivi e l'uso di uno schermo solare. Un intervento precoce (come emollienti, antibiotici) sulle reazioni dermatologiche può facilitare la continuità del trattamento con GIOTRIF. I pazienti con reazioni avverse cutanee severe possono richiedere anche interruzione temporanea della terapia, riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2), intervento terapeutico aggiuntivo e ricorso ad uno specialista esperto nella gestione di questi effetti dermatologici.
Sono state riportate condizioni cutanee di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo inclusi rari casi indicativi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto o sospeso se il paziente sviluppa severe condizioni di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo (vedere paragrafo 4.8).
Genere femminile, basso peso corporeo e compromissione renale di base
È stata osservata una più elevata esposizione ad Afatinib nelle pazienti di sesso femminile, nei pazienti con peso corporeo ridotto ed in quelli con compromissione renale di base (vedere paragrafo 5.2). Ciò può portare ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse, in particolare diarrea, eruzione cutanea/acne e stomatite. Si raccomanda un più stretto monitoraggio dei pazienti con questi fattori di rischio.
Malattia Polmonare Interstiziale (ILD)
Nei pazienti che assumevano GIOTRIF per il trattamento del NSCLC sono stati riportati casi di ILD o di reazioni avverse ILD-simili anche fatali (come infiltrazione polmonare, polmonite, sindrome da stress respiratorio acuto, alveolite allergica). Le reazioni avverse ILD-simili sono state riportate nello 0,7% dei pazienti trattati con GIOTRIF in tutti gli studi clinici (compreso lo 0,5% di pazienti con reazioni avverse ILD-simili di Grado CTCAE ≥ 3). I pazienti con una storia di ILD non sono stati studiati.
Deve essere effettuata un'attenta valutazione di tutti i pazienti con insorgenza acuta e/o peggioramento inspiegato di sintomi polmonari (dispnea, tosse, febbre) per escludere l'ILD. La somministrazione di questo medicinale deve essere sospesa in attesa della valutazione di questi sintomi. Se viene diagnosticata l'ILD, GIOTRIF deve essere sospeso definitivamente e deve essere intrapreso un trattamento adeguato secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).
Severa compromissione epatica
Casi di insufficienza epatica, anche fatali, sono stati riportati durante il trattamento con questo medicinale in meno dell'1% dei pazienti. In questi pazienti i fattori confondenti includevano patologia epatica preesistente e/o comorbidità associate alla progressione della neoplasia di base. Nei pazienti con pregressa malattia epatica si raccomanda un esame periodico della funzione epatica. Negli studi registrativi sono stati osservati aumenti di Grado 3 dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST) nel 2,4% (LUX-Lung 3) e nell'1,6% (LUX-Lung 8) dei pazienti con valori basali normali dei test di funzione epatica trattati con 40 mg/die. Nello studio LUX-Lung 3 gli aumenti di ALT/AST di Grado 3 erano circa 3,5 volte più elevati nei pazienti con valori basali alterati dei test di funzione epatica. Nello studio LUX-Lung 8 non sono stati osservati aumenti di ALT/AST di Grado 3 nei pazienti con valori basali alterati dei test di funzione epatica (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che manifestano un peggioramento della funzione epatica può diventare necessaria un'interruzione della somministrazione (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che sviluppano severa compromissione epatica durante l'assunzione di GIOTRIF il trattamento deve essere sospeso.
Perforazioni gastrointestinali
Durante il trattamento con GIOTRIF sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, anche con esito fatale, nello 0,2% dei pazienti di tutti gli studi clinici controllati randomizzati. Nella maggior parte dei casi, la perforazione gastrointestinale è stata associata ad altri fattori di rischio noti, tra cui terapie farmacologiche concomitanti quali corticosteroidi, FANS o farmaci anti-angiogenici, storia pregressa di ulcerazione gastrointestinale, malattia diverticolare pregressa, età o metastasi intestinali nelle sedi di perforazione. I pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale durante l'assunzione di GIOTRIF devono interrompere permanentemente il trattamento.
Cheratite
Durante il trattamento con GIOTRIF sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, anche con esito fatale, nello 0,2% dei pazienti di tutti gli studi clinici controllati randomizzati. Nella maggior parte dei casi, la perforazione gastrointestinale è stata associata ad altri fattori di rischio noti, tra cui terapie farmacologiche concomitanti quali corticosteroidi, FANS o farmaci anti-angiogenici, storia pregressa di ulcerazione gastrointestinale, malattia diverticolare pregressa, età o metastasi intestinali nelle sedi di perforazione. I pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale durante l'assunzione di GIOTRIF devono interrompere permanentemente il trattamento.
Cheratite
Sintomi quali infiammazione acuta degli occhi o suo peggioramento, lacrimazione, fotofobia, vista offuscata, dolore oculare e/o rossore oculare devono essere prontamente riferiti ad uno specialista in oftalmologia. Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento deve essere interrotto o sospeso. Se viene diagnosticata una cheratite, i benefici e i rischi di continuare il trattamento devono essere attentamente valutati. Questo medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con una storia di cheratite, cheratite ulcerativa o severo occhio secco. Anche l'utilizzo delle lenti a contatto costituisce un fattore di rischio per cheratite e ulcerazione (vedere paragrafo 4.8).
Funzione ventricolare sinistra
La disfunzione ventricolare sinistra è stata associata all'inibizione del HER2. Sulla base dei dati disponibili dagli studi clinici, non c'è indicazione che questo medicinale causi una reazione avversa sulla contrattilità cardiaca. Tuttavia questo medicinale non è stato valutato in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di fuori della norma o in pazienti con storia cardiaca significativa. Nei pazienti con fattori di rischio cardiaco ed in quelli con condizioni che possono influenzare la LVEF deve essere considerato un monitoraggio cardiaco che includa una valutazione della LVEF al basale e durante il trattamento. Nei pazienti che sviluppano segni/sintomi cardiaci rilevanti durante il trattamento deve essere preso in considerazione un monitoraggio cardiaco che includa la valutazione della LVEF.
Nei pazienti con una frazione di eiezione al di sotto del valore minimo normale, deve essere preso in considerazione un consulto cardiologico e l'interruzione o la sospensione del trattamento.
Interazioni con la glicoproteina P (P-gp)
Il trattamento concomitante con potenti induttori della P-gp può ridurre l'esposizione ad afatinib (vedere paragrafo 4.5).
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Giotrif
Interazioni con i sistemi di trasporto dei farmaci
Effetti degli inibitori della P-gp e della breast cancer resistance protein (BCRP) su afatinib
Gli studi in vitro hanno dimostrato che afatinib è un substrato della P-gp e della BCRP. Quando ritonavir, potente inibitore della P-gp e della BCRP, è stato somministrato (200 mg due volte al giorno per 3 giorni) 1 ora prima di una dose singola di 20 mg di GIOTRIF, l'esposizione ad afatinib è aumentata del 48% (area sotto la curva (AUC 0-∞ )) e del 39% (concentrazione plasmatica massima (Cmax)). Per contro, quando ritonavir è stato somministrato contemporaneamente o 6 ore dopo 40 mg di GIOTRIF, la relativa biodisponibilità di afatinib era del 119% (AUC 0-∞ ) e del 104% (Cmax), del 111% (AUC 0-∞ ) e del 105% (Cmax) rispettivamente. Pertanto, si raccomanda di somministrare inibitori potenti della P-gp (quali, ma non solo ritonavir, ciclosporina A, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, verapamil, chinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir e amiodarone) ricorrendo ad una somministrazione sfalsata, lontana preferibilmente 6 o 12 ore da GIOTRIF (vedere paragrafo 4.2).
Effetti degli induttori della P-gp su afatinib
Il pretrattamento con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 7 giorni) un potente induttore della P-gp, riduceva l'esposizione plasmatica ad afatinib del 34% (AUC 0-∞ ) e del 22% (Cmax) dopo somministrazione di una dose singola di 40 mg di GIOTRIF. Gli induttori potenti della P-gp (quali, ma non solo rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) possono ridurre l'esposizione ad afatinib (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di afatinib sui substrati della P-gp
Sulla base dei dati in vitro, afatinib è un moderato inibitore della P-gp. Tuttavia sulla base dei dati clinici si considera improbabile che il trattamento con GIOTRIF alteri le concentrazioni plasmatiche di altri substrati della P-gp.
Interazioni con la BCRP
Gli studi in vitro indicavano che afatinib è un substrato ed un inibitore del trasportatore BCRP. Afatinib può aumentare la biodisponibilità di substrati della BCRP somministrati per via orale (quali, ma non solo rosuvastatina e sulfasalazina).
Effetti del cibo su afatinib
L'assunzione di GIOTRIF con un pasto ad elevato contenuto di grassi ha determinato una significativa diminuzione dell'esposizione ad afatinib di circa il 50% relativamente alla Cmax e del 39% relativamente all'AUC 0-∞ . Questo medicinale deve essere assunto senza cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Come misura precauzionale, si deve raccomandare di evitare una gravidanza durante il trattamento con GIOTRIF alle donne in età fertile. Durante la terapia e per almeno 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose, devono essere utilizzati adeguati metodi contraccettivi.
Gravidanza
A causa del meccanismo di azione tutti i medicinali che abbiano l'EGFR come bersaglio possono potenzialmente causare danni al feto. Gli studi con Afatinib negli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gli studi negli animali non hanno indicato segni di teratogenicità fino a dosi pari alla dose letale per la madre. Segni di teratogenicità si sono verificati limitatamente a livelli di dose tossici. In ogni caso l'esposizione sistemica raggiunta negli animali era in un intervallo simile o al di sotto dei livelli osservati nell'uomo (vedere paragrafo 5.3).
I dati relativi all'uso di questo medicinale in donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato. Pertanto il rischio nella specie umana non è noto. Se utilizzato durante la gravidanza o se la paziente intraprende una gravidanza durante il trattamento con GIOTRIF o successivamente ad esso, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno dimostrato l'escrezione di afatinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Sulla base di questi risultati è probabile che afatinb sia escreto nel latte umano.
Non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato con latte materno. Alle madri deve essere sconsigliato l'allattamento durante l'assunzione di questo medicinale.
Fertilità
Non sono stati condotti studi di fertilità con afatinib negli esseri umani. I dati disponibili di tossicità non clinica hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi a dosi più elevate. Pertanto non si può escludere un effetto avverso di questo medicinale sulla fertilità umana.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
GIOTRIF altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento in alcuni pazienti sono state riportate reazioni avverse oculari (congiuntivite, occhio secco, cheratite) (vedere paragrafo 4.8) che possono alterare la capacità dei pazienti di guidare o utilizzare macchinari.
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Giotrif
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse (ADR) erano generalmente associate al meccanismo di inibizione di Afatinib di EGFR. Il riassunto di tutte le ADR è riportato nella Tabella 2. Le ADR più frequenti sono state diarrea ed eventi avversi a livello cutaneo (vedere paragrafo 4.4) oltre a stomatite e paronichia (vedere anche Tabella 3, 4 e 5). Nel complesso, la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) ha determinato una più bassa frequenza di reazioni avverse comuni.
Nei pazienti trattati una volta al giorno con 40 mg di GIOTRIF, riduzioni della dose a causa di ADR si sono verificate nel 57% dei pazienti nello studio LUX-Lung 3 e nel 25% dei pazienti nello studio LUX-Lung 8. La percentuale di interruzione dovuta alle ADR diarrea ed eruzione cutanea/acne era rispettivamente dell'1,3% e 0% nello studio LUX-Lung 3 e del 3,8% e 2,0% nello studio LUX-Lung 8.
Le reazioni avverse ILD-simili sono state riportate nello 0,7% dei pazienti trattati con afatinib. Sono state riportate condizioni cutanee di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo inclusi rari casi indicativi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sebbene in questi casi fossero possibili eziologie alternative (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 2 riassume le frequenze delle ADR da tutti gli studi nel NSCLC e dall'esperienza successiva all'immissione in commercio con dosi giornaliere di GIOTRIF di 40 mg o 50 mg in monoterapia. Sono stati utilizzati i seguenti termini per classificare le ADR per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza
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Sistemi e organi
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Molto comune
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Comune
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Non comune
|
Raro
|
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Infezioni ed infestazioni
|
Paronichia1
|
Cistite
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|
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
Appetito ridotto
|
Disidratazione
Ipokaliemia
|
|
|
|
Patologie del sistema nervoso
|
|
Disgeusia
|
|
|
|
Patologie dell'occhio
|
|
Congiuntivite
Occhio secco
|
Cheratite
|
|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
|
Epistassi
|
Rinorrea
|
Malattia polmonare interstiziale
|
|
|
Patologie gastrointestinali
|
Diarrea
Stomatite2
Nausea
Vomito
|
Dispepsia
Cheilite
|
Pancreatite
Perforazione gastrointestinale
|
|
|
Patologie epatobiliari
|
|
Aumento dell'alanina aminotransferasi
Aumento dell'aspartato aminotransferasi
|
|
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Eruzione cutanea3
Dermatite acneiforme 4
Prurito5
Cute secca6
|
Sindrome di eritrodisestesia palmare-plantare
Malattie delle unghie8
|
|
Sindrome di Stevens-Johnson7
Necrolisi epidermica tossica7
|
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
|
|
Spasmi muscolari
|
|
|
|
Patologie renali e urinarie
|
|
Compromissione renale/ Insufficienza renale
|
|
|
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Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
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|
Piressia
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|
|
|
Esami diagnostici
|
|
Peso corporeo diminuito
|
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1 Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale
2 Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale, Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa
3 Include il gruppo dei termini preferiti per eruzione cutanea
4 Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme
5 Include Prurito, Prurito generalizzato
6 Include Cute secca, Cute screpolata
7 Sulla base dell'esperienza successiva all'immissione in commercio
8 Include Malattie delle unghie, Onicolisi, Tossicità ungueale. Onicoclasi, Unghia incarnita, Punteggiatura ungueale, Onicomadesi, Alterazione del colore delle unghie, Distrofia ungueale, Striature ungueali e Onicogrifosi
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Le ADR molto comuni verificatesi in almeno il 10% dei pazienti trattati con GIOTRIF nel corso degli studi LUX-Lung 3 e LUX-Lung 7 sono riassunte nelle Tabelle 3 e 4 per Grado secondo i National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Tabella 3: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 3
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GIOTRIF
(40 mg/giorno)
N=229
|
Pemetrexed/
Cisplatino
N=111
|
||||
|
Grado NCI-CTC
|
Qualsiasi
Grado
|
3
|
4
|
Qualsiasi
Grado
|
3
|
4
|
|
Termine MedDRA Preferito
|
%
|
%
|
%
|
%
|
%
|
%
|
|
Infezioni ed infestazioni
|
||||||
|
Paronichia1
|
57,6
|
11,4
|
0
|
0
|
0
|
0
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
||||||
|
Appetito ridotto
|
20,5
|
3,1
|
0
|
53,2
|
2,7
|
0
|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
|
||||||
|
Epistassi
|
13,1
|
0
|
0
|
0,9
|
0,9
|
0
|
|
Patologie gastrointestinali
|
||||||
|
Diarrea
|
95,2
|
14,4
|
0
|
15,3
|
0
|
0
|
|
Stomatite2
|
69,9
|
8,3
|
0,4
|
13,5
|
0,9
|
0
|
|
Cheilite
|
12,2
|
0
|
0
|
0,9
|
0
|
0
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
|
||||||
|
Eruzione cutanea3
|
70,3
|
14
|
0
|
6,3
|
0
|
0
|
|
Dermatite acneiforme4
|
34,9
|
2,6
|
0
|
0
|
0
|
0
|
|
Cute secca5
|
29,7
|
0,4
|
0
|
1,8
|
0
|
0
|
|
Prurito6
|
19,2
|
0,4
|
0
|
0,9
|
0
|
0
|
|
Esami diagnostici
|
||||||
|
Peso corporeo diminuito
|
10,5
|
0
|
0
|
9.0
|
0
|
0
|
1 Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale
2 Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale, Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa
3 Include il gruppo dei termini preferiti per eruzione cutanea
4 Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme
5 Include Cute secca, Cute screpolata
6 Include Prurito, Prurito generalizzato
Tabella 4: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 7
|
|
GIOTRIF
(40 mg/giorno)
N=160
|
Gefitinib
N=159
|
||||
|
Grado NCI-CTC
|
Qualsiasi grado
|
3
|
4
|
Qualsiasi grado
|
3
|
4
|
|
Termine preferito MedDRA
|
%
|
%
|
%
|
%
|
%
|
%
|
|
Infezioni ed infestazioni
|
|
|||||
|
Paronichia1
|
57,5
|
1,9
|
0
|
17,0
|
0,6
|
0
|
|
Cistite2
|
11,3
|
1,3
|
0
|
7,5
|
1,3
|
0,6
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
||||||
|
Appetito ridotto
|
27,5
|
1,3
|
0
|
24,5
|
1,9
|
0
|
|
Ipokaliemia3
|
10,6
|
2,5
|
1,3
|
5,7
|
1,3
|
0
|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
|
||||||
|
Rinorrea4
|
19,4
|
0
|
0
|
7,5
|
0
|
0
|
|
Epistassi
|
18,1
|
0
|
0
|
8,8
|
0
|
0
|
|
Patologie gastrointestinali
|
||||||
|
Diarrea
|
90,6
|
13,8
|
0,6
|
64,2
|
3,1
|
0
|
|
Stomatite5
|
64,4
|
4,4
|
0
|
27,0
|
0
|
0
|
|
Nausea
|
25,6
|
1,3
|
0
|
27,7
|
1,3
|
0
|
|
Vomito
|
19,4
|
0,6
|
0
|
13,8
|
2,5
|
0
|
|
Dispepsia
|
10,0
|
0
|
0
|
8,2
|
0
|
0
|
|
Patologie epatobiliari
|
||||||
|
Aumento dell'alanina aminotransferasi
|
11,3
|
0
|
0
|
27,7
|
8,8
|
0,6
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
|
||||||
|
Eruzione cutanea6
|
80,0
|
7,5
|
0
|
67,9
|
3,1
|
0
|
|
Cute secca
|
32,5
|
0
|
0
|
39,6
|
0
|
0
|
|
Prurito7
|
25,6
|
0
|
0
|
25,2
|
0
|
0
|
|
Dermatite acneiforme8
|
23,8
|
1,9
|
0
|
32,1
|
0,6
|
0
|
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
|
||||||
|
Piressia
|
13,8
|
0
|
0
|
6,3
|
0
|
0
|
|
Esami diagnostici
|
||||||
|
Peso corporeo diminuito
|
10,0
|
0,6
|
0
|
5,7
|
0,6
|
0
|
1 Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale
2 Include Cistite, Infezione delle vie urinarie
3 Include Ipokaliemia, Livelli di potassio nel sangue diminuiti
4 Include Rinorrea, Infiammazione nasale
5 Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa
6 Include il gruppo dei termini preferiti per eruzione cutanea
7 Include Prurito, Prurito generalizzato
8 Include Dermatite acneiforme, Acne
Anomalie del test di funzione epatica
Sono stati osservati valori anomali nei test di funzione epatica (incluso aumento di ALT e AST) nei pazienti trattati con GIOTRIF 40 mg. Questi aumenti erano prevalentemente transitori e non portavano a sospensione del trattamento. Aumenti di ALT di Grado 2 (> da 2,5 a 5,0 volte il limite superiore del livello normale (ULN)) si sono verificati in meno dell'8% dei pazienti trattati con questo medicinale. Aumenti di Grado 3 (> da 5,0 a 20,0 volte l'ULN) si sono verificati in meno del 4% dei pazienti trattati con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.4).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Le ADR molto comuni che si sono verificate in almeno il 10% dei pazienti trattati con GIOTRIF nel corso dello studio LUX-Lung 8 sono riassunte nella Tabella 5 per Grado secondo i National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Tabella 5: ADR molto comuni nello studio LUX-Lung 8*
|
|
GIOTRIF
(40 mg/giorno)
N=392
|
Erlotinib
N=395
|
||||
|
Grado NCI-CTC
|
Qualsiasi
grado
|
3
|
4
|
Qualsiasi grado
|
3
|
4
|
|
Termine MedDRA preferito
|
%
|
%
|
%
|
%
|
%
|
%
|
|
Infezioni ed infestazioni
|
||||||
|
Paronichia1
|
11,0
|
0,5
|
0
|
5,1
|
0,3
|
0
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
||||||
|
Appetito ridotto
|
24,7
|
3,1
|
0
|
26,1
|
2,0
|
0
|
|
Patologie gastrointestinali
|
||||||
|
Diarrea
|
74,7
|
9,9
|
0,8
|
41,3
|
3,0
|
0,3
|
|
Stomatite2
|
30,1
|
4,1
|
0
|
10,6
|
0,5
|
0
|
|
Nausea
|
20,7
|
1,5
|
0
|
16,2
|
1,0
|
0,3
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
|
||||||
|
Eruzione cutanea3
|
60,7
|
5,4
|
0
|
56,7
|
8,1
|
0
|
|
Dermatite acneiforme4
|
14,0
|
1,3
|
0
|
18,0
|
2,5
|
0
|
* Riportando la frequenza dei pazienti con AE di tutte le cause
1 Include Paronichia, Infezione ungueale, Infezione al letto ungueale
2 Include Stomatite, Stomatite aftosa, Infiammazione della mucosa, Ulcerazione della bocca, Erosione della mucosa orale, Erosione della mucosa, Ulcera della mucosa
3 Include il gruppo di termini preferiti per l'eruzione cutanea
4 Include Acne, Acne pustolosa, Dermatite acneiforme
Anomalie del test di funzione epatica
Sono stati osservati valori anomali nel test di funzione epatica (incluso aumenti di ALT e AST) nei pazienti trattati con GIOTRIF 40 mg. Questi aumenti erano prevalentemente transitori e non portavano a sospensione del trattamento. Aumenti di ALT di Grado 2 si sono verificati nell'1% e di Grado 3 nello 0,8% dei pazienti trattati con GIOTRIF (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Giotrif
Sintomi
La dose più alta di Afatinib studiata in un limitato numero di pazienti negli studi clinici di Fase I è stata di 160 mg una volta al giorno per 3 giorni e di 100 mg una volta al giorno per 2 settimane. Le reazioni avverse osservate a queste dosi erano primariamente eventi dermatologici (eruzione cutanea/acne) e gastrointestinali (soprattutto diarrea). Il sovradosaggio in 2 adolescenti sani che ha comportato l'ingestione di 360 mg di afatinib ciascuno (come parte di un mix di sostanze ingerite) è stato associato ad eventi avversi quali nausea, vomito, astenia, capogiro, cefalea, dolore addominale ed amilasi elevata (< 1,5 volte l'ULN). Entrambi gli individui si sono ripresi da questi eventi avversi.
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con questo medicinale. Qualora si sospetti un sovradosaggio, GIOTRIF deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento sintomatico.
Se indicato, l'eliminazione della quota di afatinib non assorbita può essere ottenuta tramite emesi o lavanda gastrica.
Scadenza
3 anni.
Conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina (E460)
Silice colloidale anidra (E551)
Crospovidone (tipo A)
Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento della compressa
GIOTRIF 20 mg compresse rivestite con film
Ipromellosa (E464)
Macrogol (400)
Titanio diossido (E171)
Talco (E553b)
Polisorbato 80 (E433)
GIOTRIF 30, 40 e 50 mg compresse rivestite con film
Ipromellosa (E464)
Macrogol (400)
Titanio diossido (E171)
Talco (E553b)
Polisorbato 80 (E433)
Indigotina lacca di alluminio (E132)
