Xermelo

Xermelo è indicato per il trattamento della diarrea da sindrome carcinoide in associazione con la terapia con analogo della somatostatina (SSA) in pazienti adulti non adeguatamente controllati con la terapia SSA.

La dose raccomandata è di 250 mg tre volte al giorno (tid).

In base ai dati attualmente disponibili, la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12 settimane di trattamento. Si raccomanda di rivalutare il beneficio della continuazione della terapia in un paziente che non risponda entro questo periodo di tempo.

Sulla base dell'alta variabilità inter-individuale osservata, non può essere escluso l'accumulo in una sottopopolazione di pazienti con sindrome carcinoide. Pertanto, l'assunzione di dosi maggiori non è raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

In caso di una dose dimenticata, i pazienti devono assumere la dose successiva all'orario successivo pianificato. I pazienti non devono assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata.

Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sul dosaggio per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesta una modifica della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa, che non richiedono dialisi (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda come misura precauzionale che i pazienti con insufficienza renale severa siano monitorati per i segni di ridotta tollerabilità.

L'uso di Xermelo non è raccomandato in pazienti con malattia renale allo stadio finale che richiedono dialisi (eGFR < 15 mL/min richiede dialisi) in quanto l'efficacia e la sicurezza di Xermelo in questi pazienti non sono state stabilite.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child Pugh A), potrebbe essere necessario ridurre la dose a 250 mg due volte al giorno, secondo la tollerabilità. In pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child Pugh B), potrebbe essere necessario ridurre la dose a 250 mg una volta al giorno, secondo la tollerabilità. L'uso di telotristat non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child Pugh C) (vedere paragrafo 5.2).

Non vi è un rilevante utilizzo di telotristat nella popolazione pediatrica per l'indicazione di sindrome carcinoide.

Uso orale

Xermelo deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Nel corso di studi clinici si sono osservati innalzamenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Se clinicamente indicato, si raccomanda il monitoraggio di laboratorio degli enzimi epatici prima e durante la terapia con telotristat. In pazienti con compromissione epatica, è raccomandato il continuo monitoraggio delle reazioni avverse e del peggioramento della funzionalità epatica.

Nei pazienti che sviluppano sintomi indicativi di una disfunzione epatica devono essere eseguiti i test per gli enzimi epatici e la terapia con telotristat deve essere sospesa se si sospetta un danno epatico.

La terapia con telotristat non deve essere ripresa a meno che il danno epatico non possa essere associato ad un'altra causa.

Telotristat riduce la frequenza delle evacuazioni. È stata segnalata stipsi nei pazienti che utilizzano una dose più elevata (500 mg). I pazienti devono essere monitorati per individuare la comparsa di segni e sintomi di stipsi. Se si sviluppa stipsi, sarà necessario rivalutare l'uso di telotristat e di altre terapie concomitanti che hanno effetti sulla motilità intestinale.

Nel corso degli studi clinici e successivamente all'immissione in commercio, in alcuni pazienti trattati con telotristat sono stati segnalati depressione, umore depresso e interesse ridotto (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di riferire al medico qualsiasi sintomo di depressione, umore depresso e interesse ridotto.

Xermelo contiene lattosio. I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

La co-somministrazione di octreotide a breve durata d'azione con Xermelo diminuisce significativamente l'esposizione sistemica di telotristat etile ed il suo metabolita attivo telotristat (vedere paragrafo 5.2). Se è necessario il trattamento combinato di Xermelo con octreotide a breve durata, quest'ultimo deve essere somministrato almeno 30 minuti dopo la somministrazione di Xermelo.

L'IC₅₀ dell'inibizione di loperamide sul metabolismo di telotristat etile da parte della CES2 era 5.2 µM. (vedere paragrafo 5.2). In studi clinici di fase 3, telotristat è stato abitualmente somministrato in associazione a loperamide, senza nessuna evidenza di problematiche di sicurezza.

Telotristat ha indotto CYP2B6 in vitro (vedere paragrafo 5.2). L'uso concomitante di Xermelo potrebbe ridurre l'efficacia dei medicinali che sono substrati del CYP2B6 (per es. acido valproico, bupropione, sertralina), diminuendo la loro esposizione sistemica. Si raccomanda il monitoraggio per efficacia subottimale.

L'uso concomitante di Xermelo potrebbe ridurre l'efficacia dei medicinali che sono substrati del CYP3A4 (per es. midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatina, etinilestradiolo, amlodipina, ciclosporina…), diminuendo la loro esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda il monitoraggio per efficacia subottimale.

L'uso concomitante di Xermelo potrebbe modificare l'esposizione dei medicinali che sono substrati della CES2 (per es. prasugrel, irinotecan, capecitabina e flutamide) (vedere paragrafo 5.2).

Se la co-somministrazione è inevitabile, monitorare per efficacia non ottimale e reazioni avverse.

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare una contraccezione adeguata durante il trattamento con telotristat.

Non sono disponibili dati sull'uso di telotristat etile nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Xermelo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano contraccezione.

Non è noto se telotristat etile e il suo metabolita vengano escreti nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Xermelo non deve essere usato durante l'allattamento.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di telotristat sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali, telotristat non ha determinato nessun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Xermelo ha effetti minori sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Potrebbe verificarsi affaticamento dopo la somministrazione di telotristat, ai pazienti con affaticamento deve essere consigliato di astenersi dal guidare veicoli o dall'usare macchinari fino a quando i sintomi non si sono attenuati (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con telotristat sono state dolore addominale (26%), aumento della gamma-glutamil transferasi (11%) e affaticamento (10%). Queste reazioni sono state generalmente di intensità lieve o moderata. La reazione avversa segnalata più frequentemente che ha determinato l'interruzione di telotristat è stata il dolore addominale, nel 7,1% dei pazienti (5/70).

Nella Tabella 1 sono elencate le reazioni avverse segnalate in un insieme di dati di sicurezza aggregati, relativi a 70 pazienti affetti da sindrome carcinoide trattati con telotristat etile 250 mg tre volte al giorno in associazione con terapia a base di SSA nel corso degli studi clinici controllati con placebo. Le reazioni avverse sono elencate per classificazione per sistemi e organi del MedDRA e per frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

^a Dolore addominale (incluso dolore addominale alto e basso)

^b Aumento della gamma-glutamil transferasi (compresi termini preferiti di gamma-glutamil transferasi aumentata, gamma-glutamil transferasi e prove di funzionalità epatica anormale/aumento degli enzimi epatici per i quali la gamma-glutamil transferasi è aumentata).

^c Il fecaloma è stato osservato solo in uno studio clinico alla dose di 500 mg tid (due volte la dose raccomandata).

Sono stati segnalati innalzamenti dell'ALT >3 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALP >2 ULN in pazienti sottoposti a terapia con telotristat, la maggior parte dei quali riferiti a una dose più elevata (500 mg). Questi effetti non sono stati associati ad innalzamenti concomitanti della bilirubina sierica totale. Gli innalzamenti sono risultati ampiamente reversibili con l'interruzione o la riduzione della dose oppure sono tornati nella norma mantenendo il trattamento alla stessa dose. Per la gestione clinica degli enzimi epatici elevati, vedere paragrafo 4.4.

L'evento avverso segnalato più frequentemente nei pazienti trattati con telotristat etile 250 mg tid è stato il dolore addominale (25,7%; 18/70) rispetto al placebo (19,7%; 14/71). La distensione addominale è stata riportata nel 7,1% dei pazienti (5/70) che hanno ricevuto telotristat etile 250 mg tid, rispetto al 4,2% nel gruppo placebo (3/71). La flatulenza è stata osservata nel 5,7% dei pazienti (4/70) e nel 1,4% (1/71) rispettivamente nel gruppo telotristat etile 250 mg e gruppo placebo. La maggior parte degli eventi è stata di intensità lieve o moderata e non ha limitato il trattamento in studio.

È stata segnalata stipsi nel 5,7% dei pazienti (4/70) nel gruppo trattato con telotristat etile 250 mg e nel 4,2% dei pazienti (3/71) nel gruppo trattato con placebo. Nella popolazione generale di sicurezza (239 pazienti) è stata osservata stipsi grave in 3 pazienti trattati con una dose più elevata (500 mg).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite:

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web:

L'esperienza clinica con il sovradosaggio di telotristat nell'uomo è limitata. Sono stati segnalati disturbi gastrointestinali, compresi nausea, diarrea, dolore addominale, stipsi e vomito, in soggetti sani che hanno assunto una dose singola di 1.500 mg in uno studio di fase 1.

Il trattamento di un sovradosaggio deve includere la gestione generale dei sintomi.

5 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Lattosio

Idrossipropilcellulosa

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Poli(vinile alcool) (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)