Dovprela

Dovprela è indicato in combinazione con bedaquilina e linezolid per il trattamento di

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull'uso corretto degli antibatterici.

Il trattamento con Pretomanid deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella terapia della TB da M. tuberculosis farmacoresistente.

Pretomanid deve essere somministrato come terapia sotto sorveglianza diretta (directly observed therapy, DOT) o secondo la prassi locale.

La posologia raccomandata è di 200 mg (una compressa) di pretomanid una volta al giorno, per 26 settimane.

Una durata maggiore della terapia può essere presa in considerazione su base individuale nei pazienti che non hanno risposto adeguatamente al trattamento a 26 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Pretomanid deve essere somministrato soltanto in combinazione con bedaquilina (400 mg una volta al giorno per 2 settimane, seguiti da 200 mg 3 volte a settimana [con un intervallo di almeno 48 ore tra le dosi] per via orale, per un totale di 26 settimane) e linezolid (600 mg al giorno per via orale per un massimo di 26 settimane).

Per ulteriori informazioni sull'uso di questi medicinali, consultare le informazioni sul prodotto di bedaquilina e linezolid.

Inoltre, vedere paragrafo 4.4 per informazioni sulle modifiche della dose di linezolid effettuate nello studio clinico ZeNix, e paragrafo 5.1 per i dettagli sullo studio.

Eventuali dosi mancate di pretomanid e bedaquilina devono essere recuperate al termine del trattamento. Le dosi mancate di linezolid a causa di reazioni avverse a linezolid non devono essere recuperate al termine del trattamento.

Per ulteriori informazioni su questi medicinali, consultare le informazioni sul prodotto di bedaquilina e linezolid.

La durata totale del trattamento con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid è di 26 settimane. I dati riguardo a un trattamento di durata maggiore sono limitati. Una durata maggiore della terapia può essere presa in considerazione su base individuale nei pazienti che non hanno risposto adeguatamente al trattamento a 26 settimane (vedere paragrafo 5.1).

I dati clinici sull'uso di pretomanid in pazienti anziani sono limitati. Pertanto, la sicurezza e l'efficacia di pretomanid nei pazienti anziani non sono state stabilite.

La sicurezza e l'efficacia di pretomanid in popolazioni con compromissione epatica non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di pretomanid in popolazioni con compromissione renale non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono dati disponibili. L'uso in pazienti con compromissione renale non è raccomandato.

La sicurezza e l'efficacia di pretomanid nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Per uso orale.

Pretomanid deve essere assunto con un pasto (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse vanno deglutite con acqua.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri nitroimidazoli o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La sicurezza e l'efficacia di Pretomanid non sono state stabilite per l'uso in combinazione con medicinali diversi da bedaquilina e linezolid come componente del regime posologico raccomandato, e pertanto pretomanid non deve essere usato come componente di altri regimi terapeutici.

Con il regime a base di pretomanid, bedaquilina e linezolid può manifestarsi epatotossicità. I parametri epatici di laboratorio vanno monitorati. Durante il trattamento vanno evitati l'alcol e i medicinali epatotossici (compresi gli integratori vegetali) diversi da quelli specificati nelle indicazioni (vedere paragrafo 4.1), in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Sintomi e segni (quali stanchezza, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica ed epatomegalia) devono essere gestiti per l'intera durata del trattamento. I parametri di laboratorio (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina e bilirubina) devono essere monitorati all'inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana nel primo mese di trattamento, a settimane alterne durante il secondo mese, quindi a intervalli mensili finché prosegue il trattamento, e secondo necessità. In caso di evidenza di disfunzione epatica di nuova comparsa o in peggioramento, va effettuato un test per l'epatite virale e la somministrazione di altri medicinali epatotossici va interrotta. L'intero regime di trattamento deve essere interrotto se:

Il trattamento può essere ripreso sotto stretta sorveglianza quando gli enzimi epatici e i sintomi clinici si sono normalizzati.

Durante la terapia può essere necessario modificare o interrompere la somministrazione di linezolid per la gestione dei suoi noti effetti tossici. Le raccomandazioni riportate in basso rispecchiano le procedure utilizzate nello studio ZeNix (paragrafo 5.1).

L'emocromo deve essere monitorato almeno all'inizio del trattamento, a due settimane e successivamente a intervalli mensili nei pazienti che ricevono linezolid come componente del regime di combinazione. I parametri ematologici variano da una misurazione all'altra e le riduzioni dei valori devono essere valutate nel contesto delle condizioni mediche generali del paziente. Quando è probabile che linezolid ha portato a una riduzione dell'emocromo, possono essere prese in considerazione le indicazioni riportate in basso. Valutare l'opportunità di sospendere o ridurre la dose di linezolid a 300 mg nelle seguenti situazioni.

Quando si osserva un miglioramento della mielosoppressione, valutare l'opportunità di riprendere linezolid alla dose iniziale o a metà della dose iniziale.

La neuropatia periferica associata a linezolid è in genere reversibile o migliora con l'interruzione, la riduzione della dose o la sospensione della somministrazione di linezolid. Quando si osserva un miglioramento della neuropatia periferica, valutare l'opportunità di riprendere linezolid a 300 mg (metà della dose iniziale). Negli studi clinici (paragrafo 5.1), l'incidenza di interruzione/riduzione/sospensione di linezolid a causa di neuropatia periferica è aumentata costantemente da circa 2 mesi di terapia fino al completamento della stessa. Monitorare i sintomi visivi in tutti i pazienti che ricevono il regime di combinazione con pretomanid, bedaquilina e linezolid. Se un paziente manifesta sintomi di disturbi visivi, interrompere la somministrazione di linezolid e sottoporre tempestivamente il paziente a una visita oculistica per la valutazione dei segni di neuropatia ottica.

L'acidosi lattica è una nota reazione avversa di linezolid. I pazienti che manifestano nausea o vomito ricorrente devono essere immediatamente sottoposti a visita medica, comprendente la misurazione di livelli di bicarbonato e acido lattico; va inoltre presa in considerazione l'interruzione di linezolid. Linezolid può essere ripreso a dosi inferiori con uno stretto monitoraggio dopo la risoluzione dei segni e sintomi di acidosi lattica.

Il prolungamento QT è stato segnalato con il regime di combinazione con pretomanid, bedaquilina e linezolid. Il prolungamento QT è una nota reazione avversa della bedaquilina. In combinazione con pretomanid, sembra che la bedaquilina induca un prolungamento QT maggiore rispetto alla somministrazione di sola bedaquilina. Tuttavia, l'effetto di pretomanid non è stato completamente caratterizzato.

Va effettuato un ECG prima dell'inizio del trattamento e almeno a intervalli mensili durante il trattamento con il regime di combinazione con pretomanid, bedaquilina e linezolid. I valori sierici di potassio, calcio e magnesio vanno determinati al basale e corretti in caso di anomalie. In presenza di prolungamento QT vanno monitorati gli elettroliti.

I fattori seguenti possono aumentare il rischio di prolungamento QT:

L'intero regime a base di pretomanid, bedaquilina e linezolid deve essere interrotto se il paziente manifesta aritmia ventricolare clinicamente significativa o un intervallo QTcF superiore a 500 ms (confermato tramite ripetizione dell'ECG). In caso di sincope, effettuare un ECG per rilevare il prolungamento QT.

Il rischio di prolungamento QT per il regime di combinazione non è stato stabilito a esposizioni superiori ai livelli terapeutici. Il rischio può aumentare in caso di elevata esposizione sistemica a pretomanid (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Dovprela contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Dovprela contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Pretomanid è in parte metabolizzato da CYP3A4. Di conseguenza, l'esposizione a pretomanid può essere ridotta durante la co-somministrazione con induttori di CYP3A4. In studi d'interazione condotti con dosi multiple di pretomanid e dosi multiple di rifampicina o efavirenz, l'AUC_0-24h di pretomanid è stata ridotta, rispettivamente, del 66% o 35%. A causa della possibile riduzione dell'effetto terapeutico di pretomanid a seguito della riduzione dell'esposizione sistemica, va evitata la co-somministrazione di pretomanid con induttori moderati o potenti di CYP3A4 (ad es. efavirenz, etravirina, rifamicine incluse rifampicina, rifapentina e rifabutina, carbamazepina, fenitoina, iperico (Hypericum perforatum)) per via sistemica (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio d'interazione condotto con dosi multiple di pretomanid e dosi multiple di lopinavir potenziato con ritonavir, l'AUC_0-24h di pretomanid è stata ridotta del 17%.

Studi in vitro mostrano che pretomanid è un induttore del CYP2C8, mentre i risultati degli studi riguardanti la potenziale capacità di pretomanid di indurre CYP2C9 e 2C19 non sono conclusivi. L'induzione in vivo non può essere esclusa, dal momento che non sono stati condotti studi clinici. Se pretomanid viene somministrato in concomitanza a substrati di CYP2C8, 2C9 e 2C19, come ad es. paclitaxel, warfarin, mefenitoina, il medico prescrittore e i relativi pazienti devono prestare attenzione alla potenziale riduzione di efficacia di tali substrati.

Pretomanid è un inibitore del trasportatore OAT3 in vitro, il che può determinare clinicamente un aumento delle concentrazioni dei medicinali substrati di OAT3 e un aumento del rischio di reazioni avverse di questi medicinali. Se pretomanid è co-somministrato con medicinali substrati di OAT3 (ad es., metotrexate, benzilpenicillina, indometacina, ciprofloxacina), vanno monitorate le reazioni avverse dei substrati di OAT3 e prese in considerazione riduzioni della posologia dei medicinali substrati di OAT3, se necessario (vedere paragrafo 4.4).

Studi in vitro indicano che pretomanid è un inibitore di BCRP, OATP1B3 e P-gp. Non sono stati condotti studi clinici volti a indagare queste interazioni. Pertanto, non si può escludere che la somministrazione concomitante di pretomanid con substrati sensibili di OATP1B3 (per es., valsartan, statine), di BCRP (per es., rosuvastatina, prazosina, gliburide, sulfasalazina) e di P-gp (per es., digossina, dabigatran etexilato, verapamil) possa aumentare l'esposizione a tali substrati. Se pretomanid viene somministrato in concomitanza a substrati di OATP1B3, BCRP o P-gp, si deve procedere al monitoraggio di eventuali reazioni avverse da farmaco relative al medicinale co-somministrato.

I dati relativi all'uso di Pretomanid in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embriofetale (vedere paragrafo 5.3).

Pretomanid deve essere usato durante la gravidanza soltanto se si ritiene che il beneficio per la paziente superi il rischio potenziale per il feto.

Non è noto se pretomanid/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di pretomanid nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con pretomanid tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati nell'uomo sugli effetti di pretomanid sulla fertilità. La somministrazione orale di pretomanid ha ridotto notevolmente la fertilità nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3).

Pretomanid può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti che assumevano pretomanid è stato segnalato capogiro e alcuni pazienti hanno manifestato disturbi visivi. Questo va tenuto in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse più frequenti durante il trattamento con Pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid sono state nausea, vomito e aumento delle transaminasi. I pazienti hanno manifestato neuropatia periferica e anemia, che sono note reazioni avverse a linezolid. Nausea, vomito e aumento delle transaminasi sono possibili reazioni avverse a tutti e tre i medicinali del regime terapeutico. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bedaquilina e linezolid per ulteriori informazioni sulle reazioni avverse causate da questi due medicinali.

Le reazioni avverse al farmaco (adverse drug reactions, ADR) segnalate in 109 pazienti trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid (1.200 mg al giorno) per 26 settimane nello studio non controllato di fase 3 Nix-TB, unitamente alle ADR segnalate in 45 pazienti trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid (1.200 mg al giorno) per 26 settimane e in 45 pazienti trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid (600 mg al giorno) per 26 settimane nello studio di fase 3 ZeNix sono riassunte nella tabella in basso in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. L'elenco delle reazioni avverse al farmaco riportato di seguito riflette in parte il profilo di sicurezza del regime BPaL dello studio in quanto è difficile separare la causalità relativa a un farmaco da quella relativa ad altri farmaci. Le ADR attribuite a linezolid sono contrassegnate con Δ.

*I termini selezionati sono sintetizzati come descritto di seguito: neuropatia periferica (sensazione di bruciore, ipoestesia, iporeflessia, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensomotoria, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia); gastrite (gastrite, gastrite cronica); acne (acne, dermatite acneiforme); dolore muscoloscheletrico (artralgia, mal di schiena, costocondrite, mialgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico); aumento delle transaminasi (aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), epatopatia indotta da farmaci, aumento degli enzimi epatici, anomalie della funzionalità epatica, aumento dei parametri di funzionalità epatica, aumento delle transaminasi); eruzione cutanea (eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea nodulare); prurito (prurito, prurito generalizzato, eruzione cutanea pruriginosa); dolore addominale (dolore addominale, dolore all'addome inferiore, dolore all'addome superiore, dolorabilità addominale); disturbi visivi (visione offuscata, riduzione dell'acuità visiva, disturbi visivi); aumento dell'amilasi (aumento dell'amilasi, iperamilasemia); aumento della lipasi (iperlipasemia, aumento della lipasi); neuropatia ottica (neuropatia ottica, neurite ottica); pancreatite (pancreatite, pancreatite emorragica); anemia (anemia, riduzione dell'emoglobina); trombocitopenia (trombocitopenia, riduzione della conta piastrinica); neutropenia (neutropenia, riduzione della conta dei neutrofili); iperbilirubinemia (iperbilirubinemia, aumento della bilirubina nel sangue); acidosi lattica (acidosi lattica, acidosi); spasmi muscolari (spasmi muscolari, rigidità muscoloscheletrica); stanchezza (stanchezza, astenia); candidiasi orale (candidiasi orale, infezione fungina orale, cheilite angolare).

Δ: ADR attribuite a linezolid

Nello studio Nix-TB, nel quale 109 pazienti sono stati trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid, combinati con i pazienti dello studio ZeNix trattati nell'ambito dei bracci a cui è stato somministrato linezolid per 26 settimane, il 19% dei pazienti ha manifestato l'ADR aumento delle transaminasi (molto comune). Tranne un paziente che è deceduto a causa di polmonite e sepsi, tutti i pazienti che hanno manifestato un aumento delle transaminasi hanno potuto proseguire o riprendere la terapia dopo un'interruzione, e completare l'intero ciclo di trattamento.

Il prolungamento QT è una nota reazione avversa della bedaquilina. In combinazione con pretomanid, sembra che la bedaquilina induca un prolungamento QT maggiore rispetto alla somministrazione di sola bedaquilina. Tuttavia, l'effetto di pretomanid non è stato completamente caratterizzato. Nello studio Nix-TB, 6 pazienti (5,5%, comune) hanno manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento (treatment-emergent adverse event, TEAE) transitori di prolungamento QT all'elettrocardiogramma. In tutto lo studio Nix-TB, non è stato segnalato alcun paziente con un QTcF emergente dal trattamento superiore a 480 ms. È stato segnalato un paziente con una variazione del QTcF dal basale superiore a 60 ms.

Nello studio ZeNix, non è stato osservato alcun caso di prolungamento QT all'elettrocardiogramma nei pazienti del braccio di trattamento per 26 settimane.

La mielosoppressione è una nota reazione avversa di linezolid. Nello studio Nix-TB, il 37% dei pazienti (molto comune) ha manifestato anemia come l'ADR più comune della citopenia emopoietica attribuita a linezolid. La maggior parte delle citopenie è iniziata dopo 2 settimane di trattamento. Complessivamente, tre pazienti hanno manifestato una citopenia considerata grave: neutropenia in 1 paziente e anemia in 2 pazienti. Tutti e 3 gli eventi avversi gravi hanno determinato l'interruzione di linezolid o l'interruzione di pretomanid, bedaquilina e linezolid, e tutti si sono risolti.

Nello studio ZeNix, è stata osservata un'incidenza più elevata di eventi di mielosoppressione, 28,9% rispetto a 13,3%, per il gruppo di trattamento per 26 settimane con linezolid 1.200 mg rispetto a quello con 600 mg. La maggior parte dei TEAE di mielosoppressione presentava una gravità di grado 1 o di grado 2. Nel complesso, la maggior parte dei primi TEAE di mielosoppressione si è manifestata entro le prime 9 settimane di trattamento, ad eccezione del gruppo di trattamento con 1.200 mg per 26 settimane, nel quale circa la metà degli eventi si è verificata dopo la Settimana 9.

Nei dati degli studi combinati, 2 pazienti hanno riportato eventi gravi di anemia con linezolid 1.200 mg e nessun evento è stato riportato nel gruppo di trattamento con 600 mg.

La neuropatia periferica è un'ADR nota di linezolid. Nello studio Nix-TB, l'81% dei pazienti (molto comune) ha manifestato neuropatia periferica. Nello studio ZeNix, 17 (37,8%) pazienti hanno riportato un evento emergente dal trattamento di neuropatia periferica nel gruppo di trattamento con 1.200 mg per 26 settimane; uno di questi eventi ha portato alla sospensione del trattamento. Nel gruppo di trattamento con 600 mg per 26 settimane, un numero inferiore di pazienti ha riportato neuropatia periferica, 11 (24,4%), e nessuno ha richiesto l'interruzione del trattamento con linezolid o la sospensione del trattamento.

La maggior parte delle reazioni avverse era di grado 1 e si è manifestata dopo 8 settimane.

La neuropatia ottica è una nota reazione avversa di linezolid. Due pazienti (2%, comune) dello studio Nix-TB hanno manifestato neuropatia ottica, entrambi dopo 16 settimane di trattamento. Entrambi i casi erano gravi, sono stati confermati come neuropatia/neurite ottica all'esame della retina e hanno determinato la sospensione di linezolid; entrambe le reazioni avverse si sono risolte.

Nel complesso, nello studio ZeNix, 4 (2,2%) pazienti hanno riportato un evento emergente dal trattamento di neuropatia ottica. Tutti e 4 i pazienti erano nel gruppo di trattamento con linezolid 1.200 mg per 26 settimane (8,9%). La gravità massima era di grado 1 (lieve) per 1 paziente, di grado 2 (moderata) per 2 pazienti e di grado 3 (grave) per 1 paziente. In tutti i pazienti il trattamento con linezolid è stato interrotto definitivamente, tranne che in 1 paziente che aveva già completato il trattamento al momento dell'insorgenza dell'evento. L'insorgenza dell'evento si è manifestata dopo 3 mesi di trattamento e tutti i casi si sono risolti. Non sono stati riportati eventi di neuropatia ottica quando linezolid è stato somministrato alla dose di 600 mg nello studio ZeNix.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non vi è alcuna esperienza con il sovradosaggio acuto di Pretomanid. In caso di sovradosaggio deliberato o accidentale vanno adottate misure generali per il supporto delle funzioni vitali di base, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l'ECG.

4 anni

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato

Silice, colloidale

Sodio laurilsolfato

Povidone