Capecitabina Medac - Compresse Rivestite

Capecitabina medac è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).

Capecitabina medac è indicato per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).

Capecitabina medac è indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione a un regime a base di platino (vedere paragrafo 5.1).

Capecitabina medac in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un'antraciclina. Inoltre Capecitabina medac è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un'antraciclina o per i quali non è indicata un'ulteriore terapia con antracicline.

Capecitabina medac deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato nell'uso di medicinali antineoplastici.

Per tutti i pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia.

I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosi iniziali di Capecitabina medac di 1.250 mg/m² e 1.000 mg/m² sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.

Posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.1):

Nella somministrazione in monoterapia, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, del colon-retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1.250 mg/m², somministrata due volte al giorno (mattino e sera; dose totale giornaliera pari a 2.500 mg/m²) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è raccomandata per la durata di 6 mesi.

Nel trattamento di associazione, la dose iniziale raccomandata di capecitabina deve essere ridotta a 800 - 1.000 mg/m², se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrata continuativamente (vedere paragrafo 5.1). L'introduzione di medicinali biologici in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l'associazione capecitabina più cisplatino occorre iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre-medicazione per mantenere un'adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l'associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino.

Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante.

In associazione a docetaxel, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico è di 1.250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l'associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, occorre iniziare una pre-medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel.

Tabella 1   Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale 1.250 mg/m²

 

Tabella 2   Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale di 1.000 mg/m²

 

La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del medico curante difficilmente possono diventare serie o letali, come l'alopecia, l'alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati sulla necessità di interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le dosi di capecitabina escluse a causa di tossicità non possono essere rimpiazzate. Qui di seguito sono riportate le modifiche della dose raccomandate in caso di tossicità:

Tabella 3   Schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)

*Secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 34.0. Per la sindrome mano-piede e l'iperbilirubinemia, vedere paragrafo 4.4.

I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 10⁹/L e/o conta piastrinica <100 x 10⁹/L non devono essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 10⁹/L o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 10⁹/L, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.

Quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione ad altri medicinali, le modifiche della dose per tossicità devono essere fatte in conformità alla precedente tabella 3 per capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l'altro/gli altri medicinale/i.

All'inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per Capecitabina medac o per l'altro medicinale/i, la somministrazione di tutti i medicinali deve essere posticipata fino al raggiungimento dei requisiti per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali.

Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico non correlate con capecitabina , il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell'altro medicinale aggiustata secondo le relative informazioni prescrittive.

Se l'altro/gli altri medicinale/i deve/devono essere interrotto/i definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso una volta raggiunti i requisiti per la reintroduzione di capecitabina.

Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali devono essere eseguite secondo la precedente tabella 3 per capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l'altro/gli altri medicinale/i.

Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter fornire indicazioni sugli aggiustamenti posologici per i pazienti con compromissione della funzione epatica. Non esistono dati relativi alla insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.

Capecitabina è controindicata in pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L'incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti con moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75 % per una dose iniziale pari a 1.250 mg/m² nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1.000 mg/m² in pazienti con insufficienza renale moderata al basale. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 51-80 ml/min al basale). Se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, sono consigliabili un attento monitoraggio e l'interruzione immediata del trattamento, e la dose successiva deve essere aggiustata come indicato nella precedente Tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di 30 ml/min, Capecitabina medac deve essere interrotta. Queste raccomandazioni sugli aggiustamenti posologici in caso di compromissione della funzione renale si applicano sia alla monoterapia che all'uso in associazione (vedere anche il paragrafo “Anziani“ riportato di seguito).

Durante l'utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Tuttavia, i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno più frequentemente riportato reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.

Quando capecitabina è stata usata in associazione ad altri agenti, i pazienti anziani (≥ 65 anni), hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato all'interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.

Nelle indicazioni del carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella non esiste un utilizzo rilevante di Capecitabina medac nella popolazione pediatrica.

Capecitabina medac compresse rivestite con film devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dopo un pasto.

Le tossicità che limitano la dose comprendono diarrea, dolori addominali, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione delle dosi.

Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato trattamento antidiarroico standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento di 4-6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento di 7-9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un incremento di ≥10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Disidratazione. La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con Capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modificazioni della dose devono essere effettuate per l'evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome mano-piede (nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.

La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema ed edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.

La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l'attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3, sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o alla riduzione dell'intensità dei sintomi al grado 1. A seguito della manifestazione della sindrome mano-piede di grado 3, le dosi successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l'uso della vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l'efficacia di cisplatino.

Cardiotossicità. La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT). Dette reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente nei pazienti con precedente anamnesi di coronaropatia. Dai pazienti che assumevano capecitabina sono stati segnalati aritmia cardiaca (comprendenti fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. In caso di pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Ipo- o ipercalemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati segnalati di ipo- o ipercalemia. In caso di pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalemia occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).

Diabete mellito o disturbi elettrolitici. I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.

Anticoagulanti cumarino-derivati. In uno studio sull'interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell'AUC media (+57 %) di S-warfarin. Questi dati suggeriscono un'interazione, probabilmente dovuta all'inibizione dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina.I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l'eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o PT) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione della funzione epatica. In assenza di dati sulla sicurezza e l'efficacia in pazienti con compromissione della funzione epatica, l'utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a £ 3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5 x LSN.

Compromissione della funzione renale. L'incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore rispetto alla popolazione globale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD): la tossicità rara, inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, neutropenia e neurotossicità) associata a 5-FU è stata correlata a un deficit dell'attività della DPD. Pertanto non può essere escluso un nesso tra la diminuzione dei livelli della DPD e l'aumento degli effetti tossici potenzialmente letali della 5-FU.

I pazienti con deficit di DPD noto non devono essere trattati con capecitabina (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con deficit di DPD non identificato che vengono trattati con capecitabina possono verificarsi tossicità potenzialmente letali come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente fino a quando la tossicità osservata non si risolve. La sospensione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell'insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.

Complicanze oftalmologiche: I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come disturbi e cheratite corneale, soprattutto se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in maniera clinicamente appropriata.

Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell'enzima Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere tale medicinale.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Substrati del citocromo P-450 2C9:.oltre agli studi su warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione farmaco-farmaco tra capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino-derivati e paragrafo 4.4.

Anticoagulanti cumarino-derivati:in pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarina e fenprocumone, sono state riferite alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate in un arco di tempo compreso tra qualche giorno e diversi mesi dall'inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall'interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull'interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementato del 57 % l'AUC di S-warfarin con un incremento del 91 % del valore di INR. Poiché il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l'isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l'eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza.

Fenitoina: durante l'uso concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con comparsa di sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l'eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.

Acido folinico: uno studio sull'associazione di capecitabina ad acido folinico ha mostrato che l'acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l'acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica della capecitabina la cui tossicità può risultare incrementata dall'acido folinico: la dose massima tollerata di capecitabina da sola a regimi intermittenti è 3.000 mg/m² al giorno, mentre quando capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata di capecitabina scendeva a soltanto 2.000 mg/m² al giorno.

Sorivudina e analoghi: è stata riportata una interazione tra farmaci clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall'inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo la capecitabina non deve essere somministrata in concomitanza con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3). È necessario osservare un periodo di riposo di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con sorivudina o con i suoi analoghi chimicamente correlati come la brivudina e l'inizio della terapia con capecitabina.

Antiacidi: è stato studiato l'effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5'-5'-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5'-5'-DFUR, 5-FU e FBAL).

Allopurinolo: sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuizione dell'efficacia del 5-FU. Si deve evitare l'uso concomitante di allopurinolo e capecitabina.

Interferone alfa: la dose massima tollerata di capecitabina è risultata pari a 2.000 mg/m² al giorno quando assunta in associazione a interferone alfa-2a (3 MUI/m² al giorno), rispetto a 3.000 mg/m² al giorno quando capecitabina era somministrata da sola.

Radioterapia: la dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3.000 mg/m² al giorno mentre, quando combinata con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata di capecitabina è 2.000 mg/m² al giorno, usando o una somministrazione continua o una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane.

Oxaliplatino: non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell'esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, al platino libero o al platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab.

Bevacizumab: non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.

In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere la capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all'efficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).

Le donne in età fertile devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con Capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace.

Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che la capecitabina, se somministrata a donne in stato di gravidanza, possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità durante la riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicata in gravidanza.

Non è noto se la capecitabina sia escreta nel latte materno. Nel latte del topo durante il periodo dell'allattamento sono state rinvenute notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con capecitabina.

Non vi sono dati su capecitabina e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi registrativi di capecitabina hanno incluso donnee in età fertile e uomini solo se disponibili ad utilizzare per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

La Capecitabina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La capecitabina può indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea.

Il profilo globale di sicurezza della Capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3.000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere il paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi più importanti, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia più importanti.

Le reazioni avverse (ADR) correlate al trattamento più frequentemente segnalate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della disfunzione renale ove la funzione fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia.

Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l'assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella tabella 5 per l'assunzione di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.

La tabella 4 elenca le ADR associate all'uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un'analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza relativi ai tre studi principali che hanno incluso oltre 1.900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza secondo l'incidenza globale derivante dall'analisi raggruppata.

Tabella 4   Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia

 

La tabella 5 elenca le ADR associate all'uso di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3.000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all'incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).

Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l'ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.

Tabella 5   Riassunto delle ADR segnalate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.

 

⁺ Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un “⁺“, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3-4. Le ADR sono state inserite in base all'incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.

Le seguenti reazioni avverse serie addizionali sono state identificate durante l'esposizione successiva alla commercializzazione:

Tabella 6   Riassunto degli eventi segnalati con capecitabina nel contesto post-marketing

 

Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con la dose di 1.250 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni 1-14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53 % e il 60 %; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma della mammella metastatico la frequenza è stata del 63 %. Nella terapia con capecitabina in associazione, con la dose di 1.000 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22 % e il 30 %.

Nell'ambito di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella), la sindrome mano-piede di qualunque grado si è manifestata in 2.066 pazienti (43 %) dopo un periodo mediano di 239 giorni (95 % IC: 201, 288) dall'inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l'ECOG al basale (0 vs ≥ 1).

La capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che si è osservata fino a un massimo del 50 % dei pazienti.

I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.

Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un'analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all'uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un'incidenza inferiore allo 0,1 %: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.

Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all'uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un'incidenza inferiore allo 0,1 %.

Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un'analisi dei pazienti trattati con l'associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse gravi correlate al trattamento rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni. Inoltre i pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa di reazioni avverse più frequenti rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente significativa tra l'avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione della funzione renale al basale ha mostrato un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36 % nei pazienti senza compromissione della funzione renale n = 268 vs rispettivamente 41 % nella compromissione della funzione lieve n = 257 e 54 % in quella moderata n = 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzione renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44 %) vs il 33 % e il 32 % nei pazienti con compromissione della funzione renale assente o lieve e un aumento dell'interruzione prematura del trattamento (21 % di interruzioni nel corso dei primi due cicli) vs 5 % e 8 % nei pazienti con compromissione della funzione renale assente o lieve.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale ed emorragie, nonché depressione del midollo osseo. La gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento medico di supporto al fine di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire eventuali possibili complicanze delle stesse.

3 anni

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.