Zerbaxa

Zerbaxa è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni nei pazienti adulti e pediatrici (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):

Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Tipo di infezione	Dose	Frequenza	Tempo di infusione	Durata del trattamento
Infezione intra-addominale complicata**	1 g ceftolozano / 0,5 g tazobactam	Ogni 8 ore	1 ora	4-14 giorni
Infezione complicata del tratto urinario Pielonefrite acuta	1 g ceftolozano / 0,5 g tazobactam	Ogni 8 ore	1 ora	7 giorni
Polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica***	2 g ceftolozano / 1 g tazobactam	Ogni 8 ore	1 ora	8-14 giorni

Tipo di infezione	Dose	Frequenza	Tempo di infusione	Durata del trattamento
Infezione intra-addominale complicata***	20 mg/kg ceftolozano / 10 mg/kg tazobactam fino a una dose massima di 1 g ceftolozano / 0,5 g tazobactam****	Ogni 8 ore	1 ora	5-14 giorni*****
Infezione complicata del tratto urinario Pielonefrite acuta	20 mg/kg ceftolozano / 10 mg/kg tazobactam fino a una dose massima di 1 g ceftolozano / 0,5 g tazobactam****	Ogni 8 ore	1 ora	7-14 giorni*****

*Clearance della creatinina stimata con la formula di Cockcroft-Gault.

**Tutte le dosi di Zerbaxa vengono somministrate per via endovenosa nell'arco di 1 ora e sono raccomandate per tutte le indicazioni. La durata del trattamento deve seguire le raccomandazioni contenute nella Tabella 1.

Non ci sono informazioni sufficienti per raccomandare un regime della dose per i pazienti pediatrici con compromissione renale moderata o severa (eGFR ≤ 50 mL/min/1,73 m²) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ceftolozano/tazobactam nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite per il trattamento della polmonite acquisita in ospedale (HAP), inclusa la polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP).

Zerbaxa deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di 1 ora per tutte le dosi.

Vedere paragrafo 6.2 per le incompatibilità.

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Se si verifica una reazione allergica severa durante il trattamento con ceftolozano/tazobactam, il medicinale deve essere interrotto e devono essere adottate misure appropriate.

I pazienti con anamnesi positiva per ipersensibilità alle cefalosporine, alle penicilline o ad altri agenti antibatterici beta-lattamici possono essere ipersensibili anche a ceftolozano/tazobactam.

Ceftolozano/tazobactam è controindicato nei pazienti con anamnesi positiva per ipersensibilità a ceftolozano, tazobactam o alle cefalosporine (vedere paragrafo 4.3).

Ceftolozano/tazobactam è controindicato anche in pazienti con ipersensibilità severa (ad es., reazione anafilattica, reazione cutanea severa) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es., penicilline o carbapenemi) (vedere paragrafo 4.3).

Ceftolozano/tazobactam deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per qualsiasi altro tipo di reazione di ipersensibilità alle penicilline o ad altri antibatterici beta-lattamici.

Una riduzione della funzione renale è stata osservata in pazienti adulti in trattamento con ceftolozano/tazobactam.

La dose di ceftolozano/tazobactam deve essere aggiustata in base alla funzione renale (vedere paragrafo 4.2, Tabella 3).

Negli studi clinici sulle infezioni intra-addominali complicate e sulle infezioni complicate del tratto urinario, inclusa pielonefrite, l'efficacia di ceftolozano/tazobactam è stata minore nei pazienti adulti con compromissione renale moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale o lievemente compromessa al basale. I pazienti con compromissione renale al basale devono essere monitorati frequentemente per l'insorgenza di qualsiasi tipo di variazione della funzione renale durante il trattamento e la dose di ceftolozano/tazobactam deve essere aggiustata come necessario.

Sulla base degli studi in vitro e in vivo, non si prevedono interazioni farmacologiche significative tra ceftolozano/tazobactam e substrati, inibitori e induttori degli enzimi del citocromo P450 (CYP).

Gli studi in vitro hanno dimostrato che ceftolozano, tazobactam e il metabolita M1 di tazobactam non inibiscono CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 e non inducono CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

In vitro a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, ceftolozano e tazobactam non sono risultati substrati per la P-gp o la BCRP e tazobactam non è risultato un substrato per OCT2. I dati in vitro indicano che ceftolozano non inibisce P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2-K, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. In base ai dati in vitro, né tazobactam né il metabolita M1 di tazobactam inibiscono P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 o trasportatori di BSEP, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

Tazobactam è un substrato per OAT1 e OAT3. In vitro, tazobactam ha inibito i trasportatori umani OAT1 e OAT3, con valori di IC₅₀ rispettivamente di 118 e 147 mcg/mL. La somministrazione concomitante di ceftolozano/tazobactam con furosemide, un substrato di OAT1 e OAT3, in uno studio clinico non ha aumentato in misura significativa l'esposizione plasmatica a furosemide (rapporti delle medie geometriche di 0,83 e 0,87 rispettivamente per la C_max e l'AUC). Tuttavia, i principi attivi che inibiscono OAT1 o OAT3 (ad es. probenecid) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di tazobactam.

Non esistono dati relativi all'uso di ceftolozano/tazobactam in donne in gravidanza. Tazobactam attraversa la barriera placentare, mentre non è noto se tale passaggio interessi anche ceftolozano.

Gli studi sugli animali con tazobactam hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3), senza evidenziare effetti teratogeni. Gli studi con ceftolozano condotti nel topo e nel ratto non hanno evidenziato tossicità riproduttiva o teratogenicità. La somministrazione di ceftolozano a femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento è stata associata a una riduzione della risposta di allerta allo stimolo acustico nella prole maschile al 60° giorno post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Zerbaxa deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il feto.

Non è noto se Ceftolozano + Tazobactam siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Zerbaxa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Gli effetti di ceftolozano e di tazobactam sulla fertilità umana non sono stati studiati. Gli studi di fertilità sul ratto non hanno evidenziato effetti sulla fertilità e sull'accoppiamento dopo la somministrazione intraperitoneale di tazobactam o la somministrazione endovenosa di ceftolozano (vedere paragrafo 5.3).

Zerbaxa può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di Zerbaxa può manifestarsi capogiro (vedere paragrafo 4.8).

Zerbaxa è stato valutato su pazienti adulti in studi clinici di Fase 3, controllati con farmaco di confronto nel trattamento di infezioni intra-addominali complicate e di infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite).

Le reazioni avverse verificatesi con frequenza più comune (≥ 3% negli studi di Fase 3 raggruppati nel trattamento di infezioni intra-addominali complicate e di infezioni complicate del tratto urinario, inclusa pielonefrite) nei pazienti trattati con Zerbaxa, sono state nausea, cefalea, stipsi, diarrea e piressia e sono state in genere di lieve o moderata severità.

Il trattamento con Zerbaxa è stato valutato in uno studio clinico di Fase 3 controllato con farmaco di confronto nel trattamento su pazienti adulti con polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica.

Le reazioni avverse verificatesi con frequenza più comune (≥ 5% nello studio di Fase 3 nel trattamento di polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica) nei pazienti trattati con Zerbaxa sono state diarrea, alanina aminotransferasi aumentata e aspartato aminotransferasi aumentata e sono state in genere di lieve o moderata severità.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante gli studi clinici condotti con Zerbaxa sugli adulti. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza. Le categorie di frequenza si basano sulle seguenti convenzioni: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) (vedere Tabella 4).

¹ Specifico per le indicazioni di infezioni intra-addominali complicate, pielonefrite acuta e infezioni complicate del tratto urinario, trattate con Zerbaxa (1 g / 0,5 g per via endovenosa ogni 8 ore) per un periodo massimo di 14 giorni.

² Specifico per l'indicazione di polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica, trattata con Zerbaxa (2 g / 1 g per via endovenosa ogni 8 ore) per un periodo massimo di 14 giorni.

³ Applicabile a tutte le indicazioni: infezioni intra-addominali complicate, pielonefrite acuta, infezioni complicate del tratto urinario e polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica.

La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici, dalla nascita fino a meno di 18 anni di età, si basa su dati di sicurezza provenienti da due studi nei quali 70 pazienti con infezioni intra-addominali complicate e 100 pazienti con infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite acuta) hanno ricevuto Zerbaxa. Il profilo di sicurezza in questi 170 pazienti pediatrici è stato generalmente simile a quello osservato nella popolazione adulta con infezioni intra-addominali complicate e infezioni complicate del tratto urinario (compresa pielonefrite acuta). Nella popolazione pediatrica sono state osservate ulteriori tre reazioni avverse: neutropenia, appetito aumentato e disgeusia (tutte con frequenza comune). Le reazioni avverse più comuni (≥ 2% negli studi pediatrici aggregati di fase 2) che si sono verificate nei pazienti che hanno ricevuto Zerbaxa sono state diarrea, alanina aminotransferasi aumentata e aspartato aminotransferasi aumentata. I dati sulla sicurezza nei pazienti di età inferiore a 3 mesi con infezioni intra-addominali complicate sono limitati.

Durante il trattamento con Zerbaxa può verificarsi lo sviluppo di una positività al test diretto di Coombs. L'incidenza della sieroconversione alla positività del test diretto di Coombs è stata di 0,2% nei pazienti in trattamento con Zerbaxa e di 0% nei pazienti in trattamento con il farmaco di confronto negli studi clinici sugli adulti per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate e infezioni complicate del tratto urinario. L'incidenza della sieroconversione alla positività del test diretto di Coombs è stata di 31,2% nei pazienti in trattamento con Zerbaxa e di 3,6% nei pazienti in trattamento con meropenem nello studio clinico sugli adulti per il trattamento della polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica. L'incidenza della sieroconversione alla positività del test diretto di Coombs è stata del 45,3% nei pazienti in trattamento con Zerbaxa e del 33,3% nei pazienti in trattamento con meropenem nello studio clinico pediatrico per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate. L'incidenza della sieroconversione alla positività del test diretto di Coombs è stata del 29,7% nei pazienti in trattamento con Zerbaxa e del 8,7% nei pazienti in trattamento con meropenem nello studio clinico pediatrico per il trattamento di infezioni complicate del tratto urinario. Negli studi clinici, non c'è stata evidenza di emolisi nei pazienti che hanno sviluppato una positività al test diretto di Coombs in qualsiasi gruppo di trattamento.

Non c'è alcuna esperienza con il sovradosaggio di Zerbaxa. La dose singola più elevata di Zerbaxa usata negli studi clinici è stata di 3 g / 1,5 g di ceftolozano/tazobactam somministrati a volontari sani.

In caso di sovradosaggio, Zerbaxa deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento di supporto generale. Zerbaxa può essere eliminato mediante emodialisi. Circa il 66% di ceftolozano, il 56% di tazobactam e il 51% del metabolita M1 di tazobactam sono stati eliminati con la dialisi.

3 anni.

Dopo la ricostituzione e la diluizione, la stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente o per 4 giorni a una temperatura compresa tra 2 e 8 ºC. Il medicinale è fotosensibile e deve essere protetto dalla luce quando non è conservato nella scatola originale.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono essere superate le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 ºC, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia stata effettuata in condizioni controllate e validate di asepsi.

Conservare in frigorifero (2 ºC – 8 ºC).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.