Enalapril + Idroclorotiazide Ratiopharm

Trattamento dell'ipertensione essenziale nei pazienti che non possono essere adeguatamente trattati con una monoterapia utilizzando un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Questa combinazione a dose fissa non è adatta per una terapia iniziale.

Ogni compressa contiene 20 mg di enalapril maleato e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Enalapril Idroclorotiazide ratiopharm 20 mg/12,5 mg compresse può essere somministrato in una dose singola o in due dosi separate al giorno nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata solo con l'enalapril o solo con idroclorotiazide. Se non si raggiunge una soddisfacente riduzione della pressione arteriosa, può essere aggiunto un ulteriore medicinale antipertensivo (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

La dose deve essere personalizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta della pressione arteriosa.

Il dosaggio abituale è di una compressa somministrata una volta al giorno.

Nei pazienti con deplezione salina/volemica, nei pazienti anziani e nei pazienti diabetici, la dose iniziale può essere ridotta a ½ compressa al giorno (vedere paragrafo 4.4).

La dose deve essere conforme alla funzionalità renale del paziente anziano. In caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio di ½ compressa (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di Enalapril Idroclorotiazide ratiopharm 20 mg/12,5 mg non sono state stabilite.

Uso orale con o senza cibo.

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con enalapril/idroclorotiazide, l'insorgenza di ipotensione sintomatica è più probabile se il paziente ha subito una deplezione del volume, ad es. a causa di terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).In questi pazienti devono essere eseguiti controlli regolari ad intervalli appropriati dei livelli degli elettroliti sierici. Una speciale attenzione è richiesta per i pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, per i quali un eccessivo abbassamento della pressione sanguigna potrebbe avere come conseguenza un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Nei pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica.

Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non rappresenta una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa sia aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno.

Enalapril/idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min. e >30 ml/min.) fino a quando non venga evidenziata la necessità della dose presente in questa formulazione tramite titolazione dell'enalapril (vedere paragrafo 4.2).

Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell'urea ematica e della creatinina quando l'enalapril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Compromissione della funzionalità renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4). Se ciò si verifica, la terapia con enalapril/idroclorotiazide deve essere interrotta. In questo contesto, può essere presa in considerazione la possibilità di una stenosi dell'arteria renale di base (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Ipertensione Renovascolare nel paragrafo 4.4).

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Durante l'uso di enalapril/idroclorotiazide è opportuno eseguire un monitoraggio della funzione renale.

L'associazione di enalapril e di un diuretico a basso dosaggio non esclude la possibilità di insorgenza di iperkaliemia (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Iperkaliemia nel paragrafo 4.4).

L'associazione di litio ed enalapril con agenti diuretici non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Esiste un‘esperienza limitata riguardo l'efficacia e la sicurezza nei bambini ipertesi, in particolare rispetto all'associazione di Enalapril + Idroclorotiazide.

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogenico ed ostruzione emodinamicamente significativa.

L'insufficienza renale è stata segnalata in associazione con l'enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell'arteria renale. Se riconosciuta precocemente e trattata adeguatamente, l'insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è generalmente reversibile (vedere paragrafo 4.2 e Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato - Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4).

I pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria dell'unico rene funzionante trattati con ACE inibitori presentano un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzionalità renale può manifestarsi anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica con monitoraggio della funzionalità renale.

Non c'è esperienza riguardo la somministrazione di enalapril maleato in pazienti sottoposti recentemente a trapianto di rene. Pertanto il trattamento con enalapril non è raccomandato.

L'uso di enalapril non è indicato in pazienti che necessitano di dialisi per l'insufficienza renale. Sono state segnalate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es., AN 69^®) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l'impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi.

Raramente il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talvolta) al decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è chiaro. I pazienti che assumono ACE inibitori e sviluppano ittero o marcati aumento degli enzimi epatici devono interrompere l'uso dell'ACE inibitore ed essere sottoposti a follow-up medico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità epatica nel paragrafo 4.4).

Nei pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale ed in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia. Enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con collagenopatie vascolari, pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, pazienti trattati con allopurinolo o procainamide, o che presentino un'associazione di questi fattori di complicanza, specialmente in presenza di una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con enalapril, si consiglia di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi, e di istruire i pazienti a riferire qualsiasi segno di infezione.

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso enalapril, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono età (>70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica o altri farmaci associati ad incremento dei valori di potassio sierico (ad es. Eparina). L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta fatali. (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato - Idroclorotiazide, Iperkaliemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini nel paragrafo 4.4 e nel paragrafo 4.5).

I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano il trattamento con un ACE inibitore devono essere avvisati di tenere sotto stretto controllo un'eventuale ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di uso combinato (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini nel paragrafo 4.4 e nel paragrafo 4.5).

Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato segnalato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso enalapril maleato. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, l'enalapril deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi in cui l'edema sia limitato solo alla lingua, senza presenza di sofferenza respiratoria, i pazienti potrebbero richiedere un'osservazione prolungata in quanto il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati segnalati casi di decesso dovuti ad angioedema associato ad edema laringeo o edema della lingua. È probabile che i pazienti che presentano coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, possano manifestare un'ostruzione delle vie aeree, specie quelli con anamnesi di interventi chirurgici alle vie respiratorie. Laddove vi sia un coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe con conseguente possibilità di ostruzione respiratoria, deve essere prontamente somministrata un'appropriata terapia, che può comprendere una soluzione di epinefrina 1:1000 sottocute (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato segnalato che i pazienti di pelle nera che assumono ACE inibitori hanno un'incidenza più elevata di angioedema rispetto ai pazienti di pelle bianca. Ad ogni modo i soggetti di pelle nera presentano un rischio maggiore di insorgenza di angioedema.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando vengono trattati con un ACE inibitore. (Vedere anche paragrafo 4.3).

L'uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell'aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell'iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Raramente, pazienti in terapia con ACE inibitori hanno segnalato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita durante terapia di desensibilizzazione al veleno degli imenotteri. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori prima di iniziare la terapia desensibilizzante.

Raramente, pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori prima di intraprendere la procedura di aferesi.

In seguito all'uso di ACE inibitori è stata segnalata la comparsa di tosse. Caratteristicamente questa tosse è di tipo non produttivo, persistente e si risolve dopo la sospensione della terapia. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di tosse.

Enalapril blocca la formazione di angiotensina II e quindi pregiudica la capacità dei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici importanti o ad anestesia con farmaci che causano ipotensione a compensare attraverso il sistema renina-angiotensina. La conseguente ipotensione, correlata a tale meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5).

La terapia con ACE inibitori non deve essere intrapresa durante la gravidanza. A meno che la terapia continuata con ACE inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che intendono pianificare una gravidanza devono essere indirizzate verso trattamenti antipertensivi alternativi, con un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. Non appena accertata la gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve istituire una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

L'uso di enalapril non è raccomandato durante l'allattamento al seno.

Come con altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, l'enalapril sembra essere apparentemente meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei soggetti neri rispetto ai non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.

I diuretici tiazidici possono non essere appropriati per pazienti con compromissione della funzione renale e risultano inefficaci con valori di clearance della creatinina di 30 ml/min. o inferiori (ad es., insufficienza renale moderata o grave) (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e Avvertenze speciali e precausioni di impiego, Enalapril Maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale; Enalapril Maleato, Compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4).

Nei pazienti con malattia renale, i tiazidici possono precipitare l'azotemia. Nei pazienti con insufficienza renale la sostanza attiva può sviluppare effetti cumulativi. Se si sviluppa una disfunzione renale progressiva caratterizzata dall'aumento dell'azoto non-proteico, è necessario rivalutare attentamente la terapia, tenendo in considerazione l'eventuale interruzione del trattamento diuretico (vedere paragrafo 4.3).

I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o epatopatia progressiva, poiché minime alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono precipitare il coma epatico (vedere paragrafo 4.3 e Avvertenze speciali e precausioni di impiego, Enalapril Maleato, Insufficienza epatica nel paragrafo 4.4).

La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario adattare il dosaggio degli agenti antidiabetici, insulina inclusa (vedere Avvertenze speciali e precausioni di impiego, Enalapril Maleato, Pazienti diabetici nel paragrafo 4.4). Durante la terapia con tiazidici, un diabete mellito latente può diventare manifesto (vedere paragrafo 4.5).

Innalzamenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica a base di tiazidi; tuttavia, ad una dose di 12,5 mg di idroclorotiazide, sono stati segnalati effetti minimi o assenza di effetti. Inoltre, negli studi clinici condotti con 6 mg di idroclorotiazide, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sui livelli di glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.

In alcuni pazienti la terapia con diuretici tiazidici può precipitare un'iperuricemia e/o una gotta manifesta. Questo effetto sull'iperuricemia appare dose-correlato, e non risulta clinicamente significativo ad una dose di 6 mg di idroclorotiazide. Inoltre, l'enalapril può aumentare l'acido urico urinario ed attenuare così l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.

Come per ogni paziente sottoposto a terapia diuretica, la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.

I tiazidici (incluso l'idroclorotiazide) possono causare uno squilibrio idroelettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito.

Sebbene l'ipopotassiemia si possa sviluppare con l'uso di diuretici tiazidici, la somministrazione concomitante di enalapril può ridurre l'ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è molto elevato nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi veloce, nei pazienti con assunzione inadeguata di elettroliti orali e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

L'iponatriemia può insorgere in pazienti edematosi in condizioni di clima caldo. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e non richiede normalmente un trattamento.

I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio ed indurre un incremento leggero ed intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono essere sospesi prima di controllare la funzionalità delle paratiroidi.

Si è osservato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, la quale può condurre a ipomagnesiemia.

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L'effetto fotosensibilizzante dell'HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell'NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l'adozione di possibili misure preventive quali l'esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l'ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l'utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso.

I sintomi comprendono diminuzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro ore a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Enalapril Idroclorotiazide ratiopharm deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide contenuto in questo medicinale può produrre un risultato positivo in un test anti-doping.

Nei pazienti che assumono tiazidici possono manifestarsi reazioni di sensibilizzazione in presenza o meno di un'anamnesi di allergia o asma bronchiale. Con l'impiego di tiazidici è stata segnalata l'esacerbazione o l'attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio".

L'uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi dell'enalapril e dell'idroclorotiazide. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina ed altri nitrati, o di altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.

Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può innalzare ulteriormente i livelli di litio e potenziare il rischio di tossicità da litio con ACE inibitori.

L'uso concomitante di enalapril/idroclorotiazide e litio non è raccomandato, tuttavia, qualora l'associazione si rivelasse necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4.)

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l'effetto antipertensivo degli ACE inibitori o può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antipertensivi dei diuretici.

I FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e gli antagonisti del recettore dell'angiotensiona II o gli ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull'aumento delle concentrazioni di potassio sierico, che può avere come conseguenza un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente può manifestarsi insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa (come i pazienti anziani o con deplezione della volemia, inclusi i pazienti in terapia diuretica).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con enalapril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti salini contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare enalapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l'amiloride. L'associazione di enalapril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Qualora l'uso concomitante dei suddetti farmaci fosse ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela ed attuando dei controlli frequenti del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Un precedente trattamento con dosi elevate di diuretici può causare una deplezione del volume ed un rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico oppure aumentando il volume o l'apporto di sale.

La somministrazione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con ACE inibitori può provocare un'ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.

Studi epidemiologici hanno indicato che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può indurre un'eccessiva riduzione del glucosio nel sangue, con conseguente rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra avere maggiori probabilità di verificarsi durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli ACE inibitori.

L'enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologici), trombolitici e β-bloccanti.

Raramente, nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) trattati contemporaneamente con ACE inibitori, incluso l'enalapril, sono state segnalate reazioni nitritoidi (sintomi che comprendono arrossamento del viso, nausea, vomito ed ipotensione).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina.

Può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Può rendersi necessario un aggiustamento posologico del farmaco antidiabetico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

L'assorbimento dell'idroclorotiazide è compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di colestiramina o colestipolo legano l'idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale rispettivamente dell'85% e del 43%. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima oppure 4 - 6 ore dopo questi medicinali.

Aumentato rischio di torsioni di punta.

L'ipopotassiemia può sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (ad es., aumentata irritabilità ventricolare).

Intensificazione della deplezione elettrolitica, in particolare ipopotassiemia.

L'idroclorotiazide può aumentare la perdita di potassio e/o magnesio.

L'effetto delle amine pressorie può essere ridotto.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne così gli effetti mielosoppressivi.

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può indurre un aumento dei livelli di calcio sierico dovuto ad una ridotta escrezione.

L'uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha prodotto dati conclusivi; tuttavia un leggero aumento del rischio non può essere escluso. A meno che una terapia continuativa con ACE inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che programmano una gravidanza devono essere indirizzate verso trattamenti antipertensivi alternativi, con un profilo di sicurezza accertato per l'uso in gravidanza. Quando viene confermata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente sospeso e, se necessario, deve essere instaurata una terapia alternativa.

È noto che l'esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza umana induce fetotossicità (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Si è verificato oligoidramnios materno, che presumibilmente indica una diminuzione della funzione renale fetale e che può provocare contratture degli arti, deformazione cranio-facciale e ipoplasia polmonare.

In caso si sia verificata un'esposizione agli ACE inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire un controllo ecografico della funzionalità renale fetale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per possibile ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Esiste una esperienza limitata con Idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi su animali sono insufficienti. L'Idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico di Idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia, a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, in assenza di effetti benefici sul decorso della malattia.

Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l'ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza eccetto che nei rari casi in cui non possa essere utilizzato nessun altro trattamento.

Limitati dati di farmacocinetica indicano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Anche se tali concentrazioni appaiono clinicamente irrilevanti, l'uso di Enalapril maleato/Idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg durante l'allattamento non è raccomandato per i prematuri e durante le prime settimane dopo il parto per il rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non esiste sufficiente esperienza clinica. Nel caso di un neonato più grande, l'uso di Enalapril maleato/Idroclorotiazide in una donna che allatta può essere preso in considerazione se il trattamento è necessario per la madre e il bambino viene controllato per qualsiasi effetto avverso.

Idroclorotiazide viene escreta in piccole quantità nel latte materno. La somministrazione di dosi elevate di tiazidici durante il periodo di allattamento può inibire la produzione di latte. L'uso di Enalapril maleato/Idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg durante l'allattamento è sconsigliato. In caso di uso di Enalapril maleato/Idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg durante l'allattamento, la dose deve essere tenuta più bassa possibile.

Si deve considerare che durante la guida o l'utilizzo di macchinari possono verificarsi occasionalmente vertigini o stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

Enalapril/idroclorotiazide è generalmente ben tollerato. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati generalmente di natura lieve e transitoria e in molti casi non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante gli studi clinici sono stati cefalea e tosse.

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con enalapril/idroclorotiazide, enalapril da solo o idroclorotiazide da sola, durante gli studi clinici o durante la commercializzazione del medicinale.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono disponibili specifiche informazioni sul trattamento di un sovradosaggio di enalapril/idroclorotiazide Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La terapia con enalapril/idroclorotiazide deve essere interrotta ed il paziente controllato attentamente. Le misure di intervento suggerite comprendono l'induzione del vomito, la somministrazione di carbone attivo e la somministrazione di un lassativo se l'ingestione è recente, la correzione della disidratazione, lo squilibrio elettrolitico e l'ipotensione secondo procedure stabilite.

Le caratteristiche più evidenti del sovradosaggio segnalate ad oggi sono una marcata ipotensione, che si manifesta circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse, con blocco concomitante del sistema renina-angiotensina e stupore. I sintomi associati ad un sovradosaggio di ACE inibitori comprendono shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo l'assunzione rispettivamente di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato, sono state osservate concentrazioni sieriche di enalaprilato da 100 a 200 volte superiori rispetto a quanto rilevato dopo la somministrazione di dosi terapeutiche.

Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica standard. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione di shock. Se disponibile, può anche essere preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l'ingestione è avvenuta di recente, devono essere prese misure volte ad eliminare l'enalapril maleato (ad es, vomito, lavanda gastrica, somministrazione di materiali assorbenti e sodio solfato). L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale mediante emodialisi. (Vedere paragrafo 4.4). La terapia con impiego di pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Funzioni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni di creatinina devono essere controllati continuamente.

I segni e sintomi più comuni osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia ipocloremia, iposodiemia) e dalla disidratazione conseguente ad un'eccessiva diuresi. Se è stata somministrata anche digitale, l'ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache.

3 anni.

Questo medicinale non richiede condizioni speciali per la conservazione.