Enalapril + Idroclorotiazide Hexal AG

• ipersensibilità ai principi attivi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• grave danno renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min)
• anuria
• storia di angioedema in relazione con un precedente trattamento con ACE inibitori
• angioedema ereditario o idiopatico
• ipersensibilità a medicinali derivati della sulfonamide
• secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)
• grave compromissione epatica
• l'uso concomitante di Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Enalapril maleato / idroclorotiazide
Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico
Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi in terapia con enalapril maleato/idroclorotiazide, l'ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume-depleto, es. terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). La determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati in questi pazienti. Una particolare attenzione deve essere riservata a pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta pressoria può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare. Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti ipertesi con scompenso cardiaco, associato o meno a insufficienza renale.
Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione sodio cloruro. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno.
Danno renale
Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min. e >30 ml/min) finché la titolazione di enalapril non abbia dimostrato la necessità della dose presente in questa formulazione (vedere paragrafo 4.2).
In alcuni pazienti ipertesi senza precedente nefropatia visibile si è rilevato un aumento dell'urea e della creatinina ematica durante la somministrazione concomitante di enalapril ed un diuretico (vedere paragrafo 4.4, Enalapril Maleato, Danno renale; Idroclorotiazide, Danno renale). Se dovesse verificarsi questo caso, il trattamento con Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG deve essere sospeso. In questa situazione si deve allertare della possibilità di una stenosi basale dell'arteria renale (vedere paragrafo 4.4, Enalapril Maleato, Ipertensione renovascolare).
Iperpotassiemia
L'associazione di enalapril e un diuretico a basse dosi non esclude l'insorgenza di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4, Enalapril Maleato, Iperpotassiemia).
Litio
In generale l'associazione di enalapril con litio e agenti diuretici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Lattosio
Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Enalapril maleato
Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica
Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto di deflusso della valvola ventricolare sinistra e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.
Danno renale
L'insufficienza renale è stata riportata in associazione con l'enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell'arteria renale. Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l'insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4, Enalapril maleato/idroclorotiazide, Danno renale; Idroclorotiazide, Danno renale).
Ipertensione renovascolare
Quando i pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria dell'unico rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori c'è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzionalità renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica e monitoraggio della funzionalità renale.
Trapianto di rene
Non ci sono esperienze disponibili riguardo la somministrazione di enalapril in pazienti con recente trapianto renale. Per questa ragione il trattamento con enalapril non è raccomandato.
Pazienti in emodialisi
L'uso di enalapril non è indicato in pazienti in dialisi a causa di insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (es. AN69 ^®) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l'impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.
Insufficienza epatica
Raramente, l'uso di ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l'ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguata supervisione medica (vedere paragrafo 4.4, Idroclorotiazide, Malattia epatica).
Neutropenia/agranulocitosi
In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia. Enalapril deve essere somministrato con estrema cautela in pazienti con collagenopatie vascolari, in pazienti trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicanze, specialmente in presenza di pre-esistente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con enalapril si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione.
Iperpotassiemia
In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, enalapril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per l'iperpotassiemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; oppure pazienti che assumono altri medicinali associati ad aumenti del potassio sierico (es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L'iperpotassiemia può causare gravi aritmie, talvolta ad esito fatale. Se l'uso concomitante di enalapril ed uno qualsiasi dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato/idroclorotiazide, Iperpotassiemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini, e paragrafo 4.5).
Ipoglicemia
In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano una terapia con un ACE-inibitore, si deve tenere sotto stretto controllo l'ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di trattamento combinato (vedere paragrafo 4.4, Idroclorotiazide, Effetti metabolici e endocrini, e paragrafo 4.5).
Ipersensibilità/angioedema
Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso enalapril maleato. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui l'edema sia limitato alle labbra, senza difficoltà respiratorie, i pazienti possono richiedere il prolungamento dell'osservazione nel caso in cui gli antistaminici e i corticosteroidi non siano sufficienti.
Molto raramente l'angioedema associato a un edema laringeo o edema della lingua può essere fatale. In pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe si può verificare ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti con una storia di chirurgia delle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, che probabilmente causano un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia, che può comprendere una soluzione di epinefrina 1:1000 sottocute (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.
È stato riportato che pazienti neri che assumono ACE-inibitori hanno una incidenza più elevata di angioedema rispetto a quelli bianchi. Comunque, generalmente sembra che i pazienti neri presentino un rischio maggiore di angioedema.
Pazienti con pregressi episodi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).
L'uso concomitante di inibitori mTOR (es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
I pazienti che assumono terapie concomitanti di inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere a maggior rischio di angioedema (es. gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (Vedere paragrafo 4.5).
Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri
Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi con pericolo di morte, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL
Raramente pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato sviluppano reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni aferesi.
Tosse
In seguito alla somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la tosse. Caratteristicamente questa tosse è non-produttiva, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse.
Intervento chirurgico/anestesia
Enalapril blocca la formazione di angiotensina II compromettendo la possibilità di sottoporsi ad interventi chirurgici importanti o ad anestesia con agenti che provocano ipotensione per compensare il sistema renina-angiotensina. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Gravidanza
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Differenze etniche
Come con altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, l'enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri rispetto ai non-neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.
Idroclorotiazide
Danno renale
I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per l'uso in pazienti con insufficienza renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min. o al di sotto (es. moderata o grave insufficienza renale) (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4, Enalapril maleato/idroclorotiazide, Danno renale; Enalapril maleato, Danno renale).
Malattia epatica
I tiazidici devono essere usati con prudenza in pazienti con compromessa funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poichè minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare il coma epatico (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato, Insufficienza epatica).
Effetti metabolici e endocrini
La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza del glucosio. Nei pazienti diabetici può essere necessario adattare il dosaggio degli agenti antidiabetici inclusa l'insulina (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato, Ipoglicemia).
Aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica a base di tiazidici; alla dose di 12,5 mg di idroclorotiazide non sono stati tuttavia segnalati effetti, se non minimi. Inoltre, nell'ambito di studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide, non sono stati segnalati effetti clinicamente significativi su glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.
La terapia con tiazidici è stata associata allo sviluppo di iperuricemia e/o la gotta in alcuni pazienti. Questo effetto iperuricemico sembra essere dose-correlato, e non è clinicamente significativo alla dose di 6 mg di idroclorotiazide contenuta in enalapril/idroclorotiazide. L'enalapril può inoltre aumentare l'escrezione di acido urico attenuando in questo modo l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.
Come nel caso di qualsiasi paziente sottoposto a terapia diuretica la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.
I tiazidici (incluso l'idroclorotiazide) possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito.
Sebbene l'ipopotassiemia si possa sviluppare con l'impiego dei diuretici tiazidici, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l'ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi veloce, in pazienti con assunzione orale inadeguata di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
Iponatriemia può aversi in pazienti edematosi col tempo caldo. Un deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita solitamente di trattamento.
I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e provocare l'incremento leggero e intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note nel metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia marcata può essere prova di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono essere sospesi prima di controllare la funzionalità delle paratiroidi.
È stato osservato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia.
Test antidoping

L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare un risultato positivo in un test antidoping.
Ipersensibilità
In pazienti che ricevono tiazidici possono comparire reazioni di sensibilizzazione con o senza un'anamnesi di allergia o asma bronchiale. La possibilità di esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico è stata segnalata con l'uso di tiazidici.
Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
L'idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata con una reazione idiosincratica con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere da entro poche ore a settimane dall'inizio del medicinale. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare alla perdita permanente della vista.
Il trattamento primario è l'interruzione dell'idroclorotiazide più rapidamente possibile. Può essere necessario un trattamento medico o chirurgico se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto possono includere una storia di sulfamidici o allergia alla penicillina.
Cancro della pelle non melanoma
In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L'effetto fotosensibilizzante dell'HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell'NMSC.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l'adozione di possibili misure preventive quali l'esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l'ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l'utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.