Xgeva

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

XGEVA 120 mg/1,7 mL di soluzione in flaconcino monouso:
La somministrazione del flaconcino da 120 mg/1,7 mL deve essere eseguita esclusivamente da un operatore sanitario.

XGEVA 120 mg/1,0 mL di soluzione in siringa preriempita:
La somministrazione mediante la siringa preriempita da 120 mg/1,0 mL può essere effettuata da un paziente o da un caregiver adeguatamente formato da un operatore sanitario sulle tecniche di iniezione. La prima auto somministrazione con la siringa preriempita di XGEVA deve essere supervisionata da un operatore sanitario.

Per le istruzioni sull'uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

• la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio è più elevato con farmaci più potenti), via di somministrazione (il rischio è più elevato con la somministrazione per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo.
• tumore, condizioni di comorbilità (per esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo.
• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi, radioterapia della regione testa-collo.
• scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio estrazioni dentali).

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli odontoiatrici periodici e a riportare immediatamente ogni sintomo riscontrato a livello orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenza di secrezioni durante il trattamento con denosumab. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono essere eseguite solamente dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di XGEVA.

La gestione dei pazienti che sviluppano l'ONJ deve essere effettuata in stretta collaborazione tra il medico e un dentista o un chirurgo maxillo-facciale con esperienza nel trattamento dell'ONJ. L'interruzione temporanea del trattamento con XGEVA deve essere considerata fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere.

Ipocalcemia

Negli studi clinici di prevenzione degli eventi correlati all'apparato scheletrico (SRE) è stata osservata una maggiore incidenza di ipocalcemia tra i pazienti trattati con Denosumab rispetto all'acido zoledronico.

La più alta incidenza di ipocalcemia è stata osservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo. L'ipocalcemia è stata riportata nel 16,9% dei pazienti trattati con XGEVA e nel 12,4% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 3 dei livelli sierici di calcio è stata riscontrata nell'1,4% dei pazienti trattati con XGEVA e nello 0,6% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 dei livelli sierici di calcio è stata riscontrata nello 0,4% dei pazienti trattati con XGEVA e nello 0,1% dei pazienti trattati con acido zoledronico.

In tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l'osso, è stata riportata l'ipocalcemia nel 9,6% dei pazienti trattati con XGEVA e nel 5,0% dei pazienti trattati con acido zoledronico.

Una diminuzione di grado 3 nei livelli sierici del calcio è stata rilevata nel 2,5% dei pazienti trattati con XGEVA e nell'1,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 nei livelli sierici del calcio è stata rilevata nello 0,6% dei pazienti trattati con XGEVA e nello 0,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

In due studi clinici di fase II a braccio singolo in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso, l'ipocalcemia è stata riportata nel 5,7% dei pazienti. Nessuno degli eventi avversi è stato considerato grave.

Durante l'utilizzo post-marketing, è stata riportata una severa ipocalcemia sintomatica (compresi casi fatali), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall'inizio della terapia. Esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa hanno incluso prolungamento dell'intervallo QT, tetania, crisi convulsive e alterazione dello stato mentale (incluso il coma) (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici hanno incluso parestesie o rigidità dei muscoli, contrazioni, spasmi e crampi muscolari.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

Negli studi clinici, l'incidenza di ONJ è stata più alta con una durata di esposizione più lunga; ONJ è stata anche diagnosticata dopo la fine del trattamento con XGEVA con la maggioranza dei casi verificatasi entro 5 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti con un'anamnesi di ONJ o osteomielite della mandibola/mascella, con flogosi dentale o mandibolare/mascellare attiva che richiede un intervento chirurgico, un esito di chirurgia dentale/orale non risolta, o pazienti per i quali erano state pianificate procedure odontoiatriche invasive, sono stati esclusi dagli studi clinici.

Una maggiore incidenza di ONJ tra pazienti trattati con denosumab rispetto all'acido zoledronico è stata osservata negli studi clinici di prevenzione degli eventi SRE. La più alta incidenza di ONJ è stata osservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo. Nella fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l'ONJ è stata confermata nel 5,9% dei pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 - 52) e nel 3,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Al completamento della fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l'incidenza aggiustata per paziente-anno di ONJ confermata nel gruppo XGEVA (esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 - 52) è stata 2,0 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, 5,0 nel secondo anno ed in seguito 4,5. Il tempo mediano per l'ONJ è stato di 18,7 mesi (range: 1 - 44).

Nelle fasi di trattamento primario di tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l'osso, l'ONJ è stata confermata nell'1,8% dei pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana di 12,0 mesi; range: 0,1 - 40,5) e nell'1,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Le caratteristiche cliniche di questi casi erano simili tra i gruppi di trattamento. Tra i pazienti con ONJ confermata, la maggior parte (81% in entrambi i gruppi di trattamento) aveva una storia di estrazioni dentali, scarsa igiene orale, e/o uso di un apparecchio dentale. La maggior parte dei pazienti riceveva o aveva ricevuto chemioterapia.

Gli studi clinici su pazienti con cancro della mammella o della prostata includevano una fase di estensione del trattamento con XGEVA (esposizione complessiva mediana di 14,9 mesi; range: 0,1 - 67,2). L'ONJ è stata confermata nel 6,9% dei pazienti con cancro della mammella e cancro della prostata durante la fase di estensione del trattamento.

L'incidenza complessiva di ONJ confermata, aggiustata per paziente-anno, è stata di 1,1 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, di 3,7 durante il secondo anno e di 4,6 successivamente. Il tempo mediano all'insorgenza di ONJ è stato di 20,6 mesi (range: 4 - 53).

Uno studio osservazionale, retrospettivo, non randomizzato su 2877 pazienti con cancro trattati con XGEVA o acido zoledronico in Svezia, Danimarca e Norvegia ha mostrato che le proporzioni di incidenza a 5 anni di ONJ clinicamente confermata erano del 5,7% (IC al 95%: 4,4 - 7,3; tempo di follow-up mediano di 20 mesi [range 0,2 - 60]) in una coorte di pazienti in trattamento con XGEVA e dell'1,4% (IC al 95%: 0,8 - 2,3; tempo di follow-up mediano di 13 mesi [range 0,1 - 60]) in una coorte separata di pazienti in trattamento con acido zoledronico. La proporzione di incidenza a 5 anni di ONJ in pazienti che passavano dal trattamento con acido zoledronico al trattamento con XGEVA era del 6,6% (IC al 95%: 4,2 - 10,0; tempo di follow-up mediano di 13 mesi [range 0,2 - 60]).

In uno studio clinico di fase III, in pazienti con cancro della prostata non metastatico (una popolazione di pazienti per la quale XGEVA non è indicato), con un'esposizione al trattamento più lunga fino a 7 anni, l'incidenza di ONJ confermata, corretta per paziente-anno, è stata di 1,1 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, di 3,0 nel secondo anno e di 7,1 successivamente.

In uno studio clinico di fase II in aperto, a lungo termine in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso (studio 6, vedere paragrafo 5.1), l'ONJ è stata confermata nel 6,8% dei pazienti, incluso un adolescente (numero mediano di 34 dosi; range 4 - 116). Al completamento dello studio, il tempo mediano nello studio, compresa la fase di follow-up per la sicurezza, è stato di 60,9 mesi (range: 0 - 112,6). L'incidenza di ONJ confermata, aggiustata per paziente-anno, è stata complessivamente di 1,5 per 100 pazienti-anno (0,2 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, 1,5 nel secondo anno, 1,8 nel terzo anno, 2,1 nel quarto anno, 1,4 nel quinto anno e 2,2 successivamente). Il tempo mediano all'insorgenza di ONJ è stato di 41 mesi (range: 11 - 96).

Lo studio 7 è stato condotto per continuare a monitorare i soggetti con GCTB sottoposti a trattamento nello studio 6 per un periodo aggiuntivo minimo di 5 anni. È stata riportata ONJ in 6 pazienti (11,8%) dei 51 pazienti esposti, con 42 dosi totali mediane di denosumab. Tre di questi casi di ONJ sono stati confermati clinicamente.

Reazioni di ipersensibilità al farmaco

Durante l'utilizzo post-marketing, in pazienti in trattamento con XGEVA sono stati riportati eventi di ipersensibilità, compresi rari eventi di reazioni anafilattiche.

Fratture atipiche del femore

Nel programma di sviluppo clinico complessivo, le fratture femorali atipiche sono state riportate con frequenza non comune nei pazienti trattati con XGEVA e il rischio aumentava con una durata del trattamento più lunga. Gli eventi si sono verificati durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Nel programma di sviluppo clinico per GCTB, le fratture femorali atipiche sono state riportate con frequenza comune nei pazienti trattati con XGEVA. Nello studio 6, l'incidenza di AFF confermata è stata dello 0,95% (5/526) nei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso. Nello studio 7 di follow-up, l'incidenza di AFF confermata è stata del 3,9% (2/51) dei pazienti esposti a denosumab.

Dolore muscoloscheletrico

Nell'ambito post-marketing il dolore muscoloscheletrico, inclusi casi severi, è stato riportato nei pazienti trattati con XGEVA. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato molto comune in entrambi i gruppi di trattamento con denosumab e con acido zoledronico. Il dolore muscoloscheletrico che ha portato all'interruzione del trattamento è stato non comune.

Nuovo tumore primitivo

Nelle fasi di trattamento primario in doppio cieco di quattro studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l'osso, l'insorgenza di un nuovo tumore primitivo è stata riportata in 54/3691 (1,5%) pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana di 13,8 mesi; range: 1,0 – 51,7) e 33/3688 (0,9%) dei pazienti trattati con acido zoledronico (esposizione mediana di 12,9 mesi; range: 1,0 – 50,8).

L'incidenza cumulativa a un anno è stata dell'1,1% per denosumab e dello 0,6% per l'acido zoledronico, rispettivamente.

Non è stato rilevato alcun pattern correlato al trattamento né per singoli tumori né per raggruppamenti di neoplasie.

Nei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso, l'incidenza di nuova neoplasia maligna, incluse neoplasie maligne che coinvolgono l'osso e al di fuori dell'osso, è stata del 3,8% (20/526) nello studio 6. Nello studio 7 di follow-up, l'incidenza è stata dell'11,8% (6/51) dei pazienti esposti a denosumab.

Eruzioni lichenoidi da farmaci

Nell'ambito post-marketing, nei pazienti sono state riportate eruzioni lichenoidi da farmaci (ad esempio reazioni simil-lichen planus).

Popolazione pediatrica

XGEVA è stato studiato in uno studio clinico in aperto che ha arruolato 28 adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell'osso. Sulla base di questi dati limitati, il profilo di eventi avversi appare essere simile a quello negli adulti.

Ipercalcemia clinicamente significativa dopo interruzione del trattamento è stata riportata in ambito post-marketing in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).

Altre popolazioni speciali

Compromissione renale

In uno studio clinico in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) senza un tumore in stadio avanzato o sottoposti a dialisi, vi è stato un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia in assenza di supplementazione di calcio. Il rischio di sviluppare ipocalcemia durante il trattamento con XGEVA è maggiore con l'aumento del grado di compromissione renale. In uno studio clinico in pazienti non affetti da tumore in stadio avanzato, il 19% dei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) e il 63% dei pazienti sottoposti a dialisi hanno sviluppato ipocalcemia nonostante la supplementazione di calcio. L'incidenza complessiva di ipocalcemia clinicamente significativa è stata del 9%.

Conseguenti innalzamenti dei livelli dell'ormone paratiroideo sono stati osservati anche in pazienti con compromissione renale severa o che ricevono dialisi, trattati con XGEVA. Il monitoraggio dei livelli di calcio e un'adeguata supplementazione di calcio e vitamina D sono particolarmente importanti nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse).