Pseudoneb

Pseudoneb per somministrazione endovenosa è indicato negli adulti e nei bambini, neonati inclusi, per il trattamento di infezioni gravi dovute a determinati patogeni Gram-negativi in pazienti per i quali le opzioni terapeutiche sono limitate (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Pseudoneb per inalazione è indicato per la gestione delle infezioni polmonari croniche da Pseudomonas aeruginosa in pazienti adulti e pediatrici affetti da fibrosi cistica (vedere paragrafo 5.1).

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l'uso corretto degli agenti antibatterici.

TRATTAMENTO SISTEMICO

La dose da somministrare e la durata del trattamento devono essere stabilite tenendo conto della gravità dell'infezione e della risposta clinica. Devono essere rispettate le linee guida terapeutiche.

La dose è espressa in UI di Colistimetato Di Sodio (CMS). In fondo al paragrafo è riportata una tabella di conversione da UI a mg di CMS e a mg di attività base di colistina (colistin base activity, CBA).

Le seguenti raccomandazioni posologiche si basano su dati limitati di farmacocinetica di popolazione in pazienti in condizioni critiche (vedere paragrafo 4.4):

Dose di mantenimento: 9 MUI/die suddivisi in 2-3 dosi

Nei pazienti in condizioni critiche deve essere somministrata una dose di carico di 9 MUI.

L'intervallo più idoneo fino alla prima dose di mantenimento non è stato stabilito.

I modelli suggeriscono che, in alcuni casi, nei pazienti con buona funzione renale possono essere necessarie dosi di carico e di mantenimento fino a 12 MUI. Tuttavia, l'esperienza clinica con tali dosi è estremamente limitata e la sicurezza non è stata stabilita.

La dose di carico è valida per pazienti con funzione renale normale o ridotta, compresi i soggetti sottoposti a terapia sostitutiva renale.

La dose deve essere modificata in presenza di compromissione renale, ma i dati farmacocinetici disponibili per pazienti con funzione renale ridotta sono molto limitati.

Le seguenti modifiche alla dose sono riportate a scopo orientativo.

Una riduzione della dose è consigliata nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min: si consigliano due somministrazioni giornaliere.

MUI = milioni di UI

Emodialisi ed emo(dia)filtrazione continua

La colistina appare dializzabile tramite metodi convenzionali di emodialisi ed emo(dia)filtrazione veno-venosa continua (continuous venovenous hemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Sono disponibili dati estremamente limitati dagli studi di farmacocinetica di popolazione su numeri molto piccoli di pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche definitive. I seguenti regimi terapeutici possono essere presi in considerazione.

Emodialisi

Giorni senza emodialisi: 2,25 MUI/die (2,2-2,3 MUI/die).

Giorni di emodialisi: 3 MUI/die nei giorni di emodialisi, da somministrare dopo la seduta emodialitica.

Si consigliano due somministrazioni giornaliere.

CVVHF/ CVVHDF

Come nei pazienti con funzione renale normale. Si consigliano tre somministrazioni giornaliere.

Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda cautela quando si somministra colistimetato di sodio a questi pazienti.

Non si ritengono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale.

I dati a sostegno del regime posologico nei pazienti pediatrici sono molto limitati. Per la determinazione della dose deve essere tenuta in considerazione la maturità renale. La dose deve essere stabilita in base al peso della massa magra corporea.

Bambini ≤40 kg

75.000-150.000 UI/kg/die suddivise in 3 dosi.

Per i bambini con peso corporeo superiore a 40 kg devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti.

È stato segnalato l'uso di dosi >150.000 UI/kg/die in bambini con fibrosi cistica.

Non sono disponibili dati sull'uso o sull'entità di dosi di carico in bambini in condizioni critiche.

Non sono state formulate raccomandazioni posologiche in bambini con funzione renale ridotta.

Sulla base di dati limitati si consiglia la seguente dose per gli adulti:

Via intraventricolare

125.000 UI/die

Le dosi somministrate per vie intratecale non devono superare quelle consigliate per l'uso intraventricolare.

Non può essere formulata alcuna raccomandazione posologica specifica per la via di somministrazione intratecale e intraventricolare nei bambini.

Somministrare Pseudoneb per via endovenosa tramite infusione lenta della durata di 30-60 minuti.

I pazienti con dispositivo di accesso venoso totalmente impiantabile (TIVAD) in sede possono tollerare un'iniezione in bolo fino a 2 milioni di unità in 10 mL in un periodo minimo di 5 minuti (vedere paragrafo 6.6).

In soluzione acquosa, il colistimetato di sodio è idrolizzato al principio attivo colistina. Per la preparazione della dose, in particolare quando composta dal contenuto di più flaconcini, la dose necessaria deve essere ricostituita in condizioni di assoluta asepsi (vedere paragrafo 6.6).

Nell'UE, la dose di colistimetato di sodio (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente in UI. L'etichetta riporta il numero di UI per flaconcino.

In passato si sono verificati confusione ed errori di somministrazione a causa dell'uso di diverse unità di misura della dose in termini di potenza. Negli USA e in altre parti del mondo, la dose è espressa in milligrammi di attività base della colistina (milligrams of colistin base activity, mg CBA).

La seguente tabella di conversione è riportata a scopo orientativo e i valori sono da considerarsi nominali e solo approssimativi.

^* Potenza nominale della sostanza farmacologica = 12.500 UI/mg

INALAZIONE PER AEROSOL

È opportuno che il colistimetato di sodio (CMS) sia somministrato sotto la supervisione di medici che abbiano la dovuta esperienza nell'uso di questo medicinale.

La posologia può essere modificata in base alla gravità della malattia e alla risposta clinica.

Intervallo di dose raccomandato:

1-2 MUI due o tre volte al giorno (massimo 6 MUI/die)

0,5-1 MUI due volte al giorno (massimo 2 MUI/ die)

Devono essere rispettate le linee guida cliniche rilevanti per i regimi terapeutici, comprendenti la durata del trattamento, la periodicità e la somministrazione congiunta di altri antibatterici.

Un aggiustamento della dose non è considerato necessario.

Un aggiustamento della dose non è considerato necessario, ma si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Un aggiustamento della dose non è considerato necessario.

Per uso inalatorio.

I nebulizzatori adatti sono i nebulizzatori pneumatici riutilizzabili, tra cui PARI LC PLUS o PARI LC SPRINT, che vengono utilizzati con un compressore appropriato, o il nebulizzatore a membrana denominato eFlow rapid.

Pseudoneb 1 milione UI è destinato alla somministrazione tramite nebulizzazione con un nebulizzatore adatto (come indicato sopra).

Le caratteristiche di erogazione del farmaco negli studi in vitro con diversi sistemi di nebulizzazione sono descritte nella tabella riportata di seguito:

Il colistimetato di sodio è molto solubile nel mezzo di ricostituzione. Per sciogliere il medicinale, si raccomanda di aggiungere 3 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro (0,9% p/p) al flaconcino contenente Pseudoneb 1 milione UI, agitando delicatamente.

Pseudoneb 2 milioni UI è destinato alla somministrazione tramite nebulizzazione con un nebulizzatore adatto, come indicato sopra.

Le caratteristiche di erogazione del farmaco negli studi in vitro con diversi sistemi di nebulizzazione sono

descritte nella tabella riportata di seguito:

Il colistimetato di sodio è molto solubile nel mezzo di ricostituzione. Per sciogliere il medicinale, si raccomanda di aggiungere 4 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro (0,9% p/p) al flaconcino contenente Pseudoneb 2 milioni UI, agitando delicatamente.

Evitare di agitare energicamente il flaconcino in quanto questo potrebbe causare la formazione di schiuma. La soluzione per nebulizzazione risultante deve essere limpida e deve essere trasferita con attenzione nel serbatoio del nebulizzatore.

La soluzione è solo per utilizzo singolo e la parte rimanente deve essere eliminata.

Durante il funzionamento, il nebulizzatore deve essere tenuto secondo le istruzioni del nebulizzatore stesso.

Il paziente deve stare seduto diritto e respirare normalmente durante l'inalazione. L'inalazione deve essere eseguita senza interrompere la normale respirazione.

Il nebulizzatore deve essere pulito e disinfettato dopo l'utilizzo, come descritto nelle istruzioni per l'uso del nebulizzatore stesso.

In soluzione acquosa, il colistimetato di sodio è idrolizzato al principio attivo colistina.

Per le precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione delle soluzioni ricostituite, vedere paragrafo 6.6.

Se si assumono altri medicinali, questi devono essere assunti nell'ordine consigliato dal medico.

Si veda la tabella di conversione sopra riportata

Ipersensibilità alla sostanza attiva, alla colistina o alla polimixina B.

Quando possibile, si consideri la somministrazione congiunta di Colistimetato Di Sodio per via endovenosa con un altro agente antibatterico, tenendo in considerazione la sensibilità rimanente del patogeno o dei patogeni in trattamento. Poiché è stato segnalato lo sviluppo di resistenza alla colistina somministrata per via endovenosa, in particolare quando utilizzata in monoterapia, la somministrazione congiunta con altri antibatterici deve essere considerata anche per prevenire lo sviluppo di resistenza.

Sono disponibili solo dati clinici limitati sull'efficacia e la sicurezza del colistimetato di sodio somministrato per via endovenosa. Anche le dosi raccomandate in tutte le sottopopolazioni si basano su dati limitati (clinici e farmacocinetici/farmacodinamici). In particolare, sono disponibili dati di sicurezza limitati per l'uso di dosi elevate (>6 MUI/die), per l'uso di una dose di carico e per popolazioni particolari (pazienti con compromissione renale e popolazione pediatrica). Il colistimetato di sodio deve essere utilizzato esclusivamente quando altri antibiotici prescritti più comunemente sono inefficaci o non idonei.

Il monitoraggio della funzione renale deve essere effettuato in tutti i pazienti all'inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. La dose di colistimetato di sodio deve essere modificata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). I pazienti ipovolemici e quelli che ricevono altri farmaci potenzialmente nefrotossici presentano un rischio aumentato di nefrotossicità dovuta alla colistina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In alcuni studi, la nefrotossicità è stata associata alla dose cumulativa e alla durata del trattamento. Il beneficio di un trattamento prolungato deve essere valutato in rapporto al potenziale aumento del rischio di tossicità renale.

Sono stati segnalati pochi casi di sindrome pseudo-Bartter nei bambini e negli adulti con l'uso di colistimetato sodico per via endovenosa. Nei casi sospetti deve essere avviato il monitoraggio degli elettroliti sierici e deve essere attuata una gestione adeguata; tuttavia, la normalizzazione dello squilibrio elettrolitico potrebbe non essere raggiunta senza l'interruzione del trattamento con colistimetato di sodio.

Si raccomanda cautela qualora si somministri colistimetato di sodio a lattanti di età inferiore a 1 anno, perché in questa fascia d'età la funzione renale non ha raggiunto la piena maturità. Inoltre, non è noto l'effetto di una funzione renale e metabolica immatura sulla conversione del colistimetato di sodio a colistina.

In caso di reazione allergica, il trattamento con colistimetato di sodio deve essere interrotto e devono essere adottate le misure opportune.

È stato osservato che concentrazioni sieriche elevate di colistimetato di sodio, che possono essere dovute a sovradosaggio o a mancata riduzione della posologia in pazienti con compromissione renale, inducono effetti neurotossici come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigine, difficoltà di articolazione della parola, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea. I pazienti devono essere monitorati in merito alla eventuale comparsa di parestesie periorali e di parestesie alle estremità che sono segni di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).

Il colistimetato di sodio riduce notoriamente il rilascio presinaptico dell'acetilcolina nella giunzione neuromuscolare e deve essere utilizzato con la massima cautela e solo se chiaramente necessario nei pazienti con miastenia grave.

Dopo somministrazione intramuscolare di colistimetato di sodio sono stati segnalati casi di arresto respiratorio. Una compromissione della funzione renale aumenta la probabilità di apnea e blocco neuromuscolare dopo somministrazione di colistimetato di sodio.

Il colistimetato di sodio deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria.

Colite associata agli antibiotici e colite pseudomembranosa sono state riportate con quasi tutti gli antibatterici e possono manifestarsi anche con il colistimetato di sodio. La loro gravità può variare da lieve a potenzialmente fatale. È importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l'uso del colistimetato di sodio (vedere paragrafo 4.8). Deve essere valutata l'opportunità di interrompere la terapia e avviare un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Il colistimetato di sodio somministrato per via endovenosa non attraversa la barriera ematoencefalica in misura clinicamente rilevante. La somministrazione intratecale o intraventricolare del colistimetato di sodio nel trattamento della meningite non è stata valutata sistematicamente in studi clinici ed è corroborata solo da segnalazioni di singoli casi clinici. I dati a sostegno della posologia sono molto limitati. L'effetto avverso osservato più comunemente dopo somministrazione di CMS è stata la meningite asettica (vedere paragrafo 4.8).

Con l'inalazione di antibiotici può verificarsi broncospasmo, che è possibile prevenire o trattare con un impiego appropriato di beta₂-agonisti. Se problematico il trattamento deve essere interrotto.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.

In caso di uso congiunto di colistimetato di sodio per via endovenosa con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o neurotossici deve essere prestata la massima cautela.

Prestare cautela in caso di uso congiunto con altre forme farmaceutiche di colistimetato di sodio, perché l'esperienza in merito è scarsa ed esiste il rischio di tossicità cumulativa.

Non sono stati effettuati studi d'interazione in vivo. Il meccanismo di conversione del colistimetato di sodio al principio attivo colistina non è caratterizzato. Anche il meccanismo di clearance della colistina, compresi i processi a livello renale, non è noto. Né il colistimetato di sodio né la colistina hanno indotto l'attività di uno qualsiasi degli enzimi P450 (CYP) analizzati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) in studi in vitro su epatociti umani.

Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere tenute a mente quando si somministra colistimetato di sodio congiuntamente con medicinali che notoriamente inibiscono o inducono gli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci o che costituiscono substrati dei meccanismi di trasporto renale.

A causa degli effetti della colistina sul rilascio di acetilcolina, i miorilassanti non depolarizzanti devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che ricevono colistimetato di sodio, perché i loro effetti possono essere prolungati (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento congiunto con colistimetato di sodio e macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia grave (vedere paragrafo 4.4).

Occorre evitare l'uso concomitante di colistimetato di sodio e altri medicinali con potenziale neurotossico e/o nefrotossico. Questi includono gli antibiotici aminoglicosidici quali gentamicina, amikacina, netilmicina e tobramicina. Il rischio di nefrotossicità può aumentare in caso di somministrazione concomitante con antibiotici della classe delle cefalosporine.

Non vi sono dati adeguati sull'uso del Colistimetato Di Sodio in gravidanza. Studi a dose singola sulla gravidanza nell'uomo hanno dimostrato che il colistimetato di sodio attraversa la barriera placentare e può esservi un rischio di tossicità fetale con la somministrazione ripetuta a pazienti in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare l'effetto del colistimetato di sodio sulla riproduzione e sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3 – Dati preclinici di sicurezza). Il colistimetato di sodio deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio per la madre è superiore al rischio potenziale per il feto.

Il colistimetato di sodio è secreto nel latte materno. Il colistimetato di sodio deve essere somministrato durante l'allattamento solo in caso di effettiva necessità.

Durante il trattamento per via parenterale con Colistimetato Di Sodio può verificarsi neurotossicità con la possibilità di capogiri, confusione o disturbi visivi. I pazienti devono essere avvisati che, in presenza di questi effetti, non devono guidare veicoli o usare macchinari.

La probabilità che si verifichino eventi avversi può essere correlata all'età, alla funzionalità renale e alle condizioni di salute del paziente.

Nei pazienti con fibrosi cistica sono stati segnalati eventi neurologici fino al 27% dei pazienti. Si tratta generalmente di eventi lievi che si risolvono durante il trattamento o subito dopo la sua conclusione.

La neurotossicità può essere associata a sovradosaggio, impossibilità di ridurre la dose nei pazienti con insufficienza renale e uso concomitante di bloccanti neuromuscolari o altri farmaci con simili effetti neurologici. La riduzione della dose può alleviare i sintomi. Possono manifestarsi effetti quali apnea, disturbi sensoriali transitori (quali parestesia facciale e vertigini) e, in rari casi, instabilità vasomotoria, eloquio inceppato, disturbi visivi, confusione o psicosi.

Sono stati osservati effetti avversi sulla funzionalità renale, in genere in seguito all'uso di dosi superiori a quelle raccomandate in pazienti con normale funzionalità renale, o all'impossibilità di ridurre il dosaggio in pazienti con compromissione renale o durante l'uso concomitante con altri farmaci nefrotossici. Generalmente si tratta di effetti reversibili con l'interruzione della terapia.

È stata segnalata sindrome pseudo-Bartter con frequenza non nota in seguito a somministrazione endovenosa di colistimetato sodico (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con fibrosi cistica trattati con una dose entro i limiti posologici raccomandati, i casi di nefrotossicità sono rari (meno dell'1%). Tra i pazienti non affetti da fibrosi cistica, ospedalizzati, in gravi condizioni, sono stati osservati segni di nefrotossicità nel 20% circa dei pazienti.

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi rash cutaneo e febbre da farmaci. Qualora si verifichino, il trattamento deve essere interrotto.

Può manifestarsi un'irritazione locale nella sede di iniezione.

L'inalazione può indurre tosse o broncospasmo.

Sono stati segnalati casi di mal di gola o infiammazione della bocca, che possono essere dovuti a un'infezione da Candida albicans o a ipersensibilità. Anche la comparsa di rash cutaneo può indicare ipersensibilità. Qualora si verifichi, il trattamento deve essere interrotto.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Il sovradosaggio può provocare un blocco neuromuscolare con conseguente debolezza muscolare, apnea e possibile arresto respiratorio. Il sovradosaggio può inoltre provocare insufficienza renale acuta caratterizzata da una ridotta emissione di urine e da un incremento delle concentrazioni sieriche di BUN e creatinina.

Non esiste un antidoto specifico, gestire con terapia di supporto. È possibile tentare con misure per aumentare la velocità di eliminazione della colistina, ad es. diuresi con mannitolo, emodialisi prolungata o dialisi peritoneale, ma la loro efficacia non è nota.

Prima dell'apertura: 3 anni.

Soluzioni ricostituite: 

L'idrolisi del colistimetato aumenta significativamente quando ricostituito e diluito al di sotto della sua concentrazione micellare critica di circa 80.000 UI per ml.

Soluzioni al di sotto di tale concentrazione devono essere usate immediatamente.

Per le soluzioni per iniezione in bolo o per nebulizzazione, la stabilità chimico-fisica in uso della soluzione ricostituita nel flaconcino originale, con una concentrazione ≥80.000 UI/ml, è stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8^°C.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il sistema di apertura/ricostituzione/diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

Soluzioni per infusione che siano state diluite oltre il volume del flaconcino originale e/o con una concentrazione <80.000 UI/ml devono essere utilizzate immediatamente.

Per soluzioni per somministrazione intratecale e intraventricolare, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente.

Non conservare a temperatura superiore ai 25^°C.

Tenere i flaconcini nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione della soluzione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Non pertinente.