Allopurinolo Accord

Allopurinolo Accord è indicato per ridurre la formazione di urato / acido urico nelle manifestazioni cliniche in cui si è già verificato deposito di urato / acido urico (ad es. Artrite gottosa, tofi cutaneo, urolitiasi) o è un rischio clinico prevedibile (ad es. Trattamento della neoplasia potenzialmente all'origine della nefropatia acuta da acido urico).

Le principali condizioni cliniche in cui può verificarsi il deposito di urato / acido urico sono:

Allopurinolo Accord è indicato per la gestione di calcoli renali di 2, 8-diidrossiadenina (2, 8-DHA) correlati ad una scarsa attività dell'adenina fosforibosiltranferasi.

Allopurinolo Accord è indicato per il trattamento di calcoli misti di ossalato di calcio ricorrenti in concomitanza con iperuricemia, nel caso in cui modifiche all'apporto dei liquidi e misure dietetiche o simili non abbiano avuto successo.

Bambini e adolescenti

Posologia

Allopurinolo Accord dovrebbe essere introdotto a basse dosi, ad es. 100 mg / giorno per ridurre il rischio di reazioni avverse e aumentandole solo se la risposta degli urati sierici non è soddisfacente. Occorre adottare ulteriore cautela in caso di funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo 4.2 Danno renale). Sono proposti i seguenti schemi di dosaggio:

100-200 mg al giorno in condizioni lievi;

300 a 600 mg al giorno in condizioni moderatamente gravi;

700 a 900 mg al giorno in condizioni gravi.

Per ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali, dosi eccedenti i 300 mg dovrebbero essere divise nella giornata non superando i 300 mg. Se è richiesto un dosaggio su base mg / kg di peso corporeo, devono essere utilizzate dosi da 2 a 10 mg / kg di peso corporeo/die

Consigli di monitoraggio

La dose deve essere regolata monitorando ad intervalli adeguati le concentrazioni di urato sierico e i livelli di urato/acido urico urinari

Popolazioni speciali

Anziani

Non vi sono raccomandazioni posologiche specifiche, si raccomanda la dose più bassa in grado di produrre una riduzione soddisfacente dell'urato. Fare riferimento alle raccomandazioni posologiche nella sezione 4.2 “Danno renale“ e nella sezione 4.4.

Danno renale

L'allopurinolo e i suoi metaboliti sono escreti per via renale, pertanto una funzionalità renale compromessa può comportare ritenzione dell'allopurinolo e/o dei suoi metaboliti, con conseguente prolungamento dell'emivita plasmatica. Il seguente schema può servire come guida negli adulti:

Clearance della creatinina (val. normale 60-120 ml/min)	Dosaggio con funzione renale ridotta
>20 ml/min	dose normale
10 - 20 ml/min	100 - 200 mg/die
<10 ml/min	100 mg/die o intervalli di dose prolungati

Se sono disponibili strutture per monitorare le concentrazioni plasmatiche dell'ossipurinolo, la dose deve essere adeguata per mantenere i livelli plasmatici dell'ossipurinolo al di sotto di 100 micromoli/litro (15,2 mg/litro).

L'allopurinolo e i suoi metaboliti vengono rimossi attraverso la dialisi renale. Se è necessaria la dialisi per due o tre volte a settimana, si dovrà prendere in considerazione uno schema posologico alternativo pari a 300-400 mg di allopurinolo immediatamente dopo ogni dialisi, sospendendolo nell'intervallo.

I pazienti con compromissione epatica devono assumere dosi ridotte. I test periodici di funzionalità epatica sono raccomandati durante le prime fasi della terapia.

Trattamento di condizioni di elevato ricambio dell'urato, per es. neoplasie, sindrome di Lesch-Nyhan.

Il dosaggio di allopurinolo dovrà essere più basso rispetto al dosaggio raccomandato nella tabella.

Se la funzionalità renale è stata compromessa da nefropatia da urati o da altra patologia, seguire i consigli riportati nel paragrafo 4.2“Danno renale“.

Queste precauzioni possono ridurre il rischio di deposito di xantina e/o ossipurinolo e la conseguente complicazione della situazione clinica. (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Bambini e adolescenti sotto i 15 anni: 10 - 20 mg/kg di peso corporeo/die fino a un massimo di 400 mg al giorno somministrati suddivisi in 3 dosi.

L'uso nei bambini è raramente indicato, ad eccezione di condizioni maligne (in particolar modo nella leucemia) e in certi disturbi enzimatici, per esempio nella sindrome di Lesch-Nyhan.

Allopurinolo Accord è per uso orale.

Si consiglia di assumere le compresse per via orale dopo un pasto per aumentare la tollerabilità gastro-intestinale

Se il dosaggio giornaliero supera i 300 mg, può essere appropriato il regime di dosaggio diviso (vedere posologia).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Le reazioni da ipersensibilità all'Allopurinolo possono manifestarsi in modi molto diversi, comprendendo l'esantema maculo-papulare, la sindrome da ipersensibilità (nota anche come DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson(SSJ) e necrolisi epidermica tossica (TEN).

Queste reazioni sono diagnosi cliniche; la loro comparsa costituisce la base per la decisione clinica. Se tali reazioni si verificano in qualunque momento durante il trattamento, l'allopurinolo deve essere sospeso immediatamente. La ri-somministrazione (re-challenge) non deve essere intrapresa in pazienti con sindrome di ipersensibilità e SSJ/TEN. I corticosteroidi possono essere utili per superare le reazioni cutanee da ipersensibilità. (vedere sezione 4.8-Disturbi del sistema immunitario; Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo)

È stato dimostrato che l'allele HLA-B*5801 è associato al rischio di sviluppare la sindrome da ipersensibilità correlata all'allopurinolo e la SJS/TEN. La frequenza dell'allele HLA-B*5801 varia ampiamente tra popolazioni etniche: fino al 20% nella popolazione cinese Han, 8-15% nella popolazione tailandese, circa il 12% nella popolazione coreana e 1 - 2% nei soggetti di origine Giapponese o Europea. Lo screening di HLA-B*5801 deve essere preso in considerazione prima di iniziare il trattamento con allopurinolo in sottogruppi di pazienti in cui la prevalenza di questo allele sia nota per essere alta. La malattia renale cronica può aumentare ancora di più il rischio in questi pazienti. Nel caso in cui non sia disponibile alcuna genotipizzazione HLA-B*5801 per i pazienti con discendenza cinese Han, tailandese o coreana, i benefici devono essere attentamente valutati e i possibili maggiori rischi devono essere tenuti in considerazione prima di iniziare la terapia. L'uso della genotipizzazione non è stato stabilito in altre popolazioni di pazienti. Se il paziente è un portatore noto di HLA-B*5801 (soprattutto in coloro che sono di origine cinese Han, tailandese o coreana), allopurinolo non deve essere iniziato salvo che non vi siano altre opzioni terapeutiche ragionevoli e si ritenga che i benefici superino i rischi. È richiesta attenzione aggiuntiva per i segni di ipersensibilità o SJS/TEN ed il paziente deve essere informato della necessità di interrompere immediatamente il trattamento al primo insorgere dei sintomi.

SJS/TEN si può verificare anche nei pazienti negativi a HLA-B*5801, indipendentemente dalla loro origine etnica.

Dosi ridotte devono essere usate in pazienti con compromissione epatica o danno renale.

I pazienti in trattamento per ipertensione o insufficienza cardiaca, per esempio con diuretici o ACE-inibitori, possono avere una concomitante compromissione della funzionalità renale e l'allopurinolo deve essere usato con cautela in questo gruppo di pazienti.

È consigliabile correggere iperuricemia e/o iperuricosuria esistenti con Allopurinolo Accord prima di iniziare la terapia citotossica. È importante garantire un'adeguata idratazione per mantenere la diuresi ottimale e alcalinizzare le urine per aumentare la solubilità dell'urato/acido urico urinari.

L‘insufficienza renale cronica e l'uso concomitante di diuretici, specialmente tiazidi, sono stati associati con un aumentato rischio di sviluppare SJS/TEN ed altre gravi reazioni di ipersensibilità.

Generalmente, l'iperuricemia asintomatica, di per sé, non è considerata un'indicazione per l'uso di allopurinolo. Tale condizione può essere corretta attraverso modifiche all'apporto di liquidi o misure dietetiche, unitamente al trattamento della condizione di base.

Il trattamento con allopurinolo non deve essere iniziato fino a che non sia completamente terminato un precedente attacco acuto di gotta, dal momento che il trattamento con allopurinolo può indurre ulteriori attacchi.

Nella fase iniziale del trattamento con allopurinolo, ci si può attendere un attacco acuto di artrite gottosa. Pertanto è consigliabile instaurare una profilassi con un adeguato agente antinfiammatorio o con colchicina per alcuni mesi. Consultare la letteratura per maggiori dettagli sulla dose adeguata, le precauzioni e le avvertenze.

Qualora gli attacchi acuti si sviluppino nei pazienti durante la terapia con allopurinolo, il trattamento deve essere continuato alla stessa dose, mentre l'attacco acuto deve essere trattato con un adeguato agente antiinfiammatorio.

Deposito di xantine Per condizioni in cui la quantità totale di urati nell'organismo è considerevolmente aumentata (ad es. durante il trattamento di malattie maligne; con sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantine nelle urine potrebbe, in casi rari, aumentare sufficientemente per consentire la deposizione nel tratto urinario. Questo rischio può essere minimizzato da un'adeguata idratazione al fine di ottenere una diluizione ottimale delle urine.

Una terapia adeguata con allopurinolo porterà alla dissoluzione di grossi calcoli di acido urico nella pelvi renale, con la possibilità remota di incunearsi nell'uretere.

Aumento dei valori di TSH (>5.5 μIU/mL) è stato osservato in pazienti in trattamento a lungo termine con allopurinolo (5,8%) in uno studio di estensione in aperto a lungo termine. È richiesta cautela quando Allopurinolo Accord è usato in pazienti con alterazione della funzione tiroidea.

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

L'azatioprina viene metabolizzata a 6-mercaptopurina che viene inattivata dall'azione della xantina - ossidasi. In pazienti che ricevono 6-mercaptopurina o azatioprina la concomitante somministrazione di allopurinolo, al giorno rende necessaria una riduzione della dose di 6-mercaptopurina o azatioprina a circa un quarto di quella abituale poiché l'inibizione della xantina - ossidasi determina un prolungamento dell'attività di questi farmaci.

In presenza di allopurinolo è aumentata l'emivita plasmatica della vidarabina. È necessario esercitare particolare attenzione quando i due prodotti sono impiegati in concomitanza al fine di evidenziare un aumento degli effetti tossici.

L'ossipurinolo, principale metabolita dell'allopurinolo, anch'esso terapeuticamente attivo, viene escreto dal rene analogamente agli urati.

Pertanto gli agenti uricosurici (come il probenecid od elevate dosi di salicilati) possono accelerare l'escrezione di ossipurinolo. Ciò può comportare una diminuzione dell'attività terapeutica di Allopurinolo ma il significato clinico di ciò deve essere valutato caso per caso.

Se allopurinolo viene somministrato contemporaneamente alla clorpropamide quando la funzione renale sia scarsa, può insorgere un aumentato rischio di prolungamento dell'attività ipoglicemizzante dato che allopurinolo e clorpropamide possono competere per l'escrezione nel tubulo renale.

Vi sono state rare segnalazioni di aumento dell'effetto del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici quando somministrati contemporaneamente ad allopurinolo, pertanto si devono monitorare attentamente tutti i pazienti che assumono anticoagulanti.

L'allopurinolo può inibire l'ossidazione epatica della fenitoina ma il significato clinico di ciò non è chiarito.

È stata segnalata inibizione del metabolismo della teofillina. Il meccanismo di interazione può trovare spiegazione nel fatto che la xantino-ossidasi è coinvolta nel metabolismo della teofillina nell'uomo.

I livelli di teofillina dovrebbero essere monitorati in pazienti che inizino la terapia con allopurinolo o debbano assumerne dosi più elevate.

In pazienti che assumono, insieme a allopurinolo, ampicillina o amoxicillina è stato descritto un aumento della frequenza di reazioni cutanee rispetto a pazienti che non ricevono alcuno dei due farmaci. La causa di questa associazione non è nota.

Tuttavia si raccomanda che in pazienti in trattamento con allopurinolo venga adottata, quando disponibile, una terapia alternativa all'ampicillina od amoxicillina.

Con la somministrazione di allopurinolo e medicinali citotossici (ad esempio ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, alogenuri alchilici), le discrasie ematiche si verificano più frequentemente rispetto a quando questi principi attivi vengono somministrati da soli. Il monitoraggio del sangue ematico deve pertanto essere eseguito a intervalli regolari

Alcune segnalazioni suggeriscono che la concentrazione plasmatica di ciclosporina possa essere aumentata durante il trattamento concomitante con allopurinolo. Pertanto, in caso di somministrazione contemporanea dei due farmaci, si deve tenere presente la possibilità di un aumento della tossicità della ciclosporina.

In volontari sani ed in pazienti affetti da HIV ai quali viene somministrata didanosina, i valori plasmatici di C_max e AUC della didanosina sono risultati approssimativamente raddoppiati con il trattamento concomitante di allopurinolo (300 mg al giorno) senza influenzare l'emivita terminale. Pertanto, possono essere necessarie riduzioni della dose di didanosina quando usata in concomitanza con allopurinolo.

È stata riportata un'interazione tra allopurinolo e furosemide che risulta in un aumento delle concentrazioni degli urati nel siero e dell'ossipurinolo nel plasma. Un aumento del rischio di ipersensibilità è stato riportato quando allopurinolo viene somministrato con diuretici, in particolare le tiazidi, specialmente in caso di ridotta funzionalità renale.

Un aumento del rischio di ipersensibilità è stato riportato quando allopurinolo viene somministrato con ACE-inibitori, specialmente in caso di ridotta funzionalità renale.

Se viene assunto contemporaneamente idrossido di alluminio, l'allopurinolo può avere un effetto attenuato. Ci deve essere un intervallo di almeno 3 ore tra l'assunzione dei due medicinali.

Non è disponibile un‘evidenza sufficiente circa la sicurezza di impiego di Allopurinolo nella gravidanza umana. Gli studi di tossicità riproduttiva degli animali hanno mostrato risultati contrastanti (vedere paragrafo 5.3). L'impiego in gravidanza è raccomandato solo quando non esista una alternativa più sicura e quando la malattia di per sè comporti un rischio per la madre o il feto.

Dal momento che sono state riportate reazioni avverse quali sonnolenza, vertigini ed atassia in pazienti che assumevano Allopurinolo, i pazienti devono prestare attenzione prima di mettersi alla guida, usare macchinari o svolgere attività pericolose, fino a che non siano ragionevolmente certi che l'allopurinolo non abbia alcuna influenza negativa sulla loro performance.

Per questo prodotto non è disponibile una documentazione clinica aggiornata che possa essere impiegata come supporto per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda della dose ricevuta e anche quando somministrati in associazione con altri medicinali.

Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse al farmaco riportate di seguito sono stime: per la maggior parte delle reazioni, non sono disponibili dati idonei per calcolare l'incidenza. Le reazioni avverse al farmaco identificate attraverso la sorveglianza post-marketing sono state considerate rare o molto rare. La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥ 1/100 e < 1/10)

Non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100)

Raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000)

Molto raro (< 1/10.000)

Le reazioni avverse in associazione con Allopurinolo sono comuni, non comuni, rare nella popolazione complessiva trattata e per lo più di natura minore. L'incidenza è più elevata in presenza di disfunzione renale e / o epatica.

Classe di organi e sistemi	Frequenza		Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto rara		Foruncoli
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto rara		Agranulocitosi1 Granulocitosi Anemia aplastica1 Trombocitopenia1. Leucopenia Leucocitosi Eosinofilia Aplasia specifica della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario	Non comune		Ipersensitività2
	Molto rara		Linfoma angioimmunoblastico cellule a T3 Shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto rara		Diabete mellito Iperlipidemia
Disturbi psichiatrici	Molto rara		Depressione
Patologie del sistema nervoso	Molto rara	Coma Paralisi Atassia Neuropatia periferica Parestesia Sonnolenza Cefalea Disgeusia
	Non nota	Meningite Asettica
Patologie dell'occhio	Molto rara	Cataratta Compromissione della visione Maculopatia
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Molto rara	Vertigini
Patologie cardiache	Molto rara	Angina pectoris Bradicardia
Patologie vascolari	Molto rara	Ipertensione
Patologie gastrointestinali	Non comune	Vomito4 Nausea4 Diarrea
	Molto rara	Ematemesi Steatorrea Stomatite Cambiamenti delle abitudini intestinali
Patologie epatobiliari	Non comune	Test di funzionalità epatica anormale5
	Rara	Epatite (incluse necrosi epatica ed epatite granulomatosa)5
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash
	Rara	Sindrome di Stevens-Johnson/Necrolisi Epidermica Tossica 6
	Molto rara	Angioedema7 Eruzione da farmaco Alopecia Cambiamenti del colore dei capelli
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto rara	Dolore muscolare
Patologie renali ed urinarie	Rara	Urolitiasi
	Molto rara	Ematuria Azotemia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Molto rara	Infertilità maschile Disfunzione erettile Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto rara	Edema Malessere Astenia Piressia8
Indagini dell'ormone aumentato9	Comune	Ormone tireostimolante ematico

¹.Sono stati ricevuti rapporti molto rari di agranulocitosi, anemia aplastica e trombocitopenia, particolarmente in soggetti con alterazione della funzionalità renale e/o epatica, rafforzando la necessità di particolare attenzione in questo gruppo di pazienti.

².Un disturbo da ipersensibilità multi-organo ritardata (nota come sindrome da ipersensibilità o DRESS) con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfoadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia epato-splenomegalia, dei test di funzionalità epatica alterati e sindrome da scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici) si manifesta in varie combinazioni. Possono anche essere coinvolti altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio e colon). Se si verificano tali reazioni, in qualsiasi momento nel corso del trattamento, sospendere immediatamente e in modo permanente la terapia con allopurinolo.

La reintroduzione non deve essere intrapresa in pazienti con sindrome di ipersensibilità e SJS/TEN

I corticosteroidi possono essere utili nel superare le reazioni cutanee di ipersensibilità. Quando si sono verificate reazioni da ipersensibilità generalizzate, in particolare ad esito fatale, erano solitamente presenti disturbi renali e/o epatici.

³. Linfoma angioimmunoblastico a cellule T è stato descritto molto raramente dopo biopsia di una linfadenopatia generalizzata. Sembra essere reversibile dopo la sospensione dell'allopurinolo.

⁴. Nei primi studi clinici sono stati segnalati nausea e vomito. Ulteriori rapporti suggeriscono che questa reazione non è un problema significativo e può essere evitata prendendo allopurinolo dopo i pasti.

⁵. È stata riportata una disfunzione epatica senza una chiara evidenza di una più generalizzata ipersensibilità.

⁶. Le reazioni cutanee sono le reazioni più comuni e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Possono essere pruriginosi, maculopapulari, talvolta squamosi, a volte purpurici e raramente esfoliativi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (SJS / TEN). L'allopurinolo deve essere ritirato IMMEDIATAMENTE se dovessero verificarsi tali reazioni. Il più alto rischio di SJS e TEN, o di altre gravi reazioni di ipersensibilità, è nelle prime settimane di trattamento. I migliori risultati nella gestione di tali reazioni derivano dalla diagnosi precoce e dall'interruzione immediata di qualsiasi farmaco sospetto. Dopo il recupero da reazioni lievi, l'allopurinolo può, se desiderato, essere reintrodotto con una piccola dose (ad esempio 50 mg / die) e gradualmente aumentato. È stato dimostrato che l'allele HLA-B * 5801 è associato al rischio di sviluppare sindrome da ipersensibilità correlata allopurinolo e SJS / TEN. L'uso della genotipizzazione come strumento di screening per prendere decisioni sul trattamento con allopurinolo non è stato stabilito. Se l'eruzione si ripresenta, l'allopurinolo deve essere sospeso in modo permanente poiché possono verificarsi reazioni di ipersensibilità più gravi (vedere paragrafo 4.8 Disturbi del sistema immunitario). Se non si riesce a escludere SJS / TEN o altre gravi reazioni di ipersensibilità, l'allopurinolo non deve essere reintrodotto a causa della potenziale reazione grave o addirittura fatale. La diagnosi clinica di SJS / TEN o altre gravi reazioni di ipersensibilità rimangono la base per il processo decisionale.

⁷. È stato riportato l'angioedema con e senza segni e sintomi di una più generalizzata reazione di ipersensibilità all'allopurinolo.

⁸.È stata riportata febbre con o senza segni e sintomi di una più generalizzata reazione di ipersensibilità all'allopurinolo (vedere sezione 4.8 “Disturbi del sistema immunitario“).

⁹. Il verificarsi di un aumento dell'ormone tireostimolante (TSH) nei relativi studi non ha riportato alcun impatto sui livelli di T4 libero o nemmeno si sono avuti livelli di TSH indicativi di ipotiroidismo subclinico.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

È stata segnalata l'assunzione di Allopurinolo fino a 22,5 g senza che si siano manifestati effetti avversi. In un paziente che aveva ingerito 20 g di allopurinolo sono stati segnalati segni e sintomi che includevano nausea, vomito, diarrea e vertigini. Il paziente si è ripreso a seguito dell'adozione di misure di supporto generale.

Un assorbimento massivo di allopurinolo può portare ad una considerevole inibizione della attività della xantina-ossidasi che non dovrebbe avere effetti indesiderati, al di là della possibile influenza su farmaci somministrati contemporaneamente, specialmente la 6-mercaptopurina e/o azatioprina. Un'adeguata idratazione per mantenere una diuresi ottimale facilita la escrezione dell'allopurinolo e dei suoi metaboliti. Si può ricorrere alla dialisi se ritenuto necessario.

3 anni

Conservare a temperature inferiore a 30°C

Lattosio monoidrato

Crospovidone Tipo B

Amido di mais

Povidone K30

Magnesio stearato