Ziagen - Sospensione

Ziagen è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La dimostrazione dell'utilità di Ziagen è soprattutto basata sui risultati di studi effettuati con un regime posologico di due volte al giorno, in pazienti adulti mai sottoposti a trattamento (naïve) in terapia di combinazione (vedere paragrafo 5.1).

Prima di iniziare il trattamento con abacavir, in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dall'origine etnica, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell'allele HLA-B*5701, (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere utilizzato nei pazienti in cui sia nota la presenza dell'allele HLA-B*5701.

Ziagen deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

Ziagen può essere assunto con o senza cibo.

Ziagen è disponibile anche nella formulazione compresse.

La dose raccomandata di Ziagen è di 600 mg (30 ml) al giorno. Questa può essere somministrata sia come 300 mg (15 ml) due volte al giorno, che come 600 mg (30 ml) una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Bambini da un anno di età: la dose raccomandata è 8 mg/kg due volte al giorno o 16 mg/kg una volta al giorno fino ad un massimo di una dose complessiva giornaliera di 600 mg (30 ml).

Bambini da tre mesi ad un anno di età: la dose raccomandata è 8 mg/kg due volte al giorno. Se un regime di due volte al giorno non è fattibile, può essere preso in considerazione un regime di una volta al giorno (16 mg/kg /die). Si deve tenere presente che i dati dal regime di una volta al giorno sono molto limitati in questa popolazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Bambini di età inferiore ai tre mesi: l'esperienza nei bambini di età inferiore ai tre mesi è limitata (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti che intendono passare dal regime di dosaggio di due volte al giorno al regime di dosaggio di una volta al giorno devono prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa 12 ore dopo l'ultima dose due volte al giorno, e poi continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) ogni 24 ore circa. Se si intende ritornare al regime di due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno circa 24 ore dopo l'ultima dose una volta al giorno.

Nei pazienti con disfunzione renale non è necessario alcun adeguamento del dosaggio di Ziagen. Tuttavia, Ziagen è sconsigliato nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh punteggio 5-6), non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose definitiva. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa non ci sono dati clinici disponibili, pertanto, l'uso di abacavir non è raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Se abacavir viene impiegato nei pazienti con compromissione epatica lieve, allora è richiesto uno stretto controllo, incluso, se fattibile, il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica.

Ipersensibilità ad abacavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a vari livelli, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono state segnalate patologie neurologiche ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali patologie neurologiche siano transitorie o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto, in utero, ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali relative all'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza, al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali modifiche possono essere in parte correlate al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto dovuto al trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste una robusta evidenza che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici di lipidi e glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

È stata osservata pancreatite, ma una relazione causale con il trattamento con abacavir non è certa.

Nei pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml), la scelta di una triplice combinazione di abacavir, lamivudina e zidovudina, necessita di adeguate considerazioni (vedere paragrafo 5.1).

È stata osservata una elevata frequenza di casi di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento, quando abacavir è stato associato a tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, somministrati una volta al giorno.

La sicurezza e l'efficacia di Ziagen non sono state stabilite nei pazienti con significativi e pre-esistenti disturbi epatici. Ziagen è sconsigliato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con pre-esistente disfunzione epatica, comprendente l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di combinazione, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati secondo la pratica clinica consueta. Qualora, in tali pazienti, si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione la sospensione o la definitiva interruzione del trattamento.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale. sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per l'epatite B o C, si faccia riferimento anche alle relative informazioni di tali medicinali.

Ziagen non deve essere somministrato a pazienti con malattia renale all'ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).

Ziagen soluzione orale contiene 340 mg/ml di sorbitolo. Quando viene somministrato secondo le dosi raccomandate, ogni dose di 15 ml contiene circa 5 g di sorbitolo. I pazienti con rari problemi di intolleranza ereditaria al fruttosio non devono prendere questo medicinale. Il sorbitolo può avere un lieve effetto lassativo. Il potere calorico del sorbitolo è di 2,6 kcal/g.

Ziagen soluzione orale contiene metil paraidrossibenzoato e propil paraidrossibenzoato che possono causare razioni allergiche (che possono insorgere con ritardo).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente ‘senza sodio'.

Ziagen soluzione orale contiene 50 mg/ml di glicole propilenico. Se assunta secondo le raccomandazioni di posologia, ogni dose da 15 ml contiene circa 750 mg di glicole propilenico.

Nei pazienti affetti da HIV, con deficienza immunitaria severa all'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (antiretroviral combination therapy - CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o l'aggravamento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni da Mycobacterium generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un adeguato trattamento. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza osservato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di dolore e rigidità articolari o difficoltà nel movimento.

I pazienti che ricevono Ziagen o altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all'HIV.

Sebbene i dati disponibili da studi clinici e osservazionali con abacavir mostrino risultati contradditori, diversi studi suggeriscono un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (in particolare infarto del miocardio) nei pazienti trattati con abacavir. Pertanto, quando si prescrive Ziagen, si devono intraprendere azioni per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia).
Inoltre, quando si trattano pazienti ad alto rischio cardiovascolare, si devono prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative al regime contenente abacavir.

La possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa. Studi in vitro hanno dimostrato che abacavir può potenzialmente inibire il citocromo P450 1A1 (CYP1A1). Il P450 non gioca un ruolo importante nel metabolismo di abacavir e abacavir mostra un limitato potenziale di inibire il metabolismo mediato da CYP3A4. Abacavir, in concentrazioni clinicamente rilevanti, ha anche mostrato di non inibire, in vitro, gli enzimi CYP2C9 o CYP2D6. Negli studi clinici, non è stata osservata induzione del metabolismo epatico. Pertanto, vi sono scarse probabilità di interazioni con i PI antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi del P450. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative fra abacavir, zidovudina e lamivudina.

Potenti induttori enzimatici quali rifampicina, fenobarbital e fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l'UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir.

Etanolo: il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa il 41%. Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell'etanolo.

Metadone: in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno, con metadone, ha mostrato una riduzione del 35% della C_max di abacavir e un ritardo di un'ora della t _max, ma la AUC era immutata. Le modifiche della farmacocinetica di abacavir non sono state considerate clinicamente rilevanti. In questo studio abacavir ha aumentato la clearance sistemica media del metadone del 22%. Non è pertanto possibile escludere l'induzione di enzimi metabolizzanti il farmaco. I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi di astinenza, indicativi di un sotto dosaggio, poiché, talvolta, può essere richiesto un adeguamento del dosaggio del metadone.

Retinoidi: i composti retinoidi sono eliminati attraverso l'alcool deidrogenasi. L'interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata.

Riociguat: in vitro, abacavir inibisce il CYP1A1. La somministrazione concomitante di una singola dose di riociguat (0,5 mg) a pazienti con infezione da HIV che ricevono la combinazione di abacavir/dolutegravir/lamivudina (600 mg/50 mg/300 mg una volta al giorno) ha portato ad una AUC _(0-∞) di riociguat approssimativamente tre volte superiore rispetto alla AUC_(0-∞) storica di riociguat riportata nei soggetti sani. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di riociguat. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di riociguat per le raccomandazioni sul dosaggio

Come regola generale, quando si decide di impiegare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV, nelle donne in gravidanza e, conseguentemente, per la riduzione del rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, si devono prendere in considerazione sia i dati nell'animale, così come l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza.

Gli studi nell'animale hanno mostrato, nel ratto, ma non nel coniglio, tossicità per l'embrione e per il feto in sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Nei modelli animali, abacavir si è mostrato essere cancerogeno (vedere paragrafo 5.3). Nell'uomo, la rilevanza clinica di questi dati non è nota. Nell'uomo è stato dimostrato che si verifica un passaggio transplacentare di abacavir e/o dei suoi metaboliti correlati.

Nelle donne in gravidanza, più di 800 esiti dopo esposizione nel primo trimestre, e più di 1000 esiti dopo esposizione nel secondo e terzo trimestre, non indicano alcun effetto di abacavir a livello di malformazione fetale/neonatale. Sulla base di questi dati, è improbabile il rischio di malformazioni nell'uomo.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici, sia in vivo che in vitro, hanno mostrato di causare un danno mitocondriale, di grado variabile. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi, esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle femmine di ratto che allattano. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir somministrato a bambini di età inferiore a tre mesi. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Studi negli animali hanno mostrato che abacavir non ha alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per molte delle reazioni avverse riportate, non è chiaro se esse siano correlate a Ziagen, all'ampia gamma di medicinali usati nel trattamento dell'infezione da HIV o come conseguenza della malattia stessa.

Nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir, molte delle reazioni avverse riportate nella tabella di seguito, si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzione cutanea). Pertanto, i pazienti che manifestino uno qualsiasi di questi sintomi, devono essere attentamente controllati per la presenza di tale ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente, sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson o necrolisi epidermica tossica, senza poter escludere un'ipersensibilità ad abacavir. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi.

Molte delle reazioni avverse non sono state considerate come una limitazione al trattamento. Le seguenti convenzioni sono state usate per la loro classificazione: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 a < 1/10), non comune (> 1/1000 a < 1/100), raro (> 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000).

Comune: anoressia

Molto raro: acidosi lattica

Comune: cefalea

Comune: nausea, vomito, diarrea

Raro:pancreatite

Comune: eruzione cutanea (senza sintomi sistemici)

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson e necrolisi epidermica tossica

Comune: febbre, letargia, stanchezza

I segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici, sia dalla farmacovigilanza successiva all'immissione in commercio. Quelli riportati, con una reazione di ipersensibilità, in almeno il 10% dei pazienti, sono evidenziati in grassetto.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità manifestano febbre e/o eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticarioide), come parte della sindrome, tuttavia, reazioni si sono manifestate senza eruzione cutanea o febbre. Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come letargia e malessere.

Cute Eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticarioide)

Tratto gastrointestinale Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca

Tratto respiratorio Dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell'adulto, insufficienza respiratoria

Varie Febbre, letargia, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi

Neurologia/Psichiatria Cefalea, parestesia

Ematologia Linfopenia

Fegato/pancreas Alterazione dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica

Apparato muscoloscheletrico Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi aumentata

Urologia Creatinina elevata, insufficienza renale

I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il proseguimento della terapia e possono essere pericolosi per la vita e, in rari, casi sono stati ad esito fatale.

La riassunzione di abacavir, dopo una HSR da abacavir, provoca un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ricomparsa dell'HSR assume, generalmente, una forma più grave di quella verificatasi all'inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita che la morte. Reazioni simili si sono verificate non frequentemente, dopo la riassunzione di abacavir, nei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (vedere sopra), prima di interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state anche osservate reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati come essere tolleranti ad abacavir).

Durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV, con deficienza immunitaria severa, all'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza osservato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati segnalati, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati, le anomalie di laboratorio, correlate al trattamento con Ziagen, non sono state frequenti e la loro incidenza non è stata diversa nei pazienti trattati con Ziagen ed in quelli appartenenti ai gruppi di controllo.

1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV, di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677), 669 dei quali sono stati trattati con abacavir e lamivudina, una o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Rispetto agli adulti, nei soggetti pediatrici, sia che ricevessero il dosaggio di una volta al giorno, che di due volte al giorno, non è stato identificato nessun problema di sicurezza aggiuntivo.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi clinici, sono state somministrate ai pazienti dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg. Non è stata osservata alcuna reazione avversa aggiuntiva rispetto a quelle riportate per le dosi normali. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e deve esser sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario. Non è noto se abacavir possa essere eliminato per mezzo della dialisi peritoneale o della emodialisi.

2 anni

Dopo la prima apertura del contenitore: 2 mesi

Sorbitolo 70% (E420)

Saccarina sodica

Sodio citrato

Acido citrico anidro

Metil-paraidrossibenzoato (E218)

Propil-paraidrossibenzoato (E216)

Glicole propilenico (E1520)

Maltodestrina

Acido lattico

Glicerile triacetato

Aromi artificiali di fragola e banana

Acqua depurata

Sodio idrossido e/o acido cloridrico per la regolazione del pH.