Colistimetato Accord

Si deve prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l'uso corretto degli agenti antibatterici.

La dose da somministrare e la durata del trattamento devono essere stabilite tenendo conto della gravità dell'infezione e della risposta clinica. Devono essere rispettate le linee guida terapeutiche.

La dose è espressa in unità internazionali (UI) di sodio colistimetato (CMS). In fondo al paragrafo è riportata una tabella di conversione da UI a mg di CMS e a mg di attività base di colistina (colistin base activity, CBA).

Le seguenti raccomandazioni posologiche si basano su dati limitati di farmacocinetica di popolazione in pazienti in condizioni critiche (vedere paragrafo 4.4):

Dose di mantenimento: 9 milioni UI/die suddivisi in 2–3 dosi.

Nei pazienti in condizioni critiche deve essere somministrata una dose di carico di 9 milioni(MUI)

L'intervallo più idoneo fino alla prima dose di mantenimento non è stato stabilito.

I modelli suggeriscono che, in alcuni casi, nei pazienti con buona funzione renale possono essere necessarie dosi di carico e di mantenimento fino a 12 MUI. Tuttavia, l'esperienza clinica con tali dosi è estremamente limitata e la sicurezza non è stata stabilita.

La dose di carico è valida per pazienti con funzione renale normale o ridotta, compresi i soggetti sottoposti a terapia sostitutiva renale.

La dose deve essere modificata in presenza di danno renale, ma i dati farmacocinetici disponibili per pazienti con funzione renale ridotta sono molto limitati.

Le seguenti modifiche alla dose sono riportate a scopo orientativo.

Una riduzione della dose è consigliata nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min:

Si consigliano due somministrazioni giornaliere.

MUI = milioni di UI

Emodialisi ed emo(dia)filtrazione continua

La colistina appare dializzabile tramite metodi convenzionali di emodialisi ed emo(dia)filtrazione veno–venosa continua (continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Sono disponibili dati estremamente limitati dagli studi di farmacocinetica di popolazione su numeri molto piccoli di pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche definitive. I seguenti regimi posologici possono essere presi in considerazione.

Emodialisi

Giorni senza emodialisi: 2,25 MUI/die (2,2–2,3 MUI/die).

Giorni di emodialisi: 3 MUI/die nei giorni di emodialisi, da somministrare dopo la seduta emodialitica.

Si consigliano due somministrazioni giornaliere.

CVVHF/CVVHDF

Come nei pazienti con funzione renale normale. Si consigliano tre somministrazioni giornaliere.

Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda cautela quando si somministra sodio colistimetato a questi pazienti.

Non si ritengono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale.

I dati a sostegno del regime posologico nei pazienti pediatrici sono molto limitati. Per la determinazione della dose deve essere tenuta in considerazione la maturità renale. La dose deve essere stabilita in base al peso della massa magra corporea.

Bambini ≤ 40 kg

75.000–150.000 UI/kg/die suddivise in 3 dosi.

Per i bambini con peso corporeo superiore a 40 kg devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti.

È stato riportato l'uso di dosi >150.000 UI/kg/die in bambini con fibrosi cistica.

Non sono disponibili dati sull'uso o sull'entità di dosi di carico in bambini in condizioni patologiche critiche.

Non sono state formulate raccomandazioni posologiche in bambini con funzione renale ridotta.

Sulla base di dati limitati si consiglia la seguente dose per gli adulti:

Via Intracerebroventricolare

125.000 UI/die

Uso intratecale

Le dosi somministrate per vie intratecale non devono superare quelle consigliate per l'uso intraventricolare.

Non può essere formulata alcuna raccomandazione posologica specifica per la via di somministrazione intratecale e intraventricolare nei bambini.

Somministrare sodio colistimetato per via endovenosa tramite infusione lenta della durata di 30–60 minuti.

I pazienti con dispositivo di accesso venoso totalmente impiantabile (TIVAD) in sede possono tollerare un'iniezione in bolo fino a 2 milioni UI in 10 ml somministrato in un minimo di 5 minuti (vedere paragrafo 6.6).

In soluzione acquosa, il sodio colistimetato è idrolizzato al principio attivo colistina. Per la preparazione della dose, in particolare quando composta dal contenuto di più flaconcini, la dose necessaria deve essere ricostituita usando condizioni di assoluta asepsi (vedere paragrafo 6.6).

È opportuno che il sodio colistimetato (CMS) sia somministrato sotto la supervisione di medici che abbiano la dovuta esperienza nell'uso di questo medicinale.

La posologia può essere modificata in base alla gravità della malattia e alla risposta clinica.

Intervallo di dose raccomandato:

1–2 MUI due o tre volte al giorno (massimo 6 MUI/die)

0,5–1 MUI due volte al giorno (massimo 2 MUI/ die)

Devono essere rispettate le pertinenti linee guida cliniche sui regimi terapeutici, comprendenti la durata del trattamento, la periodicità e la co-somministrazione di altri antibatterici.

Un aggiustamento della dose non è considerato necessario.

Un aggiustamento della dose non è considerato necessario, ma si raccomanda cautela nei pazienti con danno renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Un aggiustamento della dose non è considerato necessario.

Per uso inalatorio.

In soluzione acquosa, il sodio colistimetato è idrolizzato al principio attivo colistina.

Per le precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione delle soluzioni ricostituite, vedere paragrafo 6.6.

Se si assumono altri medicinali, questi devono essere assunti nell'ordine consigliato dal medico.

Nell'UE, la dose di sodio colistimetato (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente in unità internazionali (UI). L'etichetta riporta il numero di UI per flaconcino.

In passato si sono verificati confusione ed errori di somministrazione a causa dell'uso di diverse unità di misura della dose in termini di potenza. Negli USA e in altre parti del mondo, la dose è espressa in milligrammi di attività base della colistina (milligrams of colistin base activity, mg CBA).

La seguente tabella di conversione è riportata a scopo orientativo e i valori sono da considerarsi nominali e solo approssimativi.

* Potenza nominale della sostanza attiva= 12.500 UI/mg

Ipersensibilità al sodio colistimetato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando possibile, si consideri la somministrazione congiunta di sodio colistimetato per via endovenosa con un altro agente antibatterico, tenendo in considerazione la sensibilità rimanente del patogeno o dei patogeni in trattamento. Poiché è stato segnalato lo sviluppo di resistenza alla colistina somministrata per via endovenosa, in particolare quando utilizzata in monoterapia, la somministrazione congiunta con altri antibatterici deve essere considerata anche per prevenire lo sviluppo di resistenza.

Sono disponibili solo dati clinici limitati sull'efficacia e la sicurezza del sodio colistimetato somministrato per via endovenosa. Anche le dosi raccomandate in tutte le sottopopolazioni si basano su dati limitati (clinici e farmacocinetici/farmacodinamici). In particolare, sono disponibili dati di sicurezza limitati per l'uso di dosi elevate (> 6 MUI/die), per l'uso di una dose di carico e per popolazioni particolari (pazienti con compromissione renale e popolazione pediatrica). Il sodio colistimetato deve essere utilizzato esclusivamente quando altri antibiotici prescritti più comunemente sono inefficaci o non idonei.

Sono stati segnalati pochi casi di sindrome pseudo-Bartter nei bambini e negli adulti con l'uso di colistimetato sodico per via endovenosa. Nei casi sospetti deve essere avviato il monitoraggio degli elettroliti sierici e deve essere attuata una gestione adeguata; tuttavia, la normalizzazione dello squilibrio elettrolitico potrebbe non essere raggiunta senza l'interruzione del trattamento con Colistimetato Di Sodio.

La nebulizzazione di colistimetato di sodio può indurre tosse o broncospasmo. Si consiglia di somministrare la prima dose sotto controllo medico. Si raccomanda la pre-somministrazione con un broncodilatatore e dovrebbe essere di routine, soprattutto se questo fa parte dell'attuale regime terapeutico del paziente. Il FEV1 dovrebbe essere valutato prima e dopo la somministrazione (v. sezione 4.2). Se vi è evidenza di iperreattività bronchiale indotta da colistimetato di sodio in un paziente che non riceve broncodilatatori pre-trattamento, il test deve essere ripetuto in un'occasione separata utilizzando un broncodilatatore. L'evidenza di iperreattività bronchiale in presenza di un broncodilatatore può indicare una risposta allergica e Promixin deve essere interrotto. Il broncospasmo che si verifica deve essere trattato come indicato dal medico.

L'iperreattività bronchiale in risposta al colistimetato di sodio può svilupparsi con l'uso continuato nel tempo e si raccomanda di valutare i FEV1 pre e post trattamento durante le visite cliniche regolari.

Emottisi

L'emottisi è una complicanza della fibrosi cistica ed è più frequente negli adulti. L'uso di colistimetato di sodio in pazienti con emottisi clinicamente significativa deve essere intrapreso o continuato solo se si ritiene che i benefici del trattamento superino i rischi di indurre un'ulteriore emorragia

Nefrotossicità

È stata segnalata compromissione della funzionalità renale, di solito a seguito dell'uso di dosi endovenose o intramuscolari superiori a quelle raccomandate in pazienti con funzionalità renale normale, o mancata riduzione del dosaggio endovenoso o intramuscolare in pazienti con compromissione renale o quando usato in concomitanza con altri farmaci nefrotossici (ver sezione 4.5). L'effetto è solitamente reversibile con l'interruzione della terapia

Il monitoraggio della funzione renale deve essere effettuato in tutti i pazienti all'inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. La dose di sodio colistimetato deve essere modificata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). I pazienti ipovolemici e quelli che ricevono altri farmaci potenzialmente nefrotossici presentano un rischio aumentato di nefrotossicità dovuta alla colistina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

In alcuni studi, la nefrotossicità è stata associata alla dose cumulativa e alla durata del trattamento. Il beneficio di un trattamento prolungato deve essere valutato in rapporto al potenziale aumento del rischio di tossicità renale.

Si raccomanda cautela qualora si somministri sodio colistimetato a lattanti di età < 1 anno, perché in questa fascia d'età la funzione renale non ha raggiunto la piena maturità. Inoltre, non è noto l'effetto di una funzione renale e metabolica immatura sulla conversione del sodio colistimetato a colistina.

Sebbene ciò sia improbabile durante la terapia inalatoria, si raccomandano stime della concentrazione sierica soprattutto nei pazienti con insufficienza renale, nel caso in cui sia necessario un aggiustamento della dose.

Ipersensibilità:

In caso di reazione allergica, il trattamento con sodio colistimetato deve essere interrotto e devono essere adottate le misure opportune.

Neurotossicità

È stato osservato che concentrazioni sieriche elevate di sodio colistimetato, che possono essere dovute a sovradosaggio o a mancata riduzione della posologia in pazienti con danno renale, inducono effetti neurotossici come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigini, difficoltà di articolazione della parola, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea. Deve essere eseguito un monitoraggio in merito alla eventuale comparsa di parestesie periorali e di parestesie alle estremità che sono segni di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).

Anche l'uso concomitante con miorilassanti non depolarizzanti o antibatterici con effetti neurotossici simili può causare neurotossicità.

Una riduzione della dose di colistimetato sodico può alleviare i sintomi.

Miastenia grave

È noto che il sodio colistimetato riduce il rilascio presinaptico dell'acetilcolina nella giunzione neuromuscolare e deve essere utilizzato con la massima cautela e solo se chiaramente necessario nei pazienti con miastenia grave.

Somministrazione intramuscolare

Dopo somministrazione intramuscolare di sodio colistimetato sono stati segnalati casi di arresto respiratorio. Una compromissione della funzione renale aumenta la probabilità di apnea e blocco neuromuscolare dopo somministrazione di sodio colistimetato.

Somministrazione intratecale o intraventricolare

Il colistimetato di sodio per via endovenosa non attraversa la barriera ematoencefalica in misura clinicamente rilevante. L'uso della somministrazione intratecale o intraventricolare di colistimetato sodico nel trattamento della meningite non è stato studiato sistematicamente negli studi clinici ed è supportato solo da segnalazioni di casi. I dati a supporto della posologia sono molto limitati. L'effetto avverso più comunemente osservato della somministrazione di CMS è stata la meningite asettica (vedere paragrafo 4.8).

Porfiria

Il sodio colistimetato deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria.

Malattia associata a Clostridium difficile

Colite associata agli antibiotici e colite pseudomembranosa sono state riportate con quasi tutti gli antibatterici e possono manifestarsi anche con il sodio colistimetato. La loro gravità può variare da lieve a potenzialmente fatale. È importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l'uso del sodio colistimetato (vedere paragrafo 4.8). Deve essere valutata l'opportunità di interrompere la terapia e avviare un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Resistenza microbica

È stata segnalata resistenza acquisita da colistimetato di sodio in Pseudomonas aeruginosa mucoide durante l'uso clinico. I test di sensibilità devono essere eseguiti su pazienti trattati a lungo termine, durante regolari visite cliniche e ogni volta che un paziente manifesta una riacutizzazione (vedere la Sezione 5.1). nelle loro revisioni periodiche e ogni volta che il paziente soffre di un'esacerbazione della sua malattia.

Se si utilizzano fisioterapia o altri trattamenti inalatori, questo medicinale deve essere somministrato dopo questi, vedere paragrafo 4.2.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, per cui può essere considerato essenzialmente “privo di sodio“.

L'uso concomitante di sodio colistimetato per via endovenosa con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o neurotossici deve essere intrapreso con la massima cautela.

Prestare cautela in caso di uso concomitante con altre forme farmaceutiche di sodio colistimetato, perché l'esperienza in merito è poca ed esiste il rischio di tossicità cumulativa.

Non sono stati effettuati studi d'interazione in vivo. Il meccanismo di conversione del sodio colistimetato al principio attivo colistina non è caratterizzato. Il meccanismo di clearance della colistina, compresi i processi a livello renale, non è noto. Né il sodio colistimetato né la colistina hanno indotto l'attività di uno qualsiasi degli enzimi P450 (CYP) analizzati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) in studi in vitro su epatociti umani.

Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere tenute a mente quando si somministra sodio colistimetato in concomitanza con medicinali che notoriamente inibiscono o inducono gli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci o che costituiscono substrati dei meccanismi di trasporto renale.

A causa degli effetti della colistina sul rilascio di acetilcolina, i miorilassanti non depolarizzanti devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che ricevono sodio colistimetato, perché i loro effetti possono essere prolungati (vedere paragrafo 4.4).

L'uso concomitante di colistimetato di sodio per via inalatoria con altri farmaci nefrotossici o neurotossici (ad es. cefalotina sodica, aminoglicosidi, miorilassanti non depolarizzanti) compresi quelli somministrati per via endovenosa. o io i percorsi dovrebbero essere intrapresi solo con la massima cautela (vedi Sezione 4.4).

Il trattamento concomitante con sodio colistimetato e macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia grave (vedere paragrafo 4.4).

Fertilità

Gli studi sugli animali sono insufficienti in termini di effetti sulla riproduzione. Questo medicinale deve essere usato in gravidanza solo se i benefici superano qualsiasi rischio potenziale.

La sicurezza di sodio colistimetato durante la gravidanza non è stata stabilita. È stato evidenziato che il sodio colistimetato attraversa la barriera placentare e conseguentemente può esservi un rischio di tossicità fetale se somministrato a pazienti in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Il sodio colistimetato è secreto nel latte materno e l'allattamento deve quindi essere evitato durante il trattamento.

L'influenza del colistimetato sodico sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari è importante, sono neurotossicità, caratterizzata da capogiro, confusione o disturbi visivi. I pazienti devono essere avvisati che, in presenza di questi effetti, non devono guidare veicoli o usare macchinari.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza MedDRA. Le frequenze sono definite come Molto comune (≥1/10): comune (da ≥1/100 a <1/10): non comune (da ≥1/1.000 a <1/100): raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000 ) e molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere definito sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse segnalate più comunemente dopo somministrazione endovenosa sono quelle raccomandate nei pazienti con funzione renale normale quando usati in concomitanza con altri antibatterici nefrotossici. Gli effetti sono generalmente reversibili con l'interruzione della terapia e raramente è necessario un intervento (dialisi).

Sono state segnalate concentrazioni sieriche elevate di Colistimetato Di Sodio, che possono essere associate a sovradosaggio o mancata riduzione della dose in pazienti con funzionalità renale compromessa, possono causare effetti neurotossici come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigini, linguaggio poco articolato, instabilità vasomotoria, disturbi visivi, confusione, psicosi e apnea. Anche l'uso concomitante con altri miorilassanti non depolarizzanti o antibatterici con effetti neurotossici simili può causare neurotossicità. Ridurre la dose di colistimetato di sodio può alleviare i sintomi.

È noto che si verificano reazioni di ipersensibilità come rash e angioedema. In caso di queste reazioni, il trattamento con colistimetato sodico deve essere interrotto.

*Vedere paragrafo 4.4

Gli effetti indesiderati più comuni a seguito della nebulizzazione di colistimetato sodico sono tosse e broncospasmo (indicati da oppressione toracica che può essere rilevata da una diminuzione del FEV1) in circa il 10% dei pazienti. (Vedi anche Sezione 4.4).

Casi di mal di gola o mal di bocca possono essere dovuti a ipersensibilità o superinfezione da specie Candida

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Il sovradosaggio può provocare apnea, debolezza muscolare e danno renale.

Non esiste un antidoto.

È possibile gestire il sovradosaggio tramite trattamento e misure di supporto destinate ad aumentare la clearance del sodio colistimetato, come ad es. inducendo una diuresi osmotica con mannitolo, emodialisi prolungata o dialisi peritoneale.

3 anni

L'idrolisi del colistimetato aumenta significativamente quando ricostituito e diluito al di sotto della sua concentrazione micellare critica di circa 80.000 UI per ml.

Soluzioni al di sotto di tale concentrazione devono essere usate immediatamente.

Le soluzioni ricostituite per iniezione in bolo o per nebulizzazione con una concentrazione ≥ 80.000 UI/ml sono chimicamente e fisicamente stabili nel flaconcino originale per 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8°C.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il sistema di apertura/ricostituzione/diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

Soluzioni iniettabili che siano state diluite oltre il volume del flaconcino originale e/o con una concentrazione < 80.000 UI/ml devono essere utilizzate immediatamente.

In caso disoluzioni per somministrazione intratecale e intraventricolare, il volume della soluzione somministrata non deve superare 1 ml (concentrazione del ricostituito di 125.000 UI/ml). La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del prodotto dopo la ricostituzione/diluizione vedere paragrafo 6.3.

Non usi questo medicinale se nota segni di deterioramento.