Carvedilolo Alter

In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, durante la fase di aggiustamento del dosaggio di Carvedilolo, possono osservarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della ritenzione idrica. Se si manifestano questi sintomi si deve aumentare la dose di diuretici e la dose di carvedilolo non deve essere incrementata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione della sintomatologia e dei segni clinici.

Occasionalmente, può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, in rari casi, sospenderne temporaneamente l'assunzione.

Carvedilolo deve essere usato con cautela in associazione con i glicosidi della digitale, in quanto entrambi i medicinali rallentano la conduzione AV.

Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo i pazienti devono essere clinicamente stabili e devono aver assunto un ACE-inibitore da almeno 48 ore, e la dose di ACE-inibitore deve essere stabile da almeno 24 ore.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con diabete mellito, in quanto i segni e i sintomi iniziali di ipoglicemia acuta possono venire mascherati o attenuati. In pazienti diabetici con insufficienza cardiaca cronica, l'uso di carvedilolo può accompagnarsi ad un peggioramento del controllo della glicemia. Questi pazienti devono perciò essere posti sotto stretta osservazione, con misurazioni regolari del glucosio ematico, e la dose del farmaco antidiabetico deve essere aggiustata, se necessario.

Funzionalità renale nell'insufficienza cardiaca congestizia

Un deterioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato con la terapia con Carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e bassa pressione del sangue (pressione sistolica < 100 mmHg), cardiopatia ischemica e vasculopatie sistemiche e/o insufficienza renale di base.

In questi pazienti a rischio, la funzionalità renale deve essere tenuta sotto controllo durante la fase di aggiustamento della dose. La dose di carvedilolo deve essere ridotta o la terapia deve essere interrotta temporaneamente, qualora si osservi una riduzione significativa della funzionalità renale.

Il carvedilolo deve somministrato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica che non sono trattati con farmaci orali o per inalazione e solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi.

In pazienti con predisposizione a reazioni broncospastiche,  può verificarsi sofferenza respiratoria a seguito di un possibile aumento della resistenza delle vie aeree. I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante le fasi iniziali e durante l'aggiustamento della dose di carvedilolo, e qualora venissero osservati fenomeni di broncospasmo durante la terapia, la dose di carvedilolo deve essere ridotta.

Carvedilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con vasculopatia periferica in quanto i betabloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di un‘insufficienza arteriosa.

Carvedilolo deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi circolatori periferici (per es. fenomeno di Raynaud) poichè può verificarsi un aggravamento della sintomatologia.

Il Carvedilolo può mascherare i sintomi di tireotossicosi.

Occorre cautela nei pazienti sottoposti a chirurgia generale, a causa della sinergia degli effetti inotropi negativi del carvedilolo e degli anestetici.

Carvedilolo può indurre bradicardia, il dosaggio del carvedilolo deve essere ridotto qualora la frequenza cardiaca scenda al di sotto di 55 battiti per minuto.

Occorre cautela nella somministrazione di carvedilolo a pazienti con storia di gravi reazioni di ipersensibilità ed in quelli sottoposti a terapia di desensibilizzazione, in quanto i betabloccanti possono aumentare la sensibilizzazione verso gli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

Pazienti con storia di psoriasi associata con la terapia dei beta bloccanti devono prendere carvedilolo solo dopo aver considerato il rapporto rischio/beneficio.

I pazienti che usano lenti a contatto devono tener in considerazione la possibilità di una ridotta lacrimazione.

In pazienti con feocromocitoma, la terapia con beta-bloccanti deve essere preceduta da un trattamento con alfa-bloccanti. Sebbene carvedilolo ha attività alfa e beta bloccanti, non vi è esperienza dell'uso del carvedilolo in queste condizioni. Per questo motivo si richiede cautela nella somministrazione di carvedilolo nei pazienti con sospetto feocromocitoma.

È necessario un attento monitoraggio elettrocardiografico (ECG) e della pressione sanguigna in pazienti che ricevono concomitantemente calcio-antagonisti come verapamil e diltiazem o altri farmaci antiaritmici.

I farmaci dotati di attività betabloccante non selettiva possono determinare l'insorgenza di dolore toracico nei pazienti affetti da angina variante di Prinzmetal. Non sono disponibili dati relativi ad esperienze cliniche con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l'attività alfa-bloccante di carvedilolo abbia la potenzialità di prevenire questi sintomi. Occorre comunque, cautela nella somministrazione di carvedilolo a pazienti con sospetta angina variante di Prinzmetal.

Il trattamento con carvedilolo non deve essere interrotto bruscamente, in particolare in pazienti che soffrono di cardiopatia ischemica. La sospensione di carvedilolo deve essere graduale (in un periodo di due settimane).

Carvedilolo deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ipertensione labile o secondaria fintanto che non siano disponibili ulteriori esperienze cliniche.

Se nel corso della terapia dello scompenso cardiaco, si verificano deterioramento dello stato clinico o segni di aggravamento dell'insufficienza cardiaca rispetto alla visita precedente, deve essere instaurata una terapia alternativa.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Carvedilolo è un substrato nonché inibitore della glicoproteina-P.

Quindi la biodisponibilità dei farmaci trasportati dalla glicoproteina-P può essere aumentata dalla concomitante somministrazione di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità di carvedilolo può essere modificata da induttori o da inibitori della glicoproteina-P.

Gli inibitori così come gli induttori di CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, provocando aumentate o ridotte concentrazioni plasmatiche di R-carvedilolo e S-carvedilolo. Alcuni esempi osservati in pazienti o in soggetti sani sono elencati sotto, ma la lista non è esaustiva.

Digossina: se digossina e carvedilolo sono somministrati in associazione, le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa il 15%. Sia digossina che carvedilolo rallentano la conduzione AV. Si raccomanda un monitoraggio dei livelli di digossina all'inizio del trattamento o quando si modifica o sospende il trattamento con carvedilolo (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego“).

Rifampicina: in uno studio effettuato su 12 soggetti sani, la somministrazione di rifampicina ha ridotto i livelli plasmatici di carvedilolo di circa il 70% molto probabilmente a seguito dell'induzione della glicoproteina-P che ha portato a una diminuzione dell'assorbimento intestinale di carvedilolo. Particolare attenzione è richiesta nei pazienti in trattamento con induttori delle ossidasi a funzione mista, come la rifampicina, poichè i livelli sierici di carvedilolo possono venire ridotti.

Cimetidina: Cimetidina ha aumentato l'AUC di circa il 30%, ma non ha causato alcun cambiamento nella Cmax. Particolare attenzione è richiesta nei pazienti in trattamento con induttori delle ossidasi a funzione mista come cimetidina, poichè i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati.

Tuttavia, sulla base dell'effetto relativamente piccolo di cimetidina sui livelli di carvedilolo, la probabilità di un' interazione clinicamente importante è minima.

Ciclosporina: un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina è stato osservato in seguito all'inizio del trattamento con carvedilolo in due studi in pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco in trattamento concomitante con ciclosporina. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina è stata ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all'interno dell'intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non è stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti è stata ridotta di circa il 20%. A causa dell'ampia variabilità individuale nell'aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato.

Amiodarone: nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'amiodarone ha determinato una riduzione dell'eliminazione di S-Carvedilolo, probabilmente a seguito dell'inibizione del CYP2C9. La concentrazione media plasmatica di R-carvedilolo non ha subito modifiche. Conseguentemente, vi è un rischio potenziale di aumentato blocco dei recettori beta provocato da un'aumentata concentrazione di S – Carvedilolo nel plasma.

Fluoxetina: in uno studio cross-over randomizzato effettuato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione contemporanea di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% nell'AUC media dell'enantiomero R(+). Tuttavia, non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca.

Insulina o ipoglicemizzanti orali: gli agenti beta-bloccanti possono aumentare l'effetto ipoglicemico dell'insulina e degli ipoglicemizzanti orali. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (in particolare la tachicardia). Nei pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali, si raccomanda un regolare controllo della glicemia.

Farmaci inducenti deplezione delle catecolamine: i pazienti che assumono contemporaneamente beta-bloccanti e farmaci inducenti deplezione delle catecolamine (per es. reserpina e inibitori delle monoamino ossidasi) devono essere attentamente osservati per i sintomi di ipotensione e/o grave bradicardia.

Digossina: l'uso concomitante di beta-bloccanti e digossina può determinare in un prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare (AV).

Verapamil, diltiazem, amiodarone o altri antiaritmici: in associazione a carvedilolo possono aumentare il rischio di disturbi della conduzione atrioventricolare (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego“).

Clonidina: l'uso concomitante di clonidina con farmaci beta-bloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Qualora si deve terminare il trattamento concomitante con agenti con proprietà beta-bloccante e clonidina, il farmaco beta bloccante deve essere sospeso per primo. Il trattamento con clonidina può essere sospeso alcuni giorni dopo, riducendo gradualmente il dosaggio.

Farmaci che bloccano i canali del calcio (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego“): casi isolati di disturbi della conduzione (raramente con compromissione emodinamica) sono stati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione a diltiazem. Come con altri agenti con proprietà beta-bloccanti se il carvedilolo deve essere somministrato per via orale insieme ai bloccanti dei canali del calcio come verapamil e diltiazem, si raccomanda un monitoraggio di ECG e pressione sanguigna.

Antipertensivi: come altri farmaci beta-bloccanti carvedilolo può potenziare gli effetti di altri farmaci antipertensivi (per es. antagonisti dei recettori alfa1) o che presentano ipotensione come parte del profilo degli effetti avversi, somministrati in associazione.

Anestetici: durante l'anestesia si devono monitorare attentamente i segni vitali a causa degli effetti inotropi negativi e agli effetti ipotensivi di carvedilolo in associazione ai farmaci anestetici (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego“).

FANS: l'uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e di farmaci betabloccanti può provocare un aumento dei livelli di pressione sanguigna e una riduzione del controllo della pressione sanguigna stessa.

Broncodilatatori beta agonisti: i farmaci betabloccanti non cardio-selettivi si oppongono agli effetti broncodilatatori dei beta agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti in queste condizioni.

Gravidanza

Non è disponibile adeguata esperienza clinica col Carvedilolo nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti riguardo agli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione / feto, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio potenziale per  l'uomo è sconosciuto.

Il carvedilolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici potenziali non superino i potenziali rischi.

I betabloccanti riducono la perfusione placentare, che può provocare morte fetale intrauterina e parti immaturi e prematuri.

In aggiunta, gli effetti indesiderati (specialmente ipoglicemia e bradicardia) possono manifestarsi nel feto e nel neonato. Ci potrebbe essere un maggiore rischio di complicanze cardiache e respiratorie nel neonato nel periodo post-natale. Studi negli animali non hanno mostrato prove sostanziali di teratogenicità con carvedilolo (vedere anche paragrafo 5.3).

Allattamento

Studi sugli animali hanno evidenziato che carvedilolo o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Non è noto se il  carvedilolo sia escreto nel latte umano.

Pertanto, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con carvedilolo.

Non sono stati condotti studi sugli effetti del Carvedilolo sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

A causa delle reazioni individuali variabili da soggetto a soggetto (per es. capogiri e stanchezza), la capacità di guidare, di usare macchinari, o di lavorare senza fermo sostegno può essere alterata. Questo vale in particolare all'inizio del trattamento, dopo aumenti del dosaggio, con cambiamenti di prodotto e in associazione con alcool.

La frequenza delle reazioni avverse non è dose-dipendente, con l'eccezione di capogiri, visione anormale e bradicardia.

Il rischio di molte reazioni avverse associate a Carvedilolo è simile per tutte le indicazioni. Le eccezioni sono descritte nella sezione (c).

Le categorie di frequenza sono le seguenti:

Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100 e < 1/10

Non comune ≥ 1/1.000 e < 1/100

Raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000

Molto raro < 1/10.000

Comune: bronchiti, polmonite, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione del tratto urinario

Comune: Anemia.

Raro: trombocitopenia

Molto raro: leucopenia.

Molto raro: ipersensibilità (reazione allergica)

Comune: aumento di peso, ipercolesterolemia, alterazione nel controllo della glicemia (iperglicemia, ipoglicemia) in pazienti con diabete pre-esistente.

Comune: depressione, umore depresso

Non comune: disturbi del sonno

Molto comune: capogiri, cefalea.

Non comune: pre-sincope, sincope, parestesia.

Comune: compromissione della visione, riduzione della lacrimazione (occhio secco), irritazione dell'occhio

Molto comune: insufficienza cardiaca

Comune: bradicardia, edema, ipervolemia, sovraccarico di liquidi.

Non comune: blocco atrio-ventricolare, angina pectoris.

Molto comune: ipotensione

Comune: ipotensione ortostatica, disturbi della circolazione periferica (estremità fredde, patologie vascolari periferiche, peggioramento della claudicatio intermittens e fenomeno di Reynaud)

Comune: dispnea, edema polmonare, asma in pazienti predisposti.

Raro: congestione nasale

Comune: nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale

Non comune: costipazione

Molto raro: bocca secca

Molto raro: aumento dei livelli di alanina amminotransferasi (ALT), aspartato amminotransferasi (AST) e gammaglutammiltransferasi (GGT)

Non comune: reazioni della pelle (per es. esantema allergico, dermatite, aumento della sudorazione orticaria, prurito, lesioni della pelle come psoriasi e lichen planus), alopecia

Molto raro: gravi reazioni avverse cutanee (per es. Eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi epidermica tossica)

Comune: dolore alle estremità

Comune: insufficienza renale e alterazioni della funzione renale in pazienti con patologie vascolari diffuse e/o insufficienza renale, disturbi della minzione.

Molto raro: incontinenza urinaria nelle donne

Non comune: disfunzione erettile

Molto comune: astenia (fatica)

Comune: dolore

c) Descrizione di reazioni avverse selezionate

Capogiri, sincope, mal di testa e astenia sono di solito di lieve entità e sopraggiungono con maggiore probabilità all'inizio della terapia.

In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca e della ritenzione di fluidi durante la titolazione della dose di carvedilolo (vedere paragrafo 4.4).

L'insufficienza cardiaca è un evento avverso comunemente riportato sia nei pazienti del gruppo placebo sia in quelli trattati con carvedilolo (14,5% e 15,4% rispettivamente, nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra successiva ad infarto acuto del miocardico).

Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione sanguigna, cardiopatia ischemica e vasculopatie sistemiche e/o con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Come classe, i bloccanti dei recettori beta-adrenergici possono rendere manifesto un diabete latente,

peggiorare il diabete manifesto ed inibire la contro regolazione della glicemia.

Il carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne che si risolve dopo sospensione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

In caso di sovradosaggio si possono verificare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed arresto cardiaco. Si possono anche manifestare, problemi respiratori, broncospasmo, vomito, alterazione della coscienza e crisi convulsive generalizzate.

In aggiunta ai normali protocolli di intervento, i parametri vitali devono essere monitorati e riportati nella norma, se necessario, in condizioni di terapia intensiva.

In caso di eccessiva bradicardia può essere usata atropina mentre per sostenere la funzione ventricolare si raccomanda glucagone per via endovenosa o simpaticomimetici (dobutamina, isoprenalina) sono raccomandati.

Se è richiesto un effetto inotropo positivo, devono essere presi in considerazione gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE). Se la vasodilatazione periferica domina il profilo di intossicazione, allora si deve somministrare norepinefrina, norfenefrina o noradrenalina, con un continuo monitoraggio della circolazione.

Nel caso di bradicardia farmaco-resistente, deve essere iniziata la terapia con pacemaker.

In caso di broncospasmo, devono essere somministrati beta-simpaticomimetici (per aerosol o per via endovenosa) o aminofillina può essere somministrata per via endovenosa per iniezione lenta o infusione.

In caso di crisi convulsive si raccomanda l'iniezione endovenosa lenta di diazepam o clonazepam.

In caso di grave sovradosaggio con sintomi di shock, il trattamento di supporto deve essere continuato per un periodo di tempo sufficientemente lungo, cioè fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente poichè ci si può aspettare una prolungata emivita di eliminazione e la redistribuzione del Carvedilolo dai compartimenti tissutali più profondi.