Enalapril + Idroclorotiazide Hexal

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Questa combinazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata con il solo enalapril.

Questa dose fissa può anche sostituire la combinazione di enalapril maleato 20 mg e idroclorotiazide 12,5 mg nei pazienti che sono stati stabilizzati con i singoli principi attivi somministrati come medicinali separati alle stesse proporzioni.

Questa combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale.

La dose raccomandata è una compressa al giorno.

Enalapril Idroclorotiazide Hexal può essere somministrato in una singola dose quotidiana con o senza cibo.

Può essere consigliabile ricorrere ad una titolazione individuale della dose con entrambi i principi attivi.

Quando clinicamente appropriato, è possibile prendere in considerazione il passaggio diretto da una monoterapia a base di un ACE-inibitore alla combinazione fissa.

Terapia diuretica precedente

Il trattamento con diuretici deve essere interrotto 2-3 giorni prima dell'inizio del trattamento con Enalapril Idroclorotiazide Hexal.

Nei pazienti con deplezione di sale/volume, la dose iniziale di enalapril è pari o inferiore a 5 mg. Si raccomanda la titolazione individuale della dose di Enalapril + Idroclorotiazide.

L'uso negli anziani si è dimostrato efficace come quello nei pazienti ipertesi più giovani. Nel caso di compromissione renale fisiologica si raccomanda di titolare il monocomponente enalapril prima di usare la combinazione fissa.

La sicurezza e l'efficacia di Enalapril Idroclorotiazide Hexal nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilita.

Uso orale.

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi in terapia con Enalapril Idroclorotiazide Hexal, l'ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume-depleto, es. terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). La determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati in questi pazienti. Una particolare attenzione deve essere riservata a pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta pressoria può portare ad un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare. Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con scompenso cardiaco, associato o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che si verifichi in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, dall'iponatriemia o da disfunzione renale. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico, preferibilmente in ospedale, ed il paziente deve essere seguito con attenzione ad ogni aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico.

Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno.

In seguito ad espansione del volume e ad una stabilizzazione soddisfacente della pressione sanguigna, il trattamento può essere ripreso a dosi ridotte oppure entrambi i principi attivi possono essere assunti adeguatamente da soli.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca con pressione normale o bassa, enalapril può provocare un ulteriore abbassamento della pressione sistemica. Tale effetto è previsto ed in genere non costituisce una ragione valida per sospendere il trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, può essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico e/o enalapril.

Enalapril Idroclorotiazide Hexal non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min e >30 ml/min) finché la titolazione di enalapril non abbia dimostrato la necessità della dose presente in questa formulazione (vedere paragrafo 4.2).

In alcuni pazienti ipertesi senza precedente nefropatia visibile si è rilevato un aumento dell'urea e della creatinina ematica durante la somministrazione concomitante di enalapril ed un diuretico (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato, Compromissione renale; Idroclorotiazide, Compromissione renale). Se dovesse verificarsi questo caso, il trattamento con Enalapril Idroclorotiazide Hexal deve essere sospeso. In questa situazione si deve allertare della possibilità di una stenosi basale dell'arteria renale (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato, Ipertensione renovascolare).

L'associazione di enalapril ed un diuretico a basse dosi non esclude l'insorgenza di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato, Iperpotassiemia).

Tuttavia, la combinazione di un ACE inibitore e di diuretici risparmiatori di potassio non preclude lo sviluppo di ipopotassiemia, in particolare nei pazienti con diabete o compromissione renale. Il potassio sierico deve essere controllato ad intervalli regolari.

In generale l'associazione di enalapril con litio e agenti diuretici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio“.

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto di deflusso aortico oppure della valvola ventricolare sinistra e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.

L'insufficienza renale è stata riportata in associazione con l'enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell'arteria renale. Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l'insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Compromissione renale; Idroclorotiazide, Compromissione renale).

Quando i pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria dell'unico rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori c'è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzionalità renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica con basse dosi, attento aggiustamento della dose e monitoraggio della funzionalità renale.

Non ci sono esperienze disponibili riguardo la somministrazione di enalapril in pazienti con recente trapianto renale. Per questa ragione il trattamento con enalapril non è raccomandato.

L'uso di enalapril è controindicato in pazienti in dialisi a causa di insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (es. AN69^®) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l'impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi.

Raramente, l'uso di ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l'ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguata supervisione medica (vedere paragrafo 4.4 Idroclorotiazide, Malattia epatica).

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia. Enalapril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie vascolari, a pazienti trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicanze, specialmente in presenza di preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con enalapril si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione.

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, enalapril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. Gli ACE-inibitori possono causare iperpotassiemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto generalmente non è significativo nei pazienti con funzionalità renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con funzionalità renale compromessa, peggioramento della funzionalità renale, di età maggiore di 70 anni, diabete mellito, eventi intercorrenti in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e in pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), oppure pazienti che assumono altri medicinali associati ad aumenti del potassio sierico (es. eparina, trimetoprim o cotrimossazolo anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo e soprattutto antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina), può verificarsi iperpotassiemia. L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L'iperpotassiemia può causare gravi aritmie, talvolta ad esito fatale. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e devono essere monitorati contemporaneamente il potassio sierico e la funzionalità renale. Se si ritiene appropriato l'uso concomitante di enalapril e uno qualsiasi degli agenti sopra menzionati, questi devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4 Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Iperpotassiemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini e paragrafo 4.5).

In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano una terapia con un ACE-inibitore, si deve tenere sotto stretto controllo la glicemia, specialmente durante il primo mese di trattamento (vedere paragrafo 4.4 Idroclorotiazide, Effetti metabolici e endocrini, e paragrafo 4.5).

Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso enalapril maleato. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Enalapril Idroclorotiazide Hexal deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Nei casi in cui l'edema sia limitato al viso e alle labbra, in genere il disturbo si è risolto senza trattamento sebbene gli antistaminici siano stati usati per alleviare i sintomi. Anche in quei casi in cui l'edema è limitato alla lingua, senza distress respiratorio, può essere necessario un'osservazione prolungata per i pazienti dal momento che gli antistaminici e i corticosteroidi non sono sufficienti.

Molto raramente l'angioedema fatale associato ad un edema laringeo o alla lingua è stato riportato. In pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe si può verificare ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti con un'anamnesi di chirurgia delle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, che probabilmente causano un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia, che può comprendere una soluzione di epinefrina 1:1.000 sottocute (da 0.3 ml a 0.5 ml) e/o precauzioni per il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che pazienti neri che assumono ACE-inibitori hanno una incidenza più elevata di angioedema rispetto a quelli non neri. Comunque, generalmente sembra che i pazienti neri possano presentare un rischio maggiore di angioedema.

Pazienti con pregressi episodi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell'aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di Enalapril Idroclorotiazide Hexal. Il trattamento con Enalapril Idroclorotiazide Hexal non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie respiratorie o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5).

Occorre cautela nell'iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi con pericolo di morte, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni desensibilizzazione.

Raramente, pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sviluppano reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate con la sospensione temporanea dell'ACE inibitore prima di ciascuna aferesi.

In seguito alla somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la tosse. Caratteristicamente questa tosse è non-produttiva, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse.

Nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici importanti o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5).

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Come con altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri rispetto ai non-neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per l'uso in pazienti con insufficienza renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min. o al di sotto (es. moderata o grave insufficienza renale) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Compromissione renale; Enalapril maleato, Compromissione renale). Negli anziani il valore della clearance della creatinina deve essere aggiustato in funzione dell'età, del peso e del sesso del paziente.

L'ipovolemia, dovuta alla perdita di fluidi e di sodio indotta dai diuretici all'inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Questo può causare un aumento dell'urea e della creatinina sierica.

Questa forma transitoria di compromissione della funzionalità renale non comporta alcuna conseguenza nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può peggiorare una compromissione renale preesistente.

Nel caso di malattia renale grave i tiazidici devono essere usati con cautela. Nei pazienti con malattia renale i tiazidici possono precipitare l'azotemia. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa possono svilupparsi effetti cumulativi del medicinale. Nel caso si sviluppi una compromissione renale progressiva, caratterizzata dall'aumento dell'azoto non proteico, è necessaria un'attenta rivalutazione della terapia, in cui si consideri anche la possibilità di interrompere la terapia diuretica.

I tiazidici devono essere usati con prudenza in pazienti con compromessa funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché minime alterazioni del bilancio idrico-elettrolitico possono precipitare il coma epatico (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato, Insufficienza epatica). In questo caso il trattamento con il diuretico deve essere sospeso immediatamente.

Enalapril Idroclorotiazide Hexal non è generalmente raccomandato in combinazione con sultopride (vedere paragrafo 4.5).

La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza del glucosio. Nei pazienti diabetici può essere necessario adattare il dosaggio degli agenti ipoglicemici inclusa l'insulina (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato, Ipoglicemia).

Aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica a base di tiazidici; alla dose di 12,5 mg di idroclorotiazide non sono stati segnalati effetti, se non minimi. Inoltre, in studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide non è stato segnalato un effetto clinicamente significativo sul livello di glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.

La terapia con tiazidici può precipitare iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Questo effetto sull'iperuricemia sembra essere dose-correlato, e non è clinicamente significativo alla dose di 6 mg di idroclorotiazide. Inoltre, l'enalapril può aumentare l'escrezione di acido urico attenuando in questo modo l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.

Come nel caso di qualsiasi paziente sottoposto a terapia diuretica la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.

I tiazidici (incluso l'idroclorotiazide) possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito.

Sebbene l'ipopotassiemia si possa sviluppare con l'impiego dei diuretici tiazidici, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l'ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi veloce, in pazienti con assunzione orale inadeguata di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

Iponatriemia può aversi in pazienti edematosi col tempo caldo. Un deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita solitamente di trattamento.

È necessario valutare i livelli di sodio prima dell'inizio del trattamento e in seguito ad intervalli regolari. Tutti i trattamenti con diuretici possono provocare iponatriemia, con conseguenze potenzialmente gravi. Poiché una diminuzione della natremia può inizialmente presentarsi in forma asintomatica, il monitoraggio regolare si rivela essenziale e deve essere istituito ancora più di frequente nelle popolazioni a rischio, come i pazienti anziani, malnutriti e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

I principali rischi associati a tiazide e ai diuretici affini sono deplezione di potassio e ipopotassiemia. L'ipopotassiemia (<3,5 mmol/l) deve essere evitata in alcune popolazioni a rischio, come i pazienti anziani e/o malnutriti, in particolare quando questi ricevono una terapia combinata, i pazienti cirrotici con edema e ascite, i pazienti con patologie coronariche e quelli con insufficienza cardiaca. In questi casi l'ipopotassiemia determina un aumento della cardiotossicità dei glicosidi della digitale e il rischio di aritmia.

Nei pazienti con intervallo QT lungo, sia esso congenito o indotto da farmaci, l'ipopotassiemia determina un aumento del rischio di aritmia grave, in particolare torsioni di punta potenzialmente fatali, soprattutto nei pazienti con bradicardia.

I livelli di potassio devono essere controllati regolarmente, a partire dalla prima settimana di trattamento.

I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e provocare l'incremento leggero e intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note nel metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia marcata può essere prova di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono essere sospesi prima di controllare la funzionalità delle paratiroidi.

È stato osservato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia.

L'idroclorotiazide contenuto in questo medicinale può condurre a un risultato positivo dell'analisi del test antidoping.

In pazienti che ricevono tiazidici possono comparire reazioni di sensibilizzazione con o senza un'anamnesi di allergia o asma bronchiale. La possibilità di esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico è stata segnalata con l'uso di tiazidici.

I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore o settimane dall'inizio del medicinale. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare alla perdita permanente della vista.

Il trattamento primario è l'interruzione dell'idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Può essere necessario un trattamento medico o chirurgico se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto possono includere una storia di sulfamidici o allergia alla penicillina.

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale dei Tumori Danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L'effetto fotosensibilizzante dell'HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo del NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l'adozione di possibili misure preventive quali l'esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l'ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l'utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Casi gravi, molto rari, di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) sono stati riportati dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa tipicamente entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio, i sintomi includono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta una diagnosi di ARDS, Enalapril Idroclorotiazide Hexal deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato.

Idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che hanno già manifestato ARDS a seguito di assunzione di idroclorotiazide.

L'uso concomitante di questi agenti può potenziare gli effetti ipotensivi di enalapril e dell'idroclorotiazide. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.

Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare i livelli di litio e il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori.

L'uso di Enalapril Idroclorotiazide Hexal con il litio non è raccomandato, tuttavia, se necessario, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2) possono ridurre l'effetto dei diuretici e altri medicinali antiipertensivi. Quindi, l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, ACE inibitori o diuretici può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

La co-somministrazione di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) ed antagonisti del recettore dell'angiotensina II o ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull'aumento del potassio sierico e possono dare luogo a deterioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente, potrebbe manifestarsi un'insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa (quali gli anziani o i pazienti volume-depleti, inclusi quelli in trattamento diuretico).

Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con enalapril si può sviluppare iperpotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare enalapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l'amiloride.

L'associazione di enalapril con i medicinali sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l'uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Il precedente trattamento con alte dosi di diuretici può dare luogo a deplezione del volume e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando il volume o l'assunzione di sali o instaurando una terapia con enalapril a basse dosi.

L'uso concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare un'ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l'efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori.

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un'eccessiva riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con disfunzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli ACE-Inibitori.

L'enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e betabloccanti.

Sono state riportate raramente reazioni nitritoidi (sintomi di arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, compreso enalapril.

L'uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

I tiazidici possono aumentare la risposta alla tubocurarina.

Può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Il trattamento con un medicinale tiazidico potrebbe influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un adattamento posologico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Metformina deve essere usata con cautela, a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale associata a idroclorotiazide.

In presenza di resine a scambio anionico l'assorbimento dell'idroclorotiazide potrebbe risultare compromesso. Dosi singole di colestiramina o di colestipolo legano l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento nel tratto gastrointestinale rispettivamente del 85 e 43 per cento.

Si consiglia il controllo periodico del potassio sierico e l'ECG quando enalapril/idroclorotiazide è somministrato insieme a prodotti medicinali che vengono influenzati da disturbi del potassio sierico (per esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare), compresi alcuni antiaritmici, essendo l'ipopotassiemia un fattore predisponente per le torsioni di punta (tachicardia ventricolare):

Antiaritmici di classe Ia (per esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide, procainamide).

Antiaritmici di classe III (per esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).

Alcuni antipsicotici (per esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).

Altri (per esempio bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina IV).

L'ipopotassiemia può sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (es. maggiore irritabilità ventricolare).

Intensificata deplezione elettrolitica, in particolare ipopotassiemia.

L'idroclorotiazide può causare un aumento delle perdite di potassio e/o magnesio.

Si potrebbe verificare una diminuzione dell'effetto delle amine pressorie ma non sufficiente da precluderne l'uso.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

Effetto additivo.

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali uricosurici, poiché idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid o di sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un medicinale tiazidico può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo.

Aumento della biodisponibilità dei diuretici tipo-tiazidici dovuti alla diminuzione della motilità gastrointestinale e del rateo di svuotamento dello stomaco.

Nel caso di dosaggi elevati di salicilati, idroclorotiazide potrebbe aumentare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Ci sono stati rapporti isolati di anemia emolitica insorta a causa dell'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Il trattamento concomitante con ciclosporina potrebbe aumentare il rischio di iperuricemia e di complicazioni simili a gotta.

A causa della diminuzione dell'escrezione, i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio. Se devono essere prescritti integratori di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere monitorati e il dosaggio di calcio deve essere aggiustato di conseguenza.

A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono interferire con i test della funzionalità paratiroidea (vedere paragrafo 4.4).

Rischio di iponatriemia sintomatica. Si richiede il monitoraggio clinico e biologico.

Nel caso di disidratazione indotta da diuretici aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate di prodotto iodinato.

I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

Idroclorotiazide potrebbe intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolare l'ipopotassiemia.

Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

l'uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE-inibitori è controindicato durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di teratogenicità dopo l'esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. A meno che la terapia continuativa con un ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che hanno pianificato una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo, che abbia un profilo di sicurezza definito per l'uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente, e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'esposizione terapeutica agli ACE-inibitori durante il 2° e il 3° trimestre comporta nell'uomo tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidroamnios, ritardo dell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia – vedere anche paragrafo 5.3). Nel caso si sia verificata esposizione agli ACE-inibitori a partire dal 2° trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere osservati attentamente per verificare l'eventuale presenza di ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

C'è una limitata esperienza riguardo l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico di idroclorotiazide il suo uso durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali, come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per l'edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza un benefico effetto sul decorso della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per l'ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, tranne in rare situazioni in cui nessun altro trattamento potrebbe essere usato.

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrino essere clinicamente irrilevanti, l'uso di Enalapril Idroclorotiazide Hexal in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c'è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Enalapril Idroclorotiazide Hexal può essere assunto durante l'allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di eventi avversi.

L'idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi che provocano diuresi intensa possono inibire la produzione di latte. L'uso di Enalapril Idroclorotiazide Hexal durante l'allattamento non è raccomandato. Se Enalapril Idroclorotiazide Hexal viene usato durante l'allattamento, le dosi devono essere tenute più basse possibile.

Durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari è necessario tenere in considerazione il fatto che occasionalmente si possono verificare vertigini o affaticamento (vedere paragrafo 4.8).

Enalapril/idroclorotiazide è generalmente ben tollerato. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati generalmente lievi e transitori e nella maggior parte dei casi non hanno richiesto l'interruzione della terapia.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante lo studio clinico con enalapril/idroclorotiazide sono stati mal di testa e tosse.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per enalapril/idroclorothiazide, enalapril da solo o idroclorotiazide da sola sia durante gli studi clinici sia dopo che il medicinale è stato commercializzato includono:

Molto comune (≥1/10);

Comune (≥1/100, <1/10);

Non comune (≥1/1.000, <1/100);

Raro (≥1/10.000, <1/1.000);

Molto raro (<1/10.000);

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^& I tassi di incidenza erano comparabili a quelli del gruppo placebo e dei gruppi di controllo attivo negli studi clinici.

* Visto solo con dosi di idroclorotiazide 12,5 mg e 25 mg.

† La frequenza dei crampi muscolari come comune riguarda dosi di idroclorotiazide 12,5 mg e 25 mg, mentre la frequenza dell'evento è non comune in quanto riguarda le dosi da 6 mg di idroclorotiazide.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Non nota: glicosuria.

Not nota: diminuzione dell'appetito, sensazione di testa leggera.

Non nota: effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono disponibili informazioni specifiche relative al trattamento di un sovradosaggio di Enalapril Idroclorotiazide Hexal. I sintomi di sovradosaggio più rilevanti sono ipotensione severa, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Enalapril Idroclorotiazide Hexal deve essere sospeso ed il paziente attentamente monitorato. Le misure suggerite consistono nell'induzione dell'emesi, nella somministrazione di carbone attivato e di un lassativo se l'ingestione è recente e nella correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione tramite procedure stabilite.

Il più evidente sintomo di sovradosaggio riportato fino ad oggi è una grave ipotensione che si verifica in seguito all‘inibizione del sistema renina-angiotensina circa sei ore dopo l'assunzione delle compresse, così come stupore. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo l'assunzione di rispettivamente 300 e 440 mg di enalapril maleato sono state osservate concentrazioni di enalaprilato in siero da 100 a 200 volte più alte rispetto a quanto solitamente riscontrato dopo la somministrazione di dosi terapeutiche.

In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con un'infusione endovenosa di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, deve essere anche preso in considerazione il trattamento con angiontensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Se l'ingestione è recente devono essere messe in atto misure per eliminare enalapril maleato (quali vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione secondaria ad una diuresi eccessiva.

Oltre alla prevista diuresi, il sovradosaggio di tiazidici può provocare vari gradi di letargia, che può progredire a coma entro poche ore, con una minima depressione delle funzioni respiratorie e cardiovascolari e senza evidenza di variazioni degli elettroliti sierici o di disidratazione. Il meccanismo della depressione del sistema nervoso centrale indotta da tiazide non è noto.

Sono stati riportati irritazione gastrointestinale ed un aumento dell'azoto ureico nel sangue (BUN) e, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, possono verificarsi variazioni degli elettroliti sierici.

Dal punto di vista clinico potrebbero insorgere nausea, vomito, ipotensione, crampi, capogiri, sonnolenza, stati confusionali, poliuria od oliguria fino ad anuria (a causa dell'ipovolemia).

Se è stata somministrata anche digitale, l'ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache.

3 anni.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.