Allopurinolo DOC Generici - Compressa

In alternativa al trattamento suggerito, per la posologia ci si può basare sui valori della clearance della creatinina, secondo lo schema seguente:

Clearance della creatinina	Dose
>20 ml/min	300 mg/die
Tra 10 e 20 ml/min	100-200 mg / die
<10 ml/min	100 mg/die o a più lunghi intervalli

Se è disponibile un monitoraggio della concentrazione di ossipurinolo nel plasma, la dose deve essere regolata per mantenere i livelli plasmatici di ossipurinolo al di sotto di 100 micromoli/litro (15,2 microgrammi/ml).

L'allopurinolo e i suoi metaboliti vengono rimossi attraverso la dialisi renale. Se è necessaria la dialisi per due o tre volte a settimana, si dovrà prendere in considerazione uno schema posologico alternativo pari a 300-400 mg di allopurinolo immediatamente dopo ogni dialisi. Nessun'altra somministrazione andrà effettuata tra una seduta dialitica e l'altra.

I pazienti con insufficienza epatica devono assumere dosi ridotte. Si raccomanda di eseguire esami periodici della funzionalità epatica nelle prime fasi della terapia.

Prima di cominciare la terapia citotossica, è consigliabile utilizzare l'allopurinolo per correggere l'iperuricemia e/o l'iperuricosuria esistenti. È importante assicurare un'adeguata idratazione per mantenere la diuresi ottimale e tentare l'alcalinizzazione delle urine al fine di aumentare la solubilità dell'urato/acido urico urinario. Le dosi di allopurinolo devono essere le più basse.

Queste precauzioni possono ridurre il rischio di deposito di xantina e/o ossipurinolo con conseguente complicazione della situazione clinica. (vedere paragrafi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione e 4.8 Effetti indesiderati)

Consigli per il monitoraggio: la dose deve essere regolata monitorando a intervalli adeguati le concentrazioni di urati nel siero e i livelli di urato/acido urico urinario.

ALLOPURINOLO DOC Generici va preso preferibilmente sempre alla stessa ora del giorno, dopo un pasto al fine di aumentare la tollerabilità a livello gastrointestinale. Se la dose giornaliera supera i 300 mg e vi è evidente intolleranza gastrointestinale, può essere opportuno suddividere le somministrazioni.

In pazienti con preesistenti malattie epatiche si raccomanda di eseguire periodici esami della funzionalità epatica e di adottare dosi opportunamente ridotte del farmaco.

Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi più facilmente in pazienti con disturbi della funzionalità renale che assumano contemporaneamente ALLOPURINOLO DOC Generici e tiazidici.

Pertanto, in tale contesto clinico, la suddetta associazione va somministrata con cautela e i pazienti vanno tenuti sotto stretta osservazione.

È stato dimostrato che l'allele HLA-B*5801 è associato al rischio di sviluppare sindrome da ipersensibilità da allopurinolo e SJS/TEN. La frequenza dell'allele HLA-B*5801 varia ampiamente tra popolazioni etniche: fino al 20% nella popolazione cinese Han, 8-15% nella popolazione tailandese, circa il 12% nella popolazione coreana e l'1-2% nei soggetti di origine giapponese o europea.

Lo screening di HLA-B*5801 deve essere preso in considerazione prima di iniziare il trattamento con allopurinolo in sottogruppi di pazienti in cui la prevalenza di questo allele sia nota per essere alta. La malattia renale cronica può aumentare ancora di più il rischio in questi pazienti. Nel caso in cui non sia disponibile alcuna genotipizzazione per i pazienti con discendenza cinese Han, tailandese o coreana, i benefici devono essere attentamente valutati e i possibili maggiori rischi devono essere tenuti in considerazione prima di iniziare la terapia. L'uso della genotipizzazione non è stato stabilito in altre popolazioni di pazienti.

Se il paziente è un portatore noto di HLA-B*5801 (soprattutto in coloro che sono di origine cinese Han, tailandese o coreana), allopurinolo non deve essere iniziato salvo che non vi siano altre opzioni terapeutiche ragionevoli e si ritenga che i benefici superino il rischio. È richiesta attenzione aggiuntiva per segni di ipersensibilità o SJS/TEN e il paziente deve essere informato della necessità di interrompere immediatamente il trattamento al primo insorgere dei sintomi.

SJS/TEN si può verificare anche nei pazienti negativi a HLA-B*5801, indipendentemente dalla loro origine etnica.

L'iperuricemia asintomatica non è generalmente considerata di per sè una indicazione all'uso di allopurinolo. Modifiche dietetiche e nell'assunzione di fluidi, unitamente al trattamento della condizione di base, possono correggere l'uricemia.

Attacchi di gotta acuti

Il trattamento con allopurinolo non deve essere iniziato finché non sia completamente terminato un precedente attacco acuto di gotta dal momento che il trattamento con allopurinolo può indurre ulteriori attacchi. Qualora si sviluppi un attacco acuto in pazienti in trattamento con allopurinolo, la terapia deve proseguire con il medesimo dosaggio, mentre l'attacco acuto va trattato con un adeguato farmaco antiinfiammatorio.

All'inizio del trattamento con allopurinolo, può presentarsi un attacco acuto di gotta anche in soggetti normouricemici. È pertanto consigliabile all'inizio del trattamento somministrare profilatticamente dosi di mantenimento di colchicina. È inoltre consigliabile iniziare il trattamento con una dose bassa (100 mg/die) e aumentarla di 100 mg a intervalli settimanali fino a raggiungere una uricemia di 6 mg/100 ml e senza superare la dose massima consigliata (800 mg/die). Può essere necessario in alcuni casi l'uso di colchicina o altri antiinfiammatori per sopprimere attacchi di gotta. Gli attacchi di solito divengono più brevi e meno gravi dopo alcuni mesi di terapia. La mobilizzazione degli urati dai depositi tissutali che causa la fluttuazione del livello ematico di acido urico può rappresentare una possibile spiegazione per questi episodi.

Anche con adeguata terapia con allopurinolo possono essere necessari molti mesi per giungere al controllo degli attacchi acuti.

È opportuno mantenere un apporto di liquidi tale da determinare un volume giornaliero di urine di almeno 2 litri, con urine neutre o leggermente alcaline per evitare la teorica possibilità di formazione di calcoli di xantina e contribuire a prevenire la precipitazione di urati in pazienti che assumono concomitante terapia uricosurica.

Una terapia adeguata con ALLOPURINOLO DOC Generici comporta la dissoluzione di calcoli renali di acido urico con il rischio remoto di blocco dei medesimi nell'uretere.

In alcuni pazienti con malattie renali preesistenti o con bassa clearance degli urati è stata riscontrata una elevazione dell'azotemia durante la terapia con ALLOPURINOLO DOC Generici.

Nonostante non sia stato identificato il meccanismo responsabile di ciò, i pazienti con alterata funzione renale dovrebbero essere accuratamente osservati all'inizio della somministrazione di ALLOPURINOLO DOC Generici. Se il disturbo della funzionalità renale aumenta, il dosaggio del farmaco va ridotto o ne va sospesa la somministrazione.

Tra i pazienti in cui la disfunzione renale è aumentata dopo l'inizio della terapia con ALLOPURINOLO DOC Generici, erano presenti malattie concomitanti quali mieloma multiplo o insufficienza cardiaca congestizia. L'insufficienza renale è anche frequentemente associata con la nefropatia gottosa e raramente con reazioni di ipersensibilità associata a ALLOPURINOLO DOC Generici.

L'allopurinolo e il suo metabolita attivo primario ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul dosaggio.

In pazienti in terapia con ALLOPURINOLO DOC Generici è stata riscontrata depressione midollare. La maggior parte di questi pazienti assumeva terapie concomitanti in grado di produrre questo effetto.

Ciò è avvenuto ad una distanza dall'inizio della terapia con ALLOPURINOLO DOC Generici variabile tra 6 settimane e 6 anni.

In pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale va impiegato un devono assumere dosaggio ridotto.

I pazienti in terapia per ipertensione o insufficienza cardiaca, per esempio con diuretici o inibitori ACE, possono avere una concomitante insufficienza della funzionalità renale, pertanto in questi pazienti l'allopurinolo deve essere impiegato con cautela.

In pazienti con diminuita funzionalità renale o con malattie concomitanti che possono ripercuotersi sulla funzionalità renale come l'ipertensione o il diabete mellito va periodicamente controllata la funzione renale, in particolare l'azotemia e la creatininemia o la clearance della creatinina ed eventualmente riadattato il dosaggio di ALLOPURINOLO DOC Generici.

Aumento dei valori di TSH (>5.5 μIU/mL) è stato osservato in pazienti in trattamento a lungo termine con allopurinolo (5,8%) in uno studio di estensione in aperto a lungo termine. È richiesta cautela quando allopurinolo è usato in pazienti con alterazione della funzione tiroidea.

In caso di sofferenza muscolare, è opportuno intraprendere un dosaggio dei livelli di CPK e di altri indicatori di danno muscolare. L'alterazione di questi parametri comporta la sospensione della terapia.

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Le compresse contengono il colorante giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Citostatici: con la somministrazione di allopurinolo e citostatici (ad es. ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, alogenidi alchilici), si verifica discrasia ematica più frequentemente di quando questi principi attivi sono somministrati da soli. Pertanto, il monitoraggio della conta ematica deve essere eseguito ad intervalli regolari.

Ciclosporina: i casi segnalati indicano che le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina possono aumentare nel corso del trattamento concomitante con allopurinolo. Pertanto, qualora i due farmaci vengano somministrati contemporaneamente si deve tenere presente la possibilità di un aumento della tossicità della ciclosporina

Didanosina: in volontari sani e nei pazienti affetti da HIV che assumono didanosina, i valori plasmatici di C_max e AUC di didanosina sono risultati pressoché raddoppiati con il trattamento concomitante di allopurinolo (300 mg al giorno) senza interferire sull'emivita terminale. In generale la somministrazione concomitante di questi 2 farmaci non è raccomandata. Qualora l'uso concomitante fosse inevitabile, può essere necessario ridurre la dose di didanosina e i pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza.

Captopril: con la somministrazione concomitante di allopurinolo e captopril, può aumentare il rischio di reazioni cutanee, in particolare nei casi di insufficienza renale cronica.

Diuretici tiazidici: le segnalazioni circa il fatto che l'uso concomitante di allopurinolo e diuretici tiazidici può contribuire all'aumento della tossicità da allopurinolo in alcuni pazienti sono state revisionate nel tentativo di stabilire il meccanismo e il rapporto di causa-effetto.

La revisione delle descrizioni dei casi clinici indica che la maggior parte dei pazienti ricevevano diuretici tiazidici per ipertensione e che spesso non erano state effettuate valutazioni che escludevano alterazioni della funzionalità renale secondarie a nefropatia ipertensiva.

Nei pazienti in cui l'insufficienza renale era documentata, comunque, la raccomandazione di diminuire la dose di allopurinolo, non era stata osservata.

Nonostante non sia stato stabilito un meccanismo o un rapporto di causa-effetto, è opportuno controllare la funzione renale in pazienti in terapia con allopurinolo e diuretici tiazidici, anche in assenza di insufficienza renale e il dosaggio va ulteriormente diminuito nei pazienti in terapia combinata se si rileva una diminuita funzionalità renale.

Tolbutamide: è stato dimostrato che la conversione della tolbutamide a metaboliti inattivi è catalizzata dalla xantino- ossidasi del fegato di ratto. L'eventuale rilievo sul piano clinico di queste osservazioni non è noto.

Alluminio idrossido: se è assunto contemporaneamente alluminio idrossido, allopurinolo può avere un effetto attenuato. Ci deve essere un intervallo di almeno 3 ore tra l'assunzione dei due medicinali.

Molto comune (>1/10);

Comune (>1/100, <1/10);

Non comune (≥1/1000, ≤1/100)

Raro (≥1/10.000, ≤1/1000)

Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse associate ad Allopurinolo sono rare nella totalità della popolazione trattata e sono per la maggior parte di lieve entità.

L'incidenza delle reazioni avverse è maggiore in presenza di patologie renali e/o epatiche.

Molto raro: foruncolosi.

Molto raro: agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia, leucocitosi.

Sono state ricevute segnalazioni molto rare di trombocitopenia, agranulocitosi ed anemia aplastica, in particolare in individui con funzione renale e/o epatica compromessa, rafforzando la necessità di cura particolare in questo gruppo di pazienti.

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Molto raro: reazione anafilattica, linfadenopatia angioimmunoblastica, sindrome da ipersensibilità o DRESS.

Sono state segnalate raramente reazioni gravi di ipersensibilità compresa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo).

Un disturbo da ipersensibilità ritardata multi-organo (nota come sindrome da ipersensibilità o DRESS) con febbre, rash, vasculite, linfoadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, test di funzionalità epatica alterati e sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici) si manifesta in varie combinazioni. Anche altri organi possono essere coinvolti (es. fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio e colon). Se tali reazioni si verificano, in qualunque momento durante il trattamento, il trattamento con allopurinolo deve essere interrotto immediatamente e in modo permanente.

Quando si sono verificate reazioni da ipersensibilità generalizzate, le alterazioni renali e/o epatiche erano generalmente presenti, in particolare quando l'esito è stato fatale.

Sono stati riportati casi molto rari di shock anafilattico.

È stata descritta molto raramente, a seguito di biopsia per linfadenopatia generalizzata, linfadenopatia angioimmunoblastica che sembra essere reversibile dopo la sospensione di allopurinolo.

Molto raro: diabete mellito, iperlipidemia.

Molto raro: depressione.

Molto raro: coma, paralisi, atassia, neuropatia, parestesia, sonnolenza, cefalea, disgeusia. Non nota: meningite asettica.

Molto raro: cataratta, disturbi della vista, alterazioni maculari.

Molto raro: vertigini.

Molto raro: angina, bradicardia.

Molto raro: ipertensione.

Non comune: vomito, nausea, diarrea.

Molto raro: ematemesi ricorrente, steatorrea, stomatite, alterazioni dell'alvo, emorragia gastrointestinale.

Non comune: aumento asintomatico dei valori di funzionalità epatica. Raro: epatite (compresa necrosi epatica ed epatite granulomatosa).

La disfunzione epatica è stata riportata senza prove evidenti di ipersensibilità più generalizzata.

Comune: eruzioni cutanee.

Raro: Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), eruzione fissa da farmaco Molto raro: angioedema, alopecia, scolorimento dei capelli.

Le reazioni cutanee sono le più comuni e possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento.

Possono essere pruriginose, maculopapulari, talvolta con formazione di scaglie, a volte purpuriche e raramente esfoliative. Qualora si verificassero tali reazioni, sospendere IMMEDIATAMENTE la somministrazione di allopurinolo. Una volta guarite le reazioni lievi, se si desidera, è possibile reintrodurre l'allopurinolo a basso dosaggio (per es. 50 mg/die) aumentandolo gradualmente. Se l'eruzione cutanea si ripresenta, l'allopurinolo deve essere sospeso DEFINITIVAMENTE in quanto si potrebbero verificare reazioni di ipersensibilità più gravi (vedere paragrafo Disturbi del sistema immunitario).

Il rischio di gravi reazioni cutanee come la SJS e la TEN non è costante nel tempo ma appare essere limitato alle prime 8 settimane di trattamento ed è maggiore nei pazienti che assumevano 200 mg o più di allopurinolo. In questo periodo il rischio stimato in eccesso di queste gravi reazioni cutanee è di 1,5 casi/settimana per milione di pazienti esposti al farmaco.

Sono stati segnalati casi di angioedema con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata.

Molto raro: ematuria, uremia.

Molto raro: infertilità maschile, disfunzione erettile, ginecomastia.

Molto raro: edema, malessere generale, astenia, febbre.

Sono stati riportati casi di febbre con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata all'allopurinolo (vedere Disturbi del sistema immunitario).

Sono stati inoltre segnalati: diarrea, gastrite, dispepsia, dolori addominali intermittenti, epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia, neuriti, insufficienza renale, miopatie, epistassi, ecchimosi, angioite necrotizzante, pericardite, disturbi vascolari periferici, tromboflebiti, vasodilatazione, ipercalcemia, iperlipemia, pancreatite emorragica, aumento di volume delle ghiandole salivari, edema della lingua, anoressia, broncospasmo, asma, faringite, rinite, irite, congiuntivite, ambliopia, paralisi, neurite ottica, confusione, capogiro, paralisi agli arti inferiori, diminuzione della libido, tinnito, insonnia, enuresi notturna, nefrite.

Durante la fase iniziale di terapia con allopurinolo, come con gli uricosurici, possono verificarsi attacchi acuti di gotta articolare. Pertanto è consigliabile un trattamento preventivo, per almeno un mese, con un antiinfiammatorio o colchicina (vedere paragrafo. 4.2 e paragrafo. 4.4).

Quando la formazione di urati è aumentata, (p.e. neoplasie e relativa terapia, sindrome di Lesch-Nyhan) si può avere precipitazione di xantina nel tratto urinario (vedere paragrafo. 4.4).

In pazienti che hanno sviluppato gotta clinica in seguito a glomerulonefrite cronica o pielonefrite cronica è stata osservata albuminuria. L'apporto di liquidi dovrebbe essere tale da assicurare un adeguato volume urinario.

Sono stati osservati cristalli di xantina nel tessuto muscolare di pazienti in terapia con allopurinolo: ciò non sembra tuttavia avere significato clinico.

Comune: aumento dell'ormone tireotropo*.

^* Il verificarsi dell'aumento dell'ormone tireotropo (TSH) nei relativi studi non ha segnalato un impatto sui livelli di T4 libero o ha determinato livelli di TSH indicativi di ipotiroidismo subclinico.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Un assorbimento massiccio di allopurinolo può portare a un'inibizione notevole dell'attività della xantina ossidasi che non dovrebbe avere effetti negativi a meno che non riguardino medicinali concomitanti, in particolare con la 6-mercaptopurina e/o azatioprina. Un'adeguata idratazione per mantenere una diuresi ottimale facilita l'escrezione dell'allopurinolo e dei suoi metaboliti. Se ritenuto necessario si può ricorrere all'emodialisi.