Zavesca

Zavesca è indicato per il trattamento orale della malattia di Gaucher di tipo 1 di pazienti adulti con sintomatologia da lieve a moderata. Zavesca può solo essere utilizzato per il trattamento di pazienti per i quali la terapia di sostituzione enzimatica non è appropriata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Zavesca è indicato per il trattamento delle manifestazioni neurologiche progressive in pazienti adulti ed in pazienti in età pediatrica affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La terapia deve essere eseguita da medici esperti nella gestione della malattia di Gaucher o della malattia di Nemann-Pick di tipo C, a seconda del caso.

La dose iniziale raccomandata per il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 è di 100 mg tre volte al giorno.

In alcuni pazienti, può rendersi necessaria la temporanea riduzione della dose a 100 mg una o due volte al giorno a causa di episodi diarroici.

L'efficacia di Zavesca nei bambini ed adolescenti in età 0-17 anni affetti da malattia di Gaucher tipo 1 non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

La dose raccomandata per il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C è di 200 mg tre volte al giorno.

La dose raccomandata per il trattamento di pazienti adolescenti (età superiore o uguale a 12 anni) affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C è di 200 mg tre volte al giorno.

Il dosaggio in pazienti di età inferiore a 12 anni deve essere modificato sulla base dell'area della superficie corporea come da tabella sottostante:

Area superficie corporea (m²)	Dosaggio raccomandato
>1,25	200 mg tre volte al giorno
>0,88 - 1,25	200 mg due volte al giorno
>0,73 - 0,88	100 mg tre volte al giorno
>0,47 - 0,73	100 mg due volte al giorno
≤0,47	100 mg una volta al giorno

A causa di episodi diarroici può essere necessaria la riduzione temporanea del dosaggio.

Il beneficio per il paziente conseguente al trattamento con Zavesca deve essere valutato su una base regolare (vedere paragrafo 4.4).

Nell'uso di Zavesca in pazienti di età inferiore a 4 anni affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C c'è un'esperienza limitata.

Non vi sono esperienze riguardo l'impiego di Zavesca in pazienti con età maggiore di 70 anni.

I dati farmacocinetici indicano una maggiore esposizione sistemica al Miglustat nei pazienti con compromissione renale. In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 50-70 ml/min/1,73 m², la somministrazione di Zavesca deve iniziare con una dose di 100 mg due volte al giorno nei pazienti con malattia di Gaucher tipo 1 e con una dose di 200 mg due volte al giorno (modificata sulla base della superficie corporea per i pazienti di età inferiore a 12 anni ) nei pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo C.

In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 30-50 ml/min/1,73 m², la somministrazione deve iniziare al dosaggio di 100 mg una volta al giorno nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e al dosaggio di 100 mg due volte al giorno (modificato sulla base della superficie corporea per i pazienti di età inferiore a 12 anni) nei pazienti affetti dalla malattia di Nemann-Pick di tipo C. Se ne sconsiglia la somministrazione a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m²)(vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Zavesca non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica.

Zavesca può essere assunto a digiuno o a stomaco pieno.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Il 37% circa dei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e il 58% dei pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C negli studi clinici hanno riportato tremore durante il trattamento. Nella malattia di Gaucher di tipo 1, questi tremori sono stati descritti come tremore fisiologico eccessivo delle mani. Il tremore è iniziato solitamente entro il primo mese di trattamento e, in molti casi, si è risolto nell'arco di 1-3 mesi di trattamento continuato. La riduzione della dose può migliorare il tremore, solitamente entro pochi giorni, ma talvolta può essere necessario interrompere il trattamento.

Eventi gastrointestinali, principalmente diarrea, sono stati osservati in più dell'80% dei pazienti, sia nei momenti iniziali del trattamento, che in maniera intermittente, durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Verosimilmente il meccanismo è una inibizione delle disaccaridasi intestinali come la saccarasi-isomaltasi nel tratto gastrointestinale che comporta un ridotto assorbimento dei disaccaridi introdotti con la dieta. Nella pratica clinica si è osservato che gli eventi gastrointestinali indotti dal Miglustat rispondono ad una modificazione personalizzata della dieta (ad esempio riduzione dell'apporto di saccarosio, lattosio ed altri carboidrati), al mantenimento dell'assunzione di Zavesca tra i pasti e/o a medicinali antidiarroici come la loperamide. In alcuni pazienti può essere necessaria una temporanea riduzione della dose. I pazienti con diarrea cronica o altri eventi persistenti a livello gastrointestinale che non rispondono a questi provvedimenti devono essere studiati secondo la pratica clinica. Zavesca non è stato valutato in pazienti con una storia significativa di malattia gastrointestinale inclusi stati infiammatori dell'intestino.

Durante l'assunzione di Zavesca e per 3 mesi dopo l'interruzione, i pazienti di sesso maschile devono adottare metodi contraccettivi affidabili. Prima di tentare il concepimento, il trattamento con Zavesca deve essere interrotto e deve essere utilizzato un metodo contraccettivo affidabile per i successivi 3 mesi (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che il miglustat agisce negativamente sulla spermatogenesi e sui parametri spermatici, e riduce la fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

A causa della scarsa disponibilità di informazioni su questo farmaco, utilizzare Zavesca con prudenza su pazienti con compromissione renale o epatica. Vi è uno stretto rapporto tra la funzione renale e la clearance del miglustat e l'esposizione al miglustat è notevolmente maggiore in pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Attualmente, l'esperienza clinica acquisita su questi pazienti non è sufficiente per fornire raccomandazioni in merito al dosaggio. Si sconsiglia la somministrazione di Zavesca a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m²).

Sebbene non siano state effettuate comparazioni dirette con la Terapia di Sostituzione Enzimatica (ERT) in pazienti con Gaucher di tipo 1 non precedentemente trattati, non vi sono evidenze che Zavesca presenti un vantaggio di efficacia e sicurezza rispetto alla ERT. La ERT è lo standard di terapia per i pazienti che necessitano di trattamento per la malattia di Gaucher di tipo 1 (vedi paragrafo 5.1). L'efficacia e la sicurezza di Zavesca non sono state specificatamente valutate nei pazienti con una forma grave di malattia di Gaucher.

Si raccomanda un regolare controllo dei livelli di Vitamina B₁₂ a causa di una elevata prevalenza di deficit della suddetta vitamina nei pazienti affetti da Malattia di Gaucher di tipo I.

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica nei pazienti trattati con Zavesca in presenza o meno di condizioni concomitanti come il deficit di Vitamina B₁₂ e la gammopatia monoclonale. La neuropatia periferica sembra essere più comune nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo I piuttosto che nella popolazione generale. Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad una iniziale valutazione neurologica ripetuta nel tempo.

Nei pazienti con Malattia di Gaucher di tipo I si raccomanda il controllo della conta piastrinica. Una lieve riduzione della conta piastrinica in assenza di sanguinamento è stata osservata in pazienti con Malattia di Gaucher di tipo I passati dalla ERT a Zavesca.

Il beneficio del trattamento con Zavesca per le manifestazioni neurologiche in pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C deve essere valutato su base regolare, per esempio ogni 6 mesi; il proseguimento della terapia deve essere rivalutato dopo almeno 1 anno di trattamento con Zavesca.

Riduzioni lievi nella conta delle piastrine, senza associazione col sanguinamento, sono state osservate in alcuni pazienti con la malattia di Niemann-Pick di tipo C trattati con Zavesca.

Tra i pazienti inclusi nello studio clinico, il 40%-50% aveva una conta delle piastrine sotto il livello più basso della normalità all'inizio dello studio. Il monitoraggio della conta delle piastrine è raccomandato in questi pazienti.

Nella prima fase di trattamento con miglustat è stata riportata una crescita ridotta in alcuni pazienti pediatrici affetti dalla malattia di Niemann Pick di tipo C ove l'iniziale ridotto aumento di peso può essere accompagnato o seguito da un ridotto aumento dell'altezza. Durante il trattamento con Zavesca l'accrescimento deve essere controllato nei pazienti pediatrici e negli adolescenti; il rapporto rischio/beneficio deve essere rivalutato per ogni individuo ai fini della continuazione della terapia.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

I pochi dati disponibili indicano che la somministrazione concomitante di Zavesca con la sostituzione enzimatica con imiglucerasi nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 può determinare una riduzione dell'esposizione al miglustat (in un piccolo studio a gruppi paralleli è stata osservata una riduzione di circa il 22% nella C_max e 14% nell'AUC). Questo studio ha indicato inoltre che Zavesca non ha alcun effetto o solo un effetto limitato sulla farmacocinetica dell'imiglucerasi.

Non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso del Miglustat in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità materna ed embrio-fetale, compresa una riduzione della sopravvivenza embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Il miglustat attraversa la placenta e non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Non è noto se il miglustat venga secreto nel latte materno. Zavesca non deve essere assunto durante l'allattamento.

Studi nei ratti hanno evidenziato che il miglustat influenza negativamente i parametri del liquido seminale (motilità e morfologia degli spermatozoi) riducendo, quindi, la fertilità (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Le donne in età fertile devono adottare misure di contraccezione. Durante l'assunzione di Zavesca e per 3 mesi dopo l'interruzione, i pazienti di sesso maschile devono adottare metodi contraccettivi affidabili (vedi paragrafi 4.4 e 5.3)

Zavesca altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati tuttavia riportati capogiri come reazione avversa comune e i pazienti che soffrono di capogiri devono pertanto astenersi dal guidare veicoli e dal fare uso di macchinari.

Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici con Zavesca sono state diarrea, flatulenza, dolore addominale, perdita di peso e tremore (vedere paragrafo 4.4). La più comune reazione avversa seria riportata negli studi clinici durante il trattamento con Zavesca è stata la neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.4).

In 11 studi clinici su differenti indicazioni sono stati trattati con Zavesca 247 pazienti a dosaggi tra i 50 e i 200 mg tre volte al giorno con una durata media del trattamento di 2,1 anni. Di questi pazienti 132 avevano la malattia di Gaucher tipo 1 e 40 avevano la malattia di Niemann-Pick di tipo C. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata e sono avvenute con una frequenza simile in tutte le indicazioni e i dosaggi provati.

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse avvenute in più dell'1% dei pazienti, riportate dagli studi clinici e dalla segnalazione spontanea, classificate per sistemi e organi e per frequenza (molto comune: >1/10, comune: >1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro: <1/10.000). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Nel 55% dei pazienti è stato riportato un calo ponderale. La prevalenza maggiore è stata osservata tra 6 e 12 mesi.

Zavesca è stato studiato per indicazioni dove certi eventi riportati come reazioni avverse (ADR), come segni e sintomi neurologici e neuropsicologici, alterazioni cognitive e trombocitopenia, potrebbero anche essere dovuti alle patologie di base.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati rilevati sintomi acuti di sovradosaggio. Durante trial clinici, Zavesca è stato somministrato a pazienti HIV positivi a dosi che hanno raggiunto i 3000 mg/giorno per un periodo massimo di sei mesi. Tra gli eventi avversi osservati rientravano: granulocitopenia, vertigini e parestesia. In un gruppo simile di pazienti, a cui venivano somministrate dosi di 800 mg/giorno di farmaco o superiori, sono state riscontrate leucopenia e neutropenia.

In caso di sovradosaggio si raccomanda un trattamento medico generale

5 anni

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Sodio amido glicolato

Povidone (K30)

Stearato di magnesio.

Gelatina,

Biossido di titanio (E171).

Ossido di ferro nero (E172),

Gomma lacca.