Forxiga

Forxiga è indicato in pazienti adulti e bambini dai 10 anni di età in su, non adeguatamente controllati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all'esercizio

Per i risultati degli studi rispetto alle associazioni con altri medicinali, agli effetti sul controllo glicemico, agli eventi cardiovascolari e renali, e alle popolazioni studiate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

Forxiga è indicato negli adulti per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica sintomatica.

Forxiga è indicato negli adulti per il trattamento della malattia renale cronica.

La dose raccomandata è di 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno.

Quando dapagliflozin è utilizzato in associazione con insulina o un medicinale insulino secretagogo, come una sulfanilurea, per ridurre il rischio di ipoglicemia si può considerare la somministrazione di una dose più bassa di insulina o del medicinale insulino secretagogo (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

La dose raccomandata è di 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno.

La dose raccomandata è 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno.

Non è richiesto alcun adeguamento della dose sulla base della funzionalità renale.

Nei pazienti con GFR < 25 mL/min, a causa della limitata esperienza, non è raccomandato iniziare il trattamento con dapagliflozin.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'efficacia ipoglicemizzante di dapagliflozin è ridotta quando la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è < 45 mL/min, ed è probabilmente assente nei pazienti con insufficienza renale grave. Pertanto, nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, se la GFR scende al di sotto di 45 mL/min, se è necessario un ulteriore controllo glicemico, deve essere preso in considerazione un ulteriore trattamento ipoglicemizzante (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. In pazienti con compromissione epatica grave, è raccomandata una dose di partenza di 5 mg. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 10 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base all'età.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 nei bambini dai 10 anni di età in su (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non sono disponibili dati per i bambini di età inferiore ai 10 anni.

La sicurezza e l'efficacia di dapagliflozin per il trattamento dell'insufficienza cardiaca o per il trattamento della malattia renale cronica nei bambini < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Forxiga può essere assunto per via orale una volta al giorno indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. Le compresse vanno deglutite intere.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Dapagliflozin non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (vedere “Chetoacidosi Diabetica” al paragrafo 4.4).

In pazienti con GFR < 25 mL/min, a causa dell'esperienza limitata, non è raccomandato iniziare il trattamento con dapagliflozin.

L'efficacia ipoglicemizzante di dapagliflozin dipende dalla funzione renale, ed è ridotta in pazienti con GFR < 45 mL/min ed è praticamente assente in pazienti con una compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2).

In uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con compromissione renale moderata (GFR < 60 mL/min), una maggiore proporzione di pazienti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse quali aumento di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione, rispetto al placebo.

C'è un'esperienza limitata in studi clinici in pazienti con compromissione epatica. L'esposizione a dapagliflozin è aumentata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Grazie al suo meccanismo d'azione, dapagliflozin aumenta la diuresi che può portare ad una modesta riduzione della pressione sanguigna osservata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Quest'ultima può essere più pronunciata in pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue.

Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da dapagliflozin può rappresentare un rischio, come pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ipotensione o pazienti anziani.

In caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (ad esempio malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (ad esempio visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono l'ematocrito e degli elettroliti). È raccomandata la temporanea interruzione del trattamento con dapagliflozin per i pazienti che sviluppano deplezione di volume finchè la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati riportati rari casi, inclusi casi potenzialmente letali e fatali, di chetoacidosi diabetica (CAD) in pazienti in trattamento con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), incluso dapagliflozin. In un certo numero di segnalazioni, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con solo un moderato aumento dei livelli ematici di glucosio, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL).

Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà a respirare, confusione, insolita fatica o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio.

Nei pazienti in cui si sospetta o viene diagnosticata la CAD, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto immediatamente.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è preferibile rispetto a quella nelle urine.

Il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate.

Prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin, devono essere presi in considerazione i fattori nell'anamnesi del paziente che possano predisporre alla chetoacidosi.

I pazienti che possono essere a più alto rischio di CAD comprendono pazienti con una bassa riserva funzionale delle beta cellule (ad es. pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell'adulto (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) oppure pazienti con storia di pancreatite), pazienti con condizioni che comportano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti con un aumentato fabbisogno insulinico a causa di patologia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcool. Gli inibitori SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.

La ripresa del trattamento con inibitori di SGLT2 in pazienti con precedente CAD non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro fattore scatenante e questo sia stato risolto.

Negli studi sul diabete mellito di tipo 1 con dapagliflozin, la CAD è stata riportata con una frequenza comune.

Dapagliflozin non deve essere utilizzato per il trattamento in pazienti con diabete di tipo 1.

Successivamente all'immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2 (vedere paragrafo 4.8). Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti.

I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un'infezione urogenitale o un ascesso perineale. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Forxiga e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti).

L'escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumentato rischio di infezione delle vie urinarie; pertanto, si deve considerare la temporanea interruzione di dapagliflozin durante il trattamento della pielonefrite o della sepsi urinaria.

I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di deplezione di volume e hanno più probabilità di essere trattati con diuretici.

I pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta e/o di essere trattati con medicinali antipertensivi che possono causare modifiche della funzione renale come gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina I (ACE, angiotensin converting enzyme) ed i bloccanti del recettore dell'angiotensina II tipo 1 (ARB, angiotensin receptor blockers). Le stesse raccomandazioni per la funzione renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

L'esperienza con dapagliflozin nelle classi NYHA IV è limitata.

I pazienti con cardiomiopatia infiltrativa non sono stati studiati.

Per il trattamento della malattia renale cronica in pazienti senza diabete che non hanno albuminuria, non c'è esperienza con dapagliflozin. I pazienti con albuminuria possono trarre maggiori benefici dal trattamento con dapagliflozin.

È stato osservato un ematocrito aumentato con il trattamento con dapagliflozin (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con pronunciati aumenti dell'ematocrito devono essere monitorati e indagati per eventuali malattie ematologiche preesistenti.
Amputazioni a carico degli arti inferiori

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine con diabete mellito di tipo 2 condotti con degli inibitori di SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. È importante consigliare i pazienti con diabete di eseguire regolarmente in maniera preventiva la cura dei piedi.

A causa del suo meccanismo d'azione, i pazienti che assumono Forxiga, risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine.

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale della lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Dapagliflozin può aumentare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell'ansa e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

L'insulina e i medicinali secretagoghi dell'insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, può essere richiesta una dose più bassa di insulina o di un medicinale insulino secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia quando vengono utilizzati in associazione con dapagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).

In studi in vitro, dapagliflozin non ha inibito né il citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né ha indotto il CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Pertanto, non ci si aspetta che dapagliflozin alteri la clearance metabolica di medicinali co-somministrati che sono metabolizzati da questi enzimi.

Studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non è alterato da metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.

In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali) è stata osservata una riduzione del 22% nell'esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55% nell'esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Dapagliflozin può aumentare l'escrezione renale di litio e i livelli ematici di litio possono diminuire. Dopo l'inizio di dapagliflozin e le modifiche della dose, la concentrazione sierica di litio deve essere monitorata più frequentemente. Si prega di indirizzare il paziente al medico che ha prescritto il litio per monitorare la concentrazione sierica del litio.

In studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della glicoproteina P, P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9) né gli effetti anticoagulanti di warfarin misurati attraverso l'INR. L'associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell'AUC di simvastatina e un incremento del 31% dell'AUC di simvastatina acida. L'aumento delle esposizioni a simvastatina e simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante.

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l'analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l'uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Non esistono dati relativi all'uso di dapagliflozin in donne in gravidanza. Studi su ratti hanno mostrato tossicità durante la fase di sviluppo dei reni che corrisponde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell'essere umano (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, l'uso di dapagliflozin non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza.

Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto.

Non è noto se dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Dapagliflozin non deve essere usato durante l'allattamento.

L'effetto di dapagliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell'uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata.

Forxiga non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia quando dapagliflozin è usato in associazione con una sulfanilurea o l'insulina.

Negli studi clinici nel diabete di tipo 2, più di 15.000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin.

La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un'analisi aggregata predefinita di 13 studi a breve termine (fino a 24 settimane) controllati con placebo, con 2.360 soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.295 trattati con placebo.

Nello studio di dapagliflozin sugli esiti cardiovascolari nel diabete mellito di tipo 2 (studio DECLARE, vedere paragrafo 5.1), 8.574 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 8.569 hanno ricevuto placebo per un tempo medio di esposizione di 48 mesi. In totale, ci sono stati 30.623 pazienti-anno di esposizione a dapagliflozin.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate attraverso gli studi clinici sono state le infezioni genitali.

Nello studio sui risultati cardiovascolari di dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (studio DAPA-HF), 2.368 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.368 pazienti con placebo per un tempo di esposizione mediano di 18 mesi. La popolazione dei pazienti comprendeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e pazienti senza diabete, e pazienti con eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². Nello studio sui risultati cardiovascolari di dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40% (DELIVER), 3.126 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 3.127 pazienti con placebo per un tempo di esposizione mediano di 27 mesi. La popolazione dei pazienti comprendeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e pazienti senza diabete, e pazienti con eGFR ≥ 25 mL/min/1,73 m².

Il profilo di sicurezza complessivo di dapagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca è stato coerente con il noto profilo di sicurezza di dapagliflozin.

I risultati dello studio renale di dapagliflozin (DAPA-CKD), condotto in pazienti con malattia renale cronica, 2.149 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.149 pazienti con placebo per un tempo di esposizione mediano di 27 mesi. La popolazione di pazienti includeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete, con eGFR da ≥ 25 a ≤ 75 mL/min/1,73 m² e albuminuria (rapporto creatinina albumina urinaria [ACR] ≥ 200 e ≤ 5000 mg/g). Il trattamento veniva continuato se l'eGFR scendeva a livelli inferiori a 25 mL/min/1,73 m².

Nei pazienti con malattia renale cronica, il profilo di sicurezza complessivo di dapagliflozin era coerente con il profilo di sicurezza noto di dapagliflozin.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in studi clinici controllati con placebo e sorveglianza successiva all'immissione in commercio. Nessuna è risultata correlata alla dose. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse osservate in studi clinici controllati con placebo^a e nell'esperienza successiva all'immissione in commercio 

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune*	Non comune**	Raro	Molto raro
Infezioni ed infestazioni		Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate*,b,c Infezione delle vie urinarie*,b,d	Infezione micotica**		Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) b,i
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia (quando usato con SU o insulina)b		Deplezione di volumeb,e Sete**	Chetoacidosi Diabetica (quando usata nel diabete mellito di tipo 2)b,i,k
Patologie del sistema nervoso		Capogiro
Patologie gastrointestinali			Stipsi** Bocca secca**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutaneaj			Angioedema
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo		Dolore dorsale*
Patologie renali e urinarie		Disuria Poliuria*,f	Nicturia**		Nefrite tubulo-interstiziale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Prurito vulvovaginale** Prurito genitale**
Esami diagnostici		Ematocrito aumentatog Clearance renale della creatinina ridotta durante il trattamento inizialeb Dislipidemiah	Creatinina ematica aumentata durante il trattamento iniziale**,b Urea ematica aumentata** Peso diminuito**

^a La tabella contiene i dati raccolti fino a 24 settimane (a breve termine), a prescindere della terapia di salvataggio glicemica.

^b Per maggiori informazioni, vedere la sottosezione corrispondente, riportata di seguito.

^c Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate includono, ad es., i termini preferiti predefiniti:

infezione micotica vulvovaginale, infezione della vagina, balanite, infezione genitalemicotica, candidiasi vulvovaginale, vulvovaginite, balanite da Candida, candidiasi genitale, infezione genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, vulvite, vaginite batterica, ascesso della vulva.

^d Infezione delle vie urinarie include i seguenti termini preferiti elencati secondo la frequenza riportata: infezione delle vie urinarie, cistite, infezioni delle vie urinarie da Escherichia, infezione dell'apparato genitourinario, pielonefrite, trigonite, uretrite, infezioni del rene e prostatite.

^e La deplezione di volume include, ad es,. i termini preferiti predefiniti: disidratazione, ipovolemia, ipotensione.

^f Poliuria include i termini preferiti: pollachiuria, poliuria, produzione di urina aumentata.

^g Le variazioni medie dal basale dell'ematocrito sono state 2,30% per dapagliflozin 10 mg vs -0,33% per il placebo. Valori dell'ematocrito >55% sono stati riportati nel 1,3% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg vs 0,4% dei soggetti trattati con placebo.

^h La variazione percentuale media dal basale per dapagliflozin 10 mg vs placebo, è stata rispettivamente: colesterolo totale 2,5% vs 0,0%; colesterolo HDL 6,0% vs 2,7%; colesterolo LDL 2,9% vs -1,0%; trigliceridi -2,7% vs -0,7%.

ⁱVedere paragrafo 4.4.

^jLa reazione avversa è stata identificata tramite la sorveglianza successiva all'immissione in commercio. L'eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti, elencati in ordine di frequenza negli studi clinici: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, esantema pustoloso, eruzione cutanea vescicolare ed esantema eritematoso. Negli studi clinici controllati con controllo attivo e con placebo (dapagliflozin, N=5936, qualsiasi controllo, N=3403), la frequenza di eruzione cutanea è risultata simile, rispettivamente, per dapagliflozin (1,4%) e qualsiasi controllo (1,4%).

^k Riportata nello studio sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 (DECLARE). La frequenza è basata su tasso annuale.

^* Segnalata nel ≥ 2% dei soggetti e ≥ 1% e più e in almeno 3 e più soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo.

^** Segnalata dallo sperimentatore come possibilmente correlata, probabilmente correlata o correlata al trattamento in studio e riportata in ≥ 0,2% dei soggetti e ≥ 0,1% e più ed in almeno 3 e più soggetti trattati con 10 mg di dapagliflozin rispetto al placebo.

Nel pool dei 13 studi di sicurezza aggregati, vulvovaginiti, balaniti ed infezioni genitali correlate sono state riportate nel 5,5% e nello 0,6% dei soggetti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate, e i soggetti hanno risposto ad un iniziale ciclo di trattamento e raramente si sono risolte con l'interruzione dal trattamento di dapagliflozin. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne (8,4% e 1,2% per dapagliflozin e placebo, rispettivamente), e i soggetti con una storia pregressa avevano più probabilità di avere un'infezione ricorrente.

Nello studio DECLARE il numero di pazienti con eventi avversi seri di infezioni genitali sono stati pochi e bilanciati: 2 pazienti in ciascun gruppo di dapagliflozin e placebo.

Nello studio DAPA-HF, nessun paziente ha segnalato eventi avversi gravi di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e uno nel gruppo placebo. Ci sono stati 7 (0,3%) pazienti con eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento a causa di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Nello studio DELIVER, un paziente (<0,1%) in ciascun gruppo di trattamento ha riportato un evento avverso grave di infezioni genitali. Ci sono stati 3 (0,1%) pazienti con eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento a causa di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo.

Nello studio DAPA-CKD, ci sono stati 3 (0,1%) pazienti con eventi avversi di infezioni genitali gravi, nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Ci sono stati 3 (0,1%) pazienti con eventi avversi che hanno portato all'interruzione a causa di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi di infezioni genitali o eventi avversi che hanno portato all'interruzione a causa di infezioni genitali per nessun paziente senza diabete.

Sono stati segnalati casi di fimosi/fimosi acquisita concomitanti con infezioni genitali e, in alcuni casi, è stata necessaria la circoncisione.

Successivamente all'immissione in commercio, sono stati segnalati casi di gangrena di Fournier in pazienti trattati con inibitori del SGLT2, incluso dapagliflozin (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio DECLARE con 17.160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un tempo di esposizione mediana di 48 mesi, sono stati riportati un totale di 6 casi di gangrena di Fournier, uno nel gruppo trattato con dapagliflozin e 5 nel gruppo con placebo.

La frequenza di ipoglicemia dipendeva dal tipo di terapia di base impiegata negli studi clinici con diabete mellito.

Negli studi di dapagliflozin in monoterapia, come associazione aggiuntiva a metformina o come associazione aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli episodi minori di ipoglicemia è stata simile (< 5%) tra i gruppi di trattamento, compreso il placebo fino a 102 settimane di trattamento. In tutti gli studi, gli eventi maggiori di ipoglicemia sono stati non comuni e comparabili tra i gruppi trattati con dapagliflozin o placebo. Studi sulle terapie aggiuntive con sulfanilurea e insulina hanno riscontrato tassi più alti di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5).

In uno studio di associazione aggiuntiva alla glimepiride, alle settimane 24 e 48 sono stati segnalati episodi minori di ipoglicemia più frequentemente nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg più glimepiride (6,0% e 7,9%, rispettivamente), rispetto al gruppo trattato con placebo più glimepiride (2,1% e 2,1%, rispettivamente).

In uno studio di associazione aggiuntiva all'insulina, sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore nello 0,5% e 1,0% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina rispettivamente alle settimane 24 e 104, e nello 0,5% dei soggetti del gruppo trattato con placebo più insulina alle settimane 24 e 104. Sono stati segnalati episodi di ipoglicemia minore alle settimane 24 e 104, rispettivamente nel 40,3% e 53,1% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più insulina e nel 34,0% e 41,6% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più insulina.

In uno studio di associazione aggiuntiva alla metformina e a una sulfanilurea fino a 24 settimane, non sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore. Episodi di ipoglicemia minore sono stati riportati nel 12,8% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più metformina e una sulfanilurea e nel 3,7% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più metformina e una sulfanilurea.

Nello studio DECLARE, non è stato osservato alcun aumento del rischio di ipoglicemia severa con terapia di dapagliflozin in confronto al placebo. Eventi di ipoglicemia severa sono stati riportati in 58 (0,7%) pazienti trattati con dapagliflozin e 83 (1,0%) pazienti trattati con placebo.

Nello studio DAPA-HF, gli eventi di ipoglicemia maggiore sono stati segnalati in 4 (0,2%) pazienti in entrambi i gruppi di trattamento con dapagliflozin e placebo. Nello studio DELIVER, gli eventi maggiori di ipoglicemia sono stati segnalati in 6 (0,2%) pazienti nel gruppo dapagliflozin e in 7 (0,2%) nel gruppo placebo. Gli eventi maggiori di ipoglicemia sono stati osservati solo in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Nello studio DAPA-CKD, sono stati osservati eventi maggiori di ipoglicemia in 14 (0,7%) pazienti nel gruppo dapagliflozin e 28 (1,3%) pazienti nel gruppo placebo e osservati solo in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Nel pool dei 13 studi di sicurezza aggregati sono state segnalate reazioni indicative di deplezione di volume (inclusi casi di disidratazione, ipovolemia o ipotensione) nell'1,1% e nello 0,7% dei soggetti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. Si sono verificate reazioni gravi nel < 0,2% dei soggetti bilanciate tra dapagliflozin 10 mg e placebo (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio DECLARE, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento: 213 (2,5%) e 207 (2,4%) nei gruppi di dapagliflozin e placebo, rispettivamente. Sono stati riportati 81 (0,9%) e 70 (0,8%) eventi avversi seri nel gruppo di dapagliflozin e placebo, rispettivamente. Gli eventi sono stati generalmente bilanciati tra i gruppi di trattamento nei diversi sottogruppi di età, uso di diuretici, pressione sanguigna e uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-I)/ bloccanti del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (ARB). Nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m² al basale, ci sono stati 19 eventi avversi seri indicativi di deplezione di volume nel gruppo con dapagliflozin e 13 nel gruppo con placebo.

Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume sono stati 170 (7,2%) nel gruppo dapagliflozin e 153 (6,5%) nel gruppo placebo. Vi era un minor numero di pazienti con gravi eventi di sintomi indicativi di deplezione di volume nel gruppo dapagliflozin (23 [1,0%]) rispetto al gruppo placebo (38 [1,6%]). I risultati sono stati simili indipendentemente dalla presenza di diabete al basale e al eGFR al basale. Nello studio DELIVER, il numero di pazienti con eventi gravi con sintomi indicativi di deplezione di volume sono stati 35 (1,1%) nel gruppo dapagliflozin e 31 (1,0%) nel gruppo placebo.

Nello studio DAPA-CKD, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume è stato 120 (5,6%) nel gruppo dapagliflozin e 84 (3,9%) nel gruppo placebo. Ci sono stati 16 (0,7%) pazienti con eventi gravi di sintomi indicativi di deplezione di volume nel gruppo dapagliflozin e 15 (0,7%) pazienti nel gruppo placebo.

Nello studio DECLARE, con un tempo medio di esposizione di 48 mesi, sono stati riportati eventi di CAD in 27 pazienti nel gruppo con 10 mg di dapagliflozin e in 12 pazienti nel gruppo con placebo. Gli eventi si sono verificati uniformemente durante il periodo dello studio. Dei 27 pazienti con eventi di CAD, 22 ricevevano un concomitante trattamento di insulina al momento dell'evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati come previsto in una popolazione di diabete mellito di tipo 2 (vedere sezione 4.4).

Nello studio DAPA-HF, sono stati riportati eventi di CAD in 3 pazienti con diabete mellito di tipo 2 nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Nello studio DELIVER, sono stati riportati eventi di DKA in 2 pazienti con diabete mellito di tipo 2 nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo.

Nello studio DAPA-CKD, non sono stati osservati eventi di CAD in nessun paziente nel gruppo dapagliflozin e in 2 pazienti con diabete mellito di tipo 2 nel gruppo placebo.

Nel pool di 13 studi di sicurezza aggregati, sono state segnalate più frequentemente infezioni delle vie urinarie per dapagliflozin 10 mg in confronto al placebo (rispettivamente, 4,7% vs 3,5%; vedere paragrafo 4.4). La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate, e i soggetti hanno risposto ad un ciclo iniziale di trattamento standard, e raramente hanno portato all'interruzione del trattamento con dapagliflozin. Tali infezioni sono state segnalate più frequentemente nelle donne e i soggetti con una storia pregressa avevano più probabilità di avere un'infezione ricorrente.

Nello studio DECLARE, sono stati riportati eventi avversi seri di infezioni del tratto urinario meno frequentemente con dapagliflozin 10 mg in confronto al placebo, 79 (0,9%) eventi versus 109 (1,3%) eventi, rispettivamente.

Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni del tratto urinario sono stati 14 (0,6%) nel gruppo dapagliflozin e 17 (0,7%) nel gruppo placebo. Ci sono stati 5 (0,2%) pazienti con eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento a causa di infezioni del tratto urinario sia nel gruppo dapagliflozin che placebo. Nello studio DELIVER il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni del tratto urinario sono stati 41 (1,3%) nel gruppo dapagliflozin e 37 (1,2%) nel gruppo placebo. Ci sono stati 13 (0,4%) pazienti con eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento a causa di infezioni del tratto urinario nel gruppo dapagliflozin e 9 (0,3%) nel gruppo placebo.

Nello studio DAPA-CKD, il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni del tratto urinario è stato di 29 (1,3%) nel gruppo dapagliflozin e 18 (0,8%) nel gruppo placebo. Ci sono stati 8 (0,4%) pazienti con eventi avversi che hanno portato a interruzioni dovute a infezioni del tratto urinario nel gruppo dapagliflozin e 3 (0,1%) nel gruppo placebo. Il numero di pazienti senza diabete che hanno manifestato eventi avversi gravi di infezioni del tratto urinario o eventi avversi che hanno portato all'interruzione a causa di infezioni del tratto urinario era simile tra i gruppi di trattamento (6 [0,9%] versus 4 [0,6%] per eventi avversi gravi e 1 [0,1%] versus 0 per gli eventi avversi che hanno portato all'interruzione, rispettivamente nei gruppi dapagliflozin e placebo).

Reazioni avverse al farmaco correlate all'aumento della creatinina sono state raggruppate (ad es. ridotta clearance renale della creatinina, compromissione renale, aumento della creatinina plasmatica e ridotta velocità di filtrazione glomerulare). Nel pool di 13 studi di sicurezza, questo gruppo di reazioni è stato riportato nel 3,2% e nell'1,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Nei pazienti con funzionalità renale normale o compromissione renale moderata (eGFR al basale ≥ 60 mL/min/1,73 m²) questo gruppo di reazioni è stato riportato nell'1,3% e nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Queste reazioni sono state più comuni nei pazienti con eGFR al basale ≥ 30 e < 60 mL/min/1,73 m² (18,5% nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e 9,3% in quelli trattati con placebo).

Un'ulteriore valutazione dei pazienti che avevano avuto reazioni avverse correlate ai reni ha mostrato che la maggior parte ha avuto cambiamenti nei livelli di creatinina nel siero di ≤ 44 micromoli/L (≤ 0,5 mg/dL) dal basale. Gli aumenti nei livelli di creatinina sono stati generalmente transitori durante il trattamento continuo o reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Nello studio DECLARE, comprendente pazienti anziani e pazienti con compromissione renale (eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m²), l'eGFR è diminuito nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento. A 1 anno, la media di eGFR era leggermente inferiore, e a 4 anni, l'eGFR medio era leggermente superiore nel gruppo dapagliflozin rispetto al gruppo placebo.

Negli studi DAPA-HF e DELIVER, eGFR è diminuito nel tempo sia nel gruppo dapagliflozin che nel gruppo placebo. Nello studio DAPA-HF, la diminuzione iniziale dell'eGFR medio è stata di -4,3 mL/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e di -1,1 mL/min/1,73 m² nel gruppo placebo. A 20 mesi, la variazione rispetto al basale di eGFR era simile tra i gruppi di trattamento: -5,3 mL/min/1,73 m² per dapagliflozin e -4,5 mL/min/1,73 m² per placebo. Nello studio DELIVER, la diminuzione dell'eGFR medio a un mese è stata di -3,7 mL/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e di -0,4 mL/min/1,73 m² nel gruppo placebo. A 24 mesi, la variazione rispetto al basale di eGFR era simile tra i gruppi di trattamento: -4,2 ml/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e -3,2 ml/min/1,73 m² nel gruppo placebo.

Nello studio DAPA-CKD, l'eGFR è diminuito nel tempo sia nel gruppo dapagliflozin che nel gruppo placebo. La diminuzione iniziale (giorno 14) dell'eGFR medio è stata di -4,0 mL/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e di -0,8 mL/min/1,73 m² nel gruppo placebo. A 28 mesi, la variazione rispetto al basale dell'eGFR è stata di -7,4 mL/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e di -8,6 mL/min/1,73 m² nel gruppo placebo.

Il profilo di sicurezza di dapagliflozin osservato in uno studio clinico in bambini dai 10 anni di età in su con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 5.1) era simile a quello osservato negli studi sugli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Dapagliflozin somministrato a dosi orali singole fino a 500 mg (50 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) non ha mostrato alcuna forma di tossicità in soggetti sani. Questi soggetti avevano livelli rilevabili di glucosio nelle urine per un periodo di tempo dose correlato (almeno 5 giorni per 500 mg di dose), senza casi di disidratazione, ipotensione o squilibrio elettrolitico, e senza un effetto clinicamente rilevante sull'intervallo QTc. L'incidenza di ipoglicemia è risultata simile al placebo. Negli studi clinici in cui sono state somministrate singole dosi giornaliere fino a 100 mg (10 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) per 2 settimane in soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2, l'incidenza dell'ipoglicemia è risultata leggermente superiore al placebo e non era dose correlata. I tassi di frequenza degli eventi avversi inclusa la disidratazione o l'ipotensione sono risultati simili al placebo, e non ci sono state alterazioni dose correlate clinicamente rilevanti dei parametri di laboratorio, inclusi i livelli sierici degli elettroliti e i marcatori di funzionalità renale.

In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento appropriato di sostegno secondo quanto richiesto dalle condizioni cliniche del paziente. L'eliminazione di dapagliflozin attraverso l'emodialisi non è stata studiata.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina (E460i)

Lattosio

Crospovidone (E1202)

Silicio diossido (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Polivinile alcool (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)