Cos'č Xenpozyme?
Xenpozyme č un farmaco a base del principio attivo Olipudasi Alfa , appartenente alla categoria degli Enzimi e nello specifico Enzimi. E' commercializzato in Italia dall'azienda Sanofi S.r.l. Socio Unico .
Xenpozyme puņ essere prescritto con RicettaRRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Xenpozyme puņ essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Xenpozyme 20 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso 1 flaconcino
Xenpozyme 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso 1 flaconcino
Xenpozyme 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso 1 flaconcino
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Sanofi B.V.
Concessionario:Sanofi S.r.l. Socio Unico
Ricetta:RRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:H
Principio attivo:Olipudasi Alfa
Gruppo terapeutico:Enzimi
ATC:A16AB25 - Olipudase alfa
Forma farmaceutica: polvere per soluzione
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: polvere per soluzione
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Indicazioni
Perché si usa Xenpozyme? A cosa serve?
Xenpozyme è indicato, in pazienti pediatrici e adulti, come terapia enzimatica sostitutiva per il trattamento delle manifestazioni non neurologiche, non centrali (non-Central Nervous System) del deficit di sfingomielinasi acida (Acid Sphingomyelinase Deficiency o ASMD) di tipo A/B o B.
Posologia
Come usare Xenpozyme: Posologia
Il trattamento con Xenpozyme deve essere supervisionato da un operatore sanitario esperto nella gestione dell'ASMD o di altri disturbi metabolici ereditari. L'infusione di Xenpozyme deve essere somministrata da un operatore sanitario con accesso a un adeguato supporto medico per gestire potenziali reazioni severe come reazioni da ipersensibilità sistemiche gravi.
Posologia
Il rapido metabolismo della sfingomielina (SM) accumulata, indotto da Olipudasi Alfa, genera prodotti di degradazione pro-infiammatori, che possono causare reazioni associate all'infusione e/o aumenti transitori degli enzimi epatici.
Il trattamento con Xenpozyme deve sempre essere iniziato con un regime di graduale incremento della dose (vedere di seguito) per ridurre al minimo il rischio di reazioni associate a infusione, incluse le reazioni di fase acuta e gli aumenti delle transaminasi epatiche. Devono essere seguite tutte le istruzioni per il dosaggio e la somministrazione (vedere di seguito), e per la preparazione e la manipolazione (vedere paragrafo 6.6), per evitare il rischio di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).
Si ricorda che per i pazienti pediatrici l'incremento della dose differisce da quello degli adulti. Oltre al regime di incremento della dose, ciascuna dose deve essere somministrata utilizzando una velocità di infusione graduale (vedere Tabelle 3 e 4).
Per le dosi dimenticate vedere anche di seguito. L'infusione domiciliare per i pazienti deve essere presa in considerazione solo dopo il completamento della fase di incremento della dose.
La dose di Xenpozyme si basa sul peso corporeo effettivo dei pazienti con indice di massa corporea (IMC) ≤30 o sul peso corporeo ottimale dei pazienti con indice di massa corporea (IMC) >30 (vedere paragrafo per i pazienti con IMC >30).
Adulti
Fase di incremento della dose
La dose iniziale raccomandata di Xenpozyme è di 0,1 mg/kg* per gli adulti (per ulteriori indicazioni, vedere anche il sottoparagrafo sulle dosi saltate) e successivamente, deve essere aumentata sulla base del regime di incremento della dose presentato nella Tabella 1.
Tabella 1. Regime di incremento della dose negli adulti
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Pazienti adulti (età ≥18 anni)
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| Prima dose (Giorno 1/Settimana 0) | 0,1 mg/kg* |
| Seconda dose (2a Settimana) | 0,3 mg/kg* |
| Terza dose (4a Settimana) | 0,3 mg/kg* |
| Quarta dose (6a Settimana) | 0,6 mg/kg* |
| Quinta dose (8a Settimana) | 0,6 mg/kg* |
| Sesta dose (10a Settimana) | 1 mg/kg* |
| Settima dose (12a Settimana) | 2 mg/kg* |
| Ottava dose (14a Settimana) | 3 mg/kg* (dose di mantenimento raccomandata) |
*Il peso corporeo effettivo sarà utilizzato per i pazienti con un IMC ≤30. Per i pazienti con un IMC >30, sarà utilizzato il peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.
Fase di mantenimento
La dose di mantenimento raccomandata di Xenpozyme è di 3 mg/kg* ogni 2 settimane.
*Il peso corporeo effettivo sarà utilizzato per i pazienti con un IMC ≤30. Per i pazienti con un IMC >30, sarà utilizzato il peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.
Popolazione pediatrica
Fase di incremento della dose
La dose iniziale raccomandata di Xenpozyme è di 0,03 mg/kg* per i pazienti pediatrici e deve essere successivamente aumentata sulla base del regime di incremento della dose presentato nella Tabella 2.
Tabella 2. Regime di incremento della dose nei pazienti pediatrici
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Pazienti pediatrici (età compresa tra 0 e <18 anni)
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| Prima dose (Giorno 1/Settimana 0) | 0,03 mg/kg* |
| Seconda dose (2a Settimana) | 0,1 mg/kg* |
| Terza dose (4a Settimana) | 0,3 mg/kg* |
| Quarta dose (6a Settimana) | 0,3 mg/kg* |
| Quinta dose (8a Settimana) | 0,6 mg/kg* |
| Sesta dose (10a Settimana) | 0,6 mg/kg* |
| Settima dose (12a Settimana) | 1 mg/kg* |
| Ottava dose (14a Settimana) | 2 mg/kg* |
| Nona dose (16a Settimana) | 3 mg/kg* (dose di mantenimento raccomandata) |
*Il peso corporeo effettivo sarà utilizzato per i pazienti con un IMC ≤30. Per i pazienti con un IMC >30, sarà utilizzato il peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.
Fase di mantenimento
La dose di mantenimento raccomandata di Xenpozyme è di 3 mg/kg* ogni 2 settimane.
*Il peso corporeo effettivo sarà utilizzato per i pazienti con un IMC ≤30. Per i pazienti con un IMC >30, sarà utilizzato il peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.
Pazienti con IMC >30
Nei pazienti adulti e pediatrici con un indice di massa corporea (IMC) >30, il peso corporeo utilizzato per calcolare la dose di Xenpozyme viene stimato mediante il seguente metodo (per le fasi di incremento della dose e di mantenimento).
Peso corporeo (kg) da utilizzare per il calcolo della dose = 30 × (altezza effettiva in m)2
Esempio:
per un paziente con:
IMC di 38
peso corporeo di 110 kg
altezza di 1,7 m.
La dose da somministrare sarà calcolata utilizzando un peso corporeo di 30 × 1,72 = 86,7 kg.
Dosi saltate
Una dose è considerata saltata quando non viene somministrata entro 3 giorni dalla data programmata. Quando viene saltata una dose di Xenpozyme, la dose successiva deve essere somministrata il prima possibile e come descritto di seguito. Successivamente, le somministrazioni devono essere programmate ogni 2 settimane dalla data dell'ultima somministrazione.
Durante la fase di incremento della dose
- Se viene saltata 1 infusione: deve essere somministrata l'ultima dose tollerata, prima di riprendere l'incremento della dose sulla base del regime previsto per gli adulti (Tabella 1) o per i pazienti pediatrici (Tabella 2).
- Se vengono saltate 2 infusioni consecutive: deve essere somministrata una dose di 1 livello inferiore rispetto all'ultima dose tollerata (utilizzando una dose minima di 0,3 mg/kg), prima di riprendere l'incremento della dose secondo la Tabella 1 o la Tabella 2.
- Se vengono saltate 3 o più infusioni consecutive: l'incremento della dose deve essere ripreso a 0,3 mg/kg secondo la Tabella 1 o la Tabella 2.
Dopo una dose saltata, alla successiva infusione programmata, se la dose somministrata è 0,3 o 0,6 mg/kg, tale dose deve essere somministrata due volte come da Tabella 1 o Tabella 2.
Durante la fase di mantenimento
- Se viene saltata 1 infusione di mantenimento: deve essere somministrata la dose di mantenimento e il trattamento deve essere opportunamente riprogrammato.
- Se vengono saltate 2 infusioni di mantenimento consecutive: deve essere somministrata 1 dose inferiore di 1 livello rispetto alla dose di mantenimento (ovvero 2 mg/kg). Quindi, per le infusioni successive, deve essere somministrata la dose di mantenimento (3 mg/kg) ogni 2 settimane.
- Se vengono saltate 3 o più infusioni di mantenimento consecutive: l'incremento della dose deve essere ripreso a 0,3 mg/kg secondo la Tabella 1 o la Tabella 2.
Monitoraggio dei livelli di transaminasi
Prima dell'inizio del trattamento devono essere misurati i livelli di transaminasi (alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST]) e quindi monitorati durante qualsiasi fase di incremento della dose (vedere paragrafo 4.4). Se i livelli di transaminasi pre-infusione risultano più alti rispetto al valore basale e >2 volte il limite superiore della norma (ULN), la dose di Xenpozyme può essere adeguata (ripetendo o riducendo la dose precedente) oppure, sulla base del grado di aumento delle transaminasi, il trattamento può essere temporaneamente sospeso. Se per un paziente si rende necessario un adeguamento della dose o un'interruzione del trattamento, per la ripresa del trattamento si deve seguire, rispettivamente, per i pazienti adulti, il regime di incremento della dose descritto nella Tabella 1 e per i pazienti pediatrici quello della Tabella 2, nonché le raccomandazioni, in caso di dosi saltate (vedere paragrafo sulle dosi saltate).
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Per i pazienti al di sopra dei 65 anni di età, non è raccomandato alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica non è raccomandato alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale, non è raccomandato alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
Xenpozyme è solo per uso endovenoso. Le infusioni devono essere somministrate in modo graduale, preferibilmente utilizzando una pompa per infusione.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Una volta ricostituita e diluita, la soluzione viene somministrata mediante infusione endovenosa. Le velocità di infusione devono essere aumentate in modo incrementale durante l'infusione solo in assenza di reazioni associate all'infusione (in caso di reazioni associate all'infusione, vedere paragrafo 4.4). Per ciascuna fase dell'infusione, la velocità di infusione e la durata dell'infusione (+/- 5 minuti), sono descritte in dettaglio nella Tabella 3 e nella Tabella 4.
Nella determinazione della velocità di infusione nelle tabelle 3 e 4, far riferimento al livello della dose raggiunta in fase di incremento della dose, riportato nella Tabella 1 (adulti) o nella Tabella 2 (pazienti pediatrici).
Tabella 3. Velocità di infusione e durata dell'infusione nei pazienti adulti
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Dose* (mg/kg)
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Velocità di infusione
Durata dell'infusione
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Durata approssimativa dell'infusione
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fase 1
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fase 2
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fase 3
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fase 4
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0,1
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20 mL/ora
per 20 min
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60 mL/ora
per 15 min
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NA
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NA
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35 min
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da 0,3 a 3
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3,33 mL/ora
per 20 min
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10 mL/ora
per 20 min
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20 mL/ora
per 20 min
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33,33 mL/ora
per 160 min
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220 min
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min: minuto/i; NA: non applicabile
*Livello della dose come da regime di incremento della dose nella Tabella 1
Tabella 4. Velocità di infusione e durata dell'infusione nei pazienti pediatrici
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Dose* (mg/kg)
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Velocità di infusione
Durata dell'infusione
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Durata approssimativa dell'infusione
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fase 1
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fase 2
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fase 3
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fase 4
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0,03
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0,1 mg/kg/ora per la durata completa dell'infusione
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NA
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NA
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NA
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18 min
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0,1
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0,1 mg/kg/ora per 20 min
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0,3 mg/kg/ora in poi
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NA
|
NA
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35 min
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0,3
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0,1 mg/kg/ora per 20 min
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0,3 mg/kg/ora
per 20 min
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0,6 mg/kg/ora
in poi
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NA
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60 min
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0,6
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0,1 mg/kg/ora per 20 min
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0,3 mg/kg/ora per 20 min
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0,6 mg/kg/ora per 20 min
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1 mg/kg/ora in poi
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80 min
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1
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100 min
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2
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160 min
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||||
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3
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220 min
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min: minuto/i; NA: non applicabile
*Livello della dose come da regime di incremento della dose nella Tabella 2
Durante l'infusione devono essere monitorati i segni e i sintomi di reazioni associate all'infusione (IAR), come cefalea, orticaria, piressia, nausea e vomito e altri segni o sintomi di ipersensibilità. A seconda della severità dei sintomi, l'infusione può essere rallentata, sospesa o interrotta e deve essere avviato un trattamento medico adeguato, secondo necessità.
In caso di ipersensibilità severa e/o reazione anafilattica, il trattamento con Xenpozyme deve essere interrotto immediatamente (vedere paragrafo 4.4).
Alla fine dell'infusione (una volta che la siringa o la sacca per infusione risultino vuote), la linea di infusione deve essere lavata con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) alla stessa velocità di infusione utilizzata per l'ultima parte dell'infusione.
Infusione domiciliare durante la fase di mantenimento
Nei pazienti che assumono la dose di mantenimento e che tollerano bene le infusioni, può essere presa in considerazione l'infusione domiciliare sotto la supervisione di un operatore sanitario. La decisione di far passare un paziente all'infusione domiciliare deve essere presa previa valutazione e su raccomandazione del medico prescrittore.
Durante la somministrazione di Xenpozyme, deve essere prontamente disponibile un adeguato supporto medico, incluso personale formato per la gestione delle emergenze. Se si manifestano reazioni anafilattiche o altre reazioni acute, interrompere immediatamente l'infusione di Xenpozyme, avviare un trattamento medico appropriato e richiedere l'intervento di un medico. Se si manifestano reazioni da ipersensibilità severe, le infusioni successive vanno somministrate solo in un contesto in cui siano disponibili adeguate misure di rianimazione. Durante l'infusione domiciliare, la dose e la velocità di infusione devono rimanere costanti e non devono essere modificate senza la supervisione del medico prescrittore. In caso di dosi saltate o infusione ritardata, si deve contattare il medico prescrittore.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Xenpozyme
Ipersensibilità rischiosa per la vita (reazione anafilattica) per Olipudasi Alfa o per uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Xenpozyme
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Assenza di passaggio attraverso la barriera emato-encefalica
Non si prevede che Xenpozyme attraversi la barriera emato-encefalica o moduli le manifestazioni della malattia sul SNC.
Reazioni associate all'infusione (IAR)
Nell'ambito di studi clinici, casi di IAR si sono manifestati in circa il 58% dei pazienti trattati con Xenpozyme. Tali IAR includevano reazioni da ipersensibilità e reazioni di fase acuta (vedere paragrafo 4.8). Le IAR più frequenti erano cefalea, orticaria, piressia, nausea e vomito (vedere paragrafo 4.8). Le IAR si sono generalmente manifestate tra il momento dell'infusione e fino a 24 ore dopo il completamento dell'infusione.
A seguito di sovradosaggio durante la fase di incremento della dose, si sono manifestate reazioni avverse gravi, incluso il decesso (vedere paragrafi 4.2 e 4.9).
Ipersensibilità/anafilassi
Nei pazienti trattati con Xenpozyme sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, inclusa l'anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, reazioni da ipersensibilità si sono verificate in 7 (17,5%) pazienti adulti e 9 (45%) pazienti pediatrici, incluso un paziente pediatrico che ha manifestato anafilassi.
Gestione
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante e, per un periodo di tempo appropriato, successivo all'infusione, sulla base del giudizio clinico. I pazienti devono essere informati dei potenziali sintomi di ipersensibilità/anafilassi e istruiti, in caso di insorgenza dei sintomi, a richiedere cure mediche immediate. La gestione delle IAR deve essere basata sulla severità dei segni e dei sintomi e può includere l'interruzione temporanea dell'infusione di Xenpozyme, la riduzione della velocità di infusione e/o un trattamento medico appropriato.
In caso di ipersensibilità severa o anafilassi, Xenpozyme deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviato un trattamento medico appropriato. Nello studio clinico, il paziente che ha manifestato anafilassi è stato sottoposto a un regime di desensibilizzazione personalizzato che ha consentito al paziente stesso di riprendere il trattamento a lungo termine con Xenpozyme, alla dose di mantenimento raccomandata. A seguito di anafilassi o reazione da ipersensibilità severa, il medico prescrittore deve valutare i rischi e i benefici della risomministrazione di Xenpozyme. Qualora, dopo un episodio di anafilassi, venga presa in considerazione la risomministrazione di Xenpozyme, il medico prescrittore deve contattare il rappresentante locale di Sanofi per una consulenza sulla risomministrazione. In tali pazienti, si deve prestare estrema cautela durante la risomministrazione di Xenpozyme e devono essere disponibili adeguate misure di rianimazione.
Se si manifestano IAR lievi o moderate, la velocità di infusione può essere ridotta o temporaneamente interrotta, la durata di ciascuna fase di una singola infusione può essere aumentata e/o la dose di Xenpozyme può essere ridotta. Se un paziente necessita una riduzione della dose, il nuovo aumento della dose deve seguire l'incremento descritto, rispettivamente, per i pazienti adulti nella Tabella 1 e per i pazienti pediatrici nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti possono essere pretrattati con antistaminici, antipiretici e/o glucocorticoidi, allo scopo di prevenire o ridurre le reazioni allergiche.
Immunogenicità
In pazienti adulti e pediatrici, durante le sperimentazioni cliniche sono stati evidenziati anticorpi antifarmaco (ADA) originati dal trattamento (vedere paragrafo 4.8). Le IAR e le reazioni da ipersensibilità possono verificarsi indipendentemente dallo sviluppo di ADA. La maggior parte delle IAR e delle reazioni da ipersensibilità erano lievi o moderate e sono state gestite con pratiche cliniche standard.
Nei pazienti che hanno manifestato una reazione da ipersensibilità severa verso Olipudasi Alfa si può valutare la possibilità di eseguire un test ADA delle immunoglobuline E (IgE).
Sebbene negli studi clinici non sia stata segnalata alcuna perdita di efficacia, il test ADA delle immunoglobuline G (IgG) può essere preso in considerazione in caso di riduzione della risposta alla terapia.
Aumento transitorio delle transaminasi
Negli studi clinici, durante la fase di incremento della dose di Xenpozyme, sono stati evidenziati aumenti transitori delle transaminasi (ALT o AST), entro 24 - 48 ore dopo le infusioni (vedere paragrafo 4.8). Al momento della successiva infusione programmata, questi livelli elevati di transaminasi sono generalmente tornati ai livelli riscontrati prima dell'infusione di Xenpozyme.
I livelli di transaminasi (ALT e AST) devono essere misurati entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento con Xenpozyme (vedere paragrafo 4.2). Durante l'incremento della dose o alla ripresa del trattamento a seguito di dosi saltate, i livelli delle transaminasi devono essere misurati entro le 72 ore precedenti la successiva infusione programmata di Xenpozyme. Se il livello di transaminasi al basale o in pre-infusione è >2 volte l'ULN durante l'incremento della dose, si devono effettuare misurazioni aggiuntive dei livelli di transaminasi entro 72 ore dopo la fine dell'infusione. Se i livelli di transaminasi pre-infusione risultano superiori rispetto al basale e >2 volte l'ULN, la dose di Xenpozyme può essere adeguata (ripetendo o riducendo la dose precedente) oppure, sulla base del grado di aumento delle transaminasi, il trattamento può essere temporaneamente sospeso (vedere paragrafo 4.2). Una volta raggiunta la dose di mantenimento raccomandata, il test delle transaminasi può essere eseguito nell'ambito della gestione clinica di routine dell'ASMD.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 0,60 mg di sodio per ogni flaconcino da 4 mg o 3,02 mg di sodio per ogni flaconcino da 20 mg, equivalenti, rispettivamente, allo 0,03 e allo 0,15% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto o un adolescente e, rispettivamente, a ≤ 0,08% e ≤ 0,38% dell'assunzione massima giornaliera accettabile di sodio per bambini di età inferiore a 16 anni.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Xenpozyme
Non sono stati effettuati studi d'interazione farmacologica. Poiché olipudasi alfa è una proteina umana ricombinante, non si prevedono interazioni farmaco-farmaco mediate dal citocromo P450.
Fertilitą, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono essere informate riguardo l'uso di un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento e, nel caso in cui Xenpozyme venisse interrotto, per almeno 14 giorni dopo l'ultima dose.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di Olipudasi Alfa in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Xenpozyme non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano efficaci metodi contraccettivi, a meno che i potenziali benefici per la madre non superino i potenziali rischi, inclusi quelli per il feto.
Allattamento
Non è noto se olipudasi alfa sia escreto nel latte materno. Olipudasi alfa è stato rilevato nel latte di topi in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con Xenpozyme, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativamente agli effetti di olipudasi alfa sulla fertilità maschile e femminile. I dati ottenuti da studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Effetti sulla capacitą di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Poiché, negli studi clinici, sono stati segnalati casi di ipotensione, Xenpozyme può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Xenpozyme
Riassunto del profilo di sicurezza
In pazienti trattati con Xenpozyme, le reazioni avverse gravi segnalate sono state rappresentate da un episodio di extrasistole, in 1 paziente adulto (2,5%), nel contesto di un'anamnesi di cardiomiopatia e reazione anafilattica, orticaria, eruzione cutanea, ipersensibilità e aumento del livello di alanina aminotransferasi, ciascuna in 1 paziente pediatrico (5%). L'incidenza di IAR gravi correlate a ipersensibilità è stata maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Le reazioni avverse da farmaci (ADR) segnalate più frequentemente comprendevano cefalea (31,7%), piressia (25%), orticaria (21,7%), nausea (20%), vomito (16,7%), dolore addominale (15%), mialgia (11,7%), prurito (10%) e proteina C-reattiva aumentata (10%).
Tabella delle reazioni avverse
L'analisi aggregata di sicurezza di 4 studi clinici (uno studio di tollerabilità in pazienti adulti, ASCEND, ASCEND-Peds e uno studio di estensione in pazienti adulti e pediatrici) ha incluso un totale di 60 pazienti (40 pazienti adulti e 20 pazienti pediatrici), trattati con Xenpozyme a dosi fino a 3 mg/kg ogni 2 settimane.
Nell'analisi aggregata di sicurezza degli studi clinici, le reazioni avverse segnalate sono elencate nella Tabella 5 secondo la classificazione per sistemi e organi, e presentate per categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 5. Reazioni avverse da farmaci nell'analisi aggregata degli studi clinici,in pazienti trattati con Xenpozyme
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Classificazione per sistemi e organi
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Frequenza
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Molto comune
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Comune
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Disturbi del sistema immunitario
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Anafilassi e ipersensibilità
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Patologie del sistema nervoso
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Cefalea
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Patologie dell'occhio
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Iperemia oculare, fastidio oculare, prurito oculare
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Patologie cardiache
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Palpitazioni, tachicardia
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Patologie vascolari
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Ipotensione, vampata di calore, rossore
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Edema della faringe, tumefazione faringea, tensione della gola, respiro sibilante, irritazione della laringe, dispnea, irritazione della gola
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Patologie gastrointestinali
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Nausea, dolore addominale, vomito
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Diarrea, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore gastrointestinale
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Patologie epatobiliari
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Dolore epatico
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Orticaria, prurito
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Angioedema, eruzione fissa, eruzione cutanea, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea maculare, eruzione maculo-papulosa, esantema eritematoso, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea morbilliforme, papula, macula, eritema
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
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Mialgia
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Dolore osseo, artralgia, dolore dorsale
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Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Piressia
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Dolore, brividi, dolore in sede di catetere, reazione correlata alla sede del catetere, prurito in sede di catetere, tumefazione in sede di catetere, stanchezza, astenia
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Esami diagnostici
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Proteina C-reattiva aumentata
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Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, ferritina sierica aumentata, proteina C reattiva anormale, temperatura corporea aumentata
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Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni associate a infusione (IAR), incluse reazioni da ipersensibilità/anafilattiche
Le IAR sono state segnalate nel 55% dei pazienti adulti e nel 65% dei pazienti pediatrici. Nei pazienti adulti, i sintomi di IAR segnalati più frequentemente sono stati cefalea (22,5%), nausea (15%), orticaria (12,5%), artralgia (10%), mialgia (10%), piressia (10%), prurito (7,5%), vomito (7,5%) e dolore addominale (7,5%). Nei pazienti pediatrici, i sintomi di IAR segnalati più frequentemente sono stati piressia (40%), orticaria (35%), vomito (30%), cefalea (20%), nausea (20%) ed eruzione cutanea (15%). Le IAR si sono generalmente manifestate tra il momento dell'infusione e 24 ore dopo la fine dell'infusione.
Negli studi clinici, IAR correlate a ipersensibilità, inclusa l'anafilassi, si sono verificate nel 26,7% dei pazienti, nel 17,5% dei pazienti adulti e nel 45% dei pazienti pediatrici. I sintomi di IAR correlati a ipersensibilità, più frequentemente segnalati, sono stati orticaria (20%), prurito (6,7%), eritema (6,7%) ed eruzione cutanea (5%).
Negli studi clinici, un paziente pediatrico ha manifestato una reazione anafilattica severa. Inoltre, un paziente di 16 mesi con ASMD di tipo A, trattato con Xenpozyme, ha manifestato 2 reazioni anafilattiche, indipendentemente dal programma dello studio clinico. In entrambi i pazienti sono stati rilevati anticorpi IgE anti-Olipudasi Alfa.
In 2 pazienti adulti e in 3 pazienti pediatrici i sintomi di IAR furono associati a variazioni nei parametri di laboratorio (per es., proteina C-reattiva, valore di ferritina) indicative di reazione di fase acuta.
Transaminasi aumentate
Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattati con Xenpozyme, si sono verificati aumenti transitori delle transaminasi (ALT o AST) entro 24 - 48 ore dopo un'infusione, durante la fase di incremento della dose. Tali aumenti sono generalmente tornati ai precedenti livelli di transaminasi pre-infusione, entro la successiva infusione programmata.
Complessivamente, dopo 52 settimane di trattamento con Xenpozyme, i livelli medi di ALT e AST sono diminuiti, rispettivamente, del 45,9% e 40,2% rispetto al basale. Nei pazienti adulti, tutti i 16 pazienti con livelli basali elevati di ALT, presentavano valori di ALT all'interno dell'intervallo normale e 10 pazienti su 12 con livelli elevati di AST al basale, presentavano valori di AST all'interno dell'intervallo normale.
Immunogenicità
Complessivamente, 16 pazienti adulti su 40 (40%) e 13 pazienti pediatrici su 20 (65%), trattati con Xenpozyme, hanno sviluppato anticorpi antifarmaco (ADA) originati dal trattamento. Dalla prima infusione di Xenpozyme, il tempo mediano alla sieroconversione era di circa 33 settimane negli adulti e 10 settimane nei pazienti pediatrici. La maggior parte dei pazienti ADA-positivi (11 pazienti adulti su 16 e 8 pazienti pediatrici su 13) presentava una bassa risposta ADA (≤400) o ha riacquisito uno stato ADA-negativo. Quattro dei 16 pazienti adulti ADA-positivi e 5 dei 13 pazienti pediatrici ADA-positivi presentavano anticorpi neutralizzanti (NAb) che inibivano l'attività di olipudasi alfa. Sei pazienti hanno sviluppato NAb evidenziata in una singola misurazione e 3 pazienti presentavano una risposta intermittente. Un paziente pediatrico presentava una risposta ADA potenziata dal trattamento. Un paziente pediatrico ha manifestato una reazione anafilattica e ha sviluppato ADA IgE e ADA IgG con un picco del titolo pari a 1600.
In popolazioni adulte e pediatriche, non è stato osservato alcun effetto degli ADA sulla farmacocinetica e sull'efficacia di Xenpozyme. Nei pazienti che hanno sviluppato ADA originate dal trattamento, è stata riscontrata una percentuale maggiore di IAR originate dal trattamento (incluse le reazioni da ipersensibilità), rispetto ai pazienti che non presentavano tale condizione (75,9% rispetto al 41,9%).
Popolazione pediatrica
Nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, fatta eccezione per una maggiore incidenza di IAR, correlate a ipersensibilità, nei pazienti pediatrici e negli adulti, il profilo di sicurezza di Xenpozyme era simile.
Uso a lungo termine
Complessivamente, l'insieme (pattern) degli eventi avversi osservato nei pazienti adulti e pediatrici durante l'uso a lungo termine, è risultato coerente con quello osservato durante il primo anno di trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Xenpozyme
In pazienti pediatrici, durante l'incremento della dose, sono stati segnalati casi di sovradosaggio di Xenpozyme. Alcuni di questi pazienti hanno manifestato reazioni avverse gravi entro 24 ore dall'inizio del trattamento, incluso il decesso. I principali segni clinici includevano insufficienza respiratoria, ipotensione, marcati aumenti nelle prove di funzionalità epatica e sanguinamento gastrointestinale.
Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di Xenpozyme. In caso di sovradosaggio, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere monitorato attentamente in ambiente ospedaliero per lo sviluppo di IAR, incluse le reazioni di fase acuta. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere i paragrafi 4.4 e 4.8.
Scadenza
Flaconcini non aperti
60 mesi.
Medicinale ricostituito
Dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, è stata dimostrata stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l'uso per un massimo di 24 ore a 2°C – 8°C o 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C).
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale ricostituito deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente per la diluizione, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso prima della diluizione sono responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2°C – 8°C.
Medicinale diluito
Dopo la diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), è stata dimostrata stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l'uso a dosi tra 0,1 mg/mL e 3,5 mg/mL per 24 ore a 2°C – 8°C e fino a 12 ore (incluso il tempo di infusione), se conservato a temperatura ambiente (fino a 25°C).
Da un punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente dopo la diluizione, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a 2°C – 8°C seguite da 12 ore (incluso il tempo di infusione), a temperatura ambiente (fino a 25°C).
Conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
Elenco degli eccipienti
L-metionina
Sodio fosfato dibasico eptaidrato
Sodio fosfato monobasico monoidrato
Saccarosio
