Waylivra

Waylivra è indicato come coadiuvante della dieta in pazienti adulti affetti da sindrome da chilomicronemia familiare (FCS) confermata geneticamente e ad alto rischio di pancreatite, in cui la risposta alla dieta e alla terapia di riduzione dei trigliceridi è stata inadeguata.

Il trattamento deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei pazienti con FCS. Prima di iniziare il trattamento con Waylivra, devono essere escluse o affrontate in modo appropriato le cause secondarie di ipertrigliceridemia (ad es. diabete non controllato, ipotiroidismo).

La dose iniziale raccomandata è di 285 mg in 1,5 ml iniettati per via sottocutanea una volta alla settimana per 3 mesi. Dopo 3 mesi, la frequenza di dosaggio deve essere ridotta a 285 mg ogni 2 settimane.

Tuttavia, il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con riduzione dei trigliceridi sierici <25% o che non riescono a raggiungere livelli di trigliceridi sierici inferiori a 22,6 mmol/L dopo 3 mesi in trattamento con Volanesorsen 285 mg alla settimana.

Dopo 6 mesi di trattamento con volanesorsen, si deve considerare un aumento della frequenza di dosaggio a 285 mg a settimana se la risposta è stata inadeguata in termini di riduzione dei trigliceridi sierici come valutato dallo specialista supervisore esperto e purché le conte piastriniche siano nel range normale. I pazienti devono nuovamente subire una riduzione scalare a 285 mg ogni 2 settimane se la dose più alta, di 285 mg una volta a settimana, non fornisce una significativa riduzione aggiuntiva dei trigliceridi dopo 9 mesi.

I pazienti devono essere istruiti a somministrarsi l'iniezione nello stesso giorno della settimana, in base alla frequenza di somministrazione clinicamente stabilita.

Se il paziente si dimentica una dose e se ne accorge entro 48 ore, deve essere istruito a somministrarsi la dose non appena possibile. Se non se ne accorge entro 48 ore, la dose dimenticata deve essere saltata e deve essere somministrata la successiva iniezione pianificata.

Prima di iniziare il trattamento, deve essere misurata la conta piastrinica. Se la conta piastrinica è inferiore a 140 x 10⁹/L, si deve effettuare un'altra misurazione circa una settimana dopo per effettuare una rivalutazione. Waylivra non deve essere iniziato se durante una seconda misurazione la conta piastrinica rimane al di sotto di 140 x 10⁹/L (vedere paragrafo 4.3).

Dopo l'inizio del trattamento, i livelli piastrinici dei pazienti devono essere monitorati almeno ogni due settimane, a seconda di tali livelli.

Il trattamento e il monitoraggio devono essere regolati in base ai valori di laboratorio, in linea con la Tabella 1.

Per ogni dose del paziente sospesa o interrotta a causa di trombocitopenia severa, devono essere attentamente considerati i benefici e i rischi del ritorno al trattamento non appena la conta piastrinica è ≥100 x 10⁹/L. Per i pazienti in sospensione, deve essere consultato un ematologo prima di riprendere il trattamento.

Conta piastrinica (x109/L)	Dose (285 mg siringa preriempita)	Frequenza di monitoraggio
Normale (≥140)	Dose iniziale: settimanale Dopo 3 mesi; ogni 2 settimane	Ogni 2 settimane
Da 100 a 139	Ogni 2 settimane	Settimanale
Da 75 a 99	Sospendere per ≥4 settimane e riprendere il trattamento dopo che i livelli piastrinici sono ≥100 x 109/L	Settimanale
Da 50 a 74a	Sospendere per ≥4 settimane e riprendere il trattamento dopo che i livelli piastrinici sono ≥100 x 109/L	Ogni 2-3 giorni
Meno di 50 a, b	Interrompere il trattamento Glucocorticoidi raccomandati	Ogni giorno

^a Vedere il paragrafo 4.4 per le raccomandazioni relative all'uso di agenti antiaggreganti/farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)/anticoagulanti.

^b È necessaria la consultazione di un ematologo per riconsiderare il beneficio/rischio per un eventuale ulteriore trattamento con volanesorsen.

Non è necessaria alcuna regolazione della dose iniziale nei pazienti anziani. Esistono dati clinici limitati per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Non è necessaria alcuna regolazione della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia nei pazienti con compromissione renale severa e questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

Questo medicinale non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica. Il medicinale non viene metabolizzato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450 nel fegato, pertanto è improbabile che sia necessaria una regolazione della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Non sono state ancora stabilite la sicurezza e l'efficacia di questo medicinale nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni di età. Non ci sono dati disponibili.

Questo medicinale è esclusivamente per uso sottocutaneo. Non deve essere somministrato per via intramuscolare o endovenosa.

Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso.

Waylivra deve essere controllato visivamente prima della somministrazione. La soluzione deve essere limpida e da incolore a leggermente gialla. Se la soluzione è torbida o contiene particelle visibili, il contenuto non deve essere iniettato e il medicinale deve essere restituito alla farmacia.

La prima iniezione somministrata dal paziente o da chi si occupa del paziente deve essere eseguita sotto la guida di un operatore sanitario adeguatamente qualificato. I pazienti e/o chi si occupa del paziente devono essere addestrati per quanto riguarda la somministrazione di questo medicinale in conformità con il foglio informativo per il paziente.

La siringa preriempita deve essere portata a temperatura ambiente prima dell'iniezione. Deve essere tolta dal frigorifero (da +2 °C a +8 °C) almeno 30 minuti prima dell'uso. Non devono essere utilizzati altri metodi di riscaldamento. È normale vedere una grossa bolla d'aria. Non si deve tentare di rimuovere la bolla d'aria.

È importante ruotare i siti in cui viene somministrata l'iniezione. I siti per l'iniezione includono l'addome, la parte superiore della coscia o l'area esterna del braccio. Se iniettato nel braccio, l'iniezione deve essere somministrata da un'altra persona. Evitare l'iniezione in corrispondenza del girovita e in altri punti dove possono verificarsi pressione o sfregamento a causa degli indumenti. Questo medicinale non deve essere iniettato in corrispondenza di tatuaggi, nei, voglie, lividi, eruzioni cutanee o aree in cui la cute è sensibile, arrossata, indurita, contusa, lesionata, ustionata o infiammata.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Trombocitopenia cronica o inspiegabile. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con trombocitopenia (conta piastrinica <140 x 10⁹/L).

Waylivra è molto spesso associato a riduzioni della conta piastrinica nei pazienti con FCS, cosa che può causare trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con peso corporeo inferiore (meno di 70 kg) potrebbero essere più soggetti alla trombocitopenia durante il trattamento con questo medicinale. È importante monitorare accuratamente la trombocitopenia durante il trattamento con questo medicinale nei pazienti con FCS, (vedere paragrafo 4.2). La Tabella 1 specifica le raccomandazioni per le regolazioni della frequenza di monitoraggio e del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Per ottenere livelli piastrinici <75 x 10⁹/L considerare di interrompere la somministrazione di medicinali antiaggreganti/FANS/anticoagulanti. Il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto non appena i livelli piastrinici raggiungono <50 x 10⁹/L (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico se manifestano segni di sanguinamento, che possono includere petecchie, lividi spontanei, sanguinamento subcongiuntivale, o altro sanguinamento insolito (tra cui epistassi, sanguinamento gengivale, fecale, o sanguinamento mestruale insolitamente forte), rigidità del collo, cefalea atipica severa, o qualsiasi sanguinamento prolungato.

Durante il trattamento con Waylivra, i livelli di LDL-C possono salire ma restano solitamente nell'intervallo normale.

Dopo la somministrazione per via sottocutanea o endovenosa di Volanesorsen e altri oligonucleotidi antisenso è stata osservata tossicità renale. Si raccomanda il monitoraggio per evidenza di nefrotossicità tramite striscia reattiva urinaria di routine su base trimestrale. In caso di valutazione positiva, deve essere eseguita una valutazione più ampia della funzione renale, che comprenda la creatinina sierica e un prelievo di 24 ore per quantificare la proteinuria e valutare la clearance della creatinina. Il trattamento deve essere interrotto se viene registrata proteinuria ≥500 mg/24 ore o se è registrato un aumento della creatinina sierica ≥0,3 mg/dL (26,5 μmol/L) che è >ULN, o se la clearance della creatinina stimata in base all'equazione CKD-EPI è ≤30 ml/min/1,73 m². Il trattamento deve inoltre essere interrotto per eventuali sintomi clinici o segni di insufficienza renale in attesa delle precedenti valutazioni di conferma.

Dopo la somministrazione per via sottocutanea ed endovenosa di altri oligonucleotidi antisenso sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici. Il monitoraggio per l'epatotossicità attraverso gli enzimi epatici e la bilirubina sierici deve essere valutato su base trimestrale. Il trattamento deve essere interrotto se vi è un singolo aumento di ALT o AST >8 x ULN, o un aumento >5 x ULN, che persiste per ≥2 settimane, o aumenti inferiori di ALT o AST associati a bilirubina totale >2 x ULN o INR >1,5. Il trattamento deve essere interrotto anche per eventuali sintomi o segni clinici di compromissione epatica o epatite.

Non è stata associata nessuna evidenza di alterazione del profilo di sicurezza o della risposta clinica alla presenza di anticorpi anti-farmaco. Se si sospetta la formazione di anticorpi anti-farmaco con un effetto clinicamente significativo, contattare il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per discutere i test anticorpali.

Il monitoraggio dell'infiammazione deve essere valutato attraverso una valutazione trimestrale della velocità di eritrosedimentazione (ESR).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per una dose da 285 mg; cioè è essenzialmente ‘senza sodio'.

Non sono stati effettuati studi clinici d'interazione farmacologica.

Non sono previste interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra volanesorsen e i substrati, gli induttori o gli inibitori degli enzimi del citocromo P450 (CYP) nonché i trasportatori di farmaci. Non è noto se la riduzione dei trigliceridi da parte di volanesorsen e la diminuzione potenzialmente derivante dell'infiammazione normalizzi l'espressione dell'enzima CYP.

Negli studi clinici, questo medicinale è stato usato in associazione a fibrati e oli di pesce senza influire in alcun modo sulla farmacodinamica o la farmacocinetica del medicinale. Durante il programma clinico non sono stati segnalati eventi avversi correlati alle interazioni farmaco-farmaco, ma questo riscontro si basa su dati limitati.

Non è noto l'effetto della co-somministrazione di questo medicinale con alcol o medicinali con potenziale documentato di epatotossicità (ad es. paracetamolo). Se si sviluppano segni e sintomi di epatotossicità, interrompere l'uso del medicinale epatotossico.

Non è noto se il rischio di sanguinamento sia aumentato dall'uso concomitante di volanesorsen e agenti antitrombotici o medicinali capaci di ridurre la conta piastrinica o influenzare la funzione piastrinica. Per ottenere livelli piastrinici <75 x 10⁹/L deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di medicinali antiaggreganti/FANS/anticoagulanti e interrotto il trattamento con tali medicinali con livelli piastrinici <50 x 10⁹/L (vedere paragrafo 4.4).

Non esistono dati sull'uso di Volanesorsen nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di questo medicinale durante la gravidanza.

Negli studi preclinici, i livelli di volanesorsen nel latte erano molto bassi nei topi in allattamento. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di quantità molto basse di volanesorsen nel latte (vedere paragrafo 5.3). Data la biodisponibilità orale limitata di questo medicinale, è considerato improbabile che tali basse concentrazioni nel latte causino un'esposizione sistemica dovuta all'allattamento con latte materno.

Non è noto se volanesorsen o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di questo medicinale sulla fertilità umana. Volanesorsen non ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei topi.

Volanesorsen non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Negli studi clinici condotti su pazienti con FCS, le reazioni avverse più comuni durante il trattamento erano riduzione della conta piastrinica riscontrata nel 29% dei pazienti, trombocitopenia riscontrata nel 21% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4) e reazioni in sede di iniezione riscontrate nell'82% dei pazienti durante gli studi pivotal.

La Tabella 2 mostra le reazioni avverse derivanti dagli studi di Fase 3 in pazienti con FCS che hanno ricevuto Volanesorsen per via sottocutanea.

La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Nello studio pivotal di Fase 3 condotto su pazienti con FCS (studio APPROACH), sono state osservate riduzioni confermate nelle conte piastriniche con valori inferiori alla norma (140 x 10⁹/L) nel 75% dei pazienti con FCS trattati con volanesorsen e nel 24% dei pazienti trattati con placebo; riduzioni confermate con valori inferiori a 100 x 10⁹/L sono state osservate nel 47% dei pazienti trattati con volanesorsen rispetto a nessun paziente trattato con placebo. In APPROACH i 5 pazienti che hanno interrotto la terapia a causa dei livelli piastrinici comprendevano 2 pazienti con conte piastriniche <25 x 10⁹/L e 3 pazienti con conte piastriniche comprese tra 50 x 10⁹/L e 75 x 10⁹/L. In questo studio sono state inoltre segnalate conta piastrinica diminuita in 11 (33%) pazienti trattati con volanesorsen contro 1 (3%) paziente trattato con placebo e trombocitopenia in 4 (12%) pazienti trattati con volanesorsen contro nessun paziente trattato con placebo.

Nello studio di estensione in aperto (CS7) sono state osservate riduzioni confermate nelle conte piastriniche con valori inferiori alla norma (140 x 10⁹/L) in 52 (79%) pazienti in totale, tra cui 37 (74%) pazienti nel gruppo naïve al trattamento. Riduzioni confermate con valori inferiori a 100 x 10⁹/L sono state osservate in 33 (50%) pazienti in totale, tra cui 24 (48%) pazienti naïve al trattamento. Nell'estensione in aperto, 11 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di trombocitopenia ed eventi correlati alle piastrine. Nessuno di questi pazienti ha avuto eventi di sanguinamento maggiore e tutti hanno riottenuto una conta piastrinica normale dopo l'interruzione del medicinale e la somministrazione di glucocorticoidi, dove clinicamente indicato. In questo studio di estensione in aperto sono state segnalate conta piastrinica diminuita in 16 (24%) pazienti e trombocitopenia in 14 (21%) pazienti.

Considerando i dati aggregati degli studi APPROACH e CS7, sono state segnalate conta piastrinica diminuita in 25 (29%) pazienti e trombocitopenia in 18 (21%) pazienti.

Negli studi clinici di Fase 3 (CS16 e APPROACH), il 16% e il 33% dei pazienti trattati con volanesorsen è risultato positivo per gli anticorpi antifarmaco nel periodo di trattamento di 6 mesi e di 12 mesi, rispettivamente. Non è stata associata alcuna evidenza di alterazione del profilo di sicurezza o della risposta clinica in presenza degli anticorpi antifarmaco, tuttavia questo riscontro si basa su dati a lungo termine limitati (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni in sede di iniezione, definite come qualsiasi reazione cutanea locale in sede di iniezione persistente per più di 2 giorni, si sono verificate nel 79% dei pazienti trattati con volanesorsen nello studio APPROACH e nell'81% dei pazienti nella sua estensione in aperto (CS7). Si sono manifestate reazioni in sede di iniezione nell'80% dei pazienti trattati con volanesorsen in entrambi gli studi. Queste reazioni locali erano per lo più lievi e tipicamente costituite da 1 o più delle seguenti condizioni: eritema, dolore, prurito o tumefazione locale. Le reazioni in sede di iniezione non si sono verificate con tutte le iniezioni ed hanno causato l'interruzione in 1 solo paziente nello studio APPROACH e in 1 solo paziente nello studio di estensione in aperto (CS7).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non c'è alcuna esperienza clinica di sovradosaggio per questo medicinale. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione e ricevere cure di supporto, se appropriato. È prevedibile che i sintomi di sovradosaggio siano limitati a sintomi generali e reazioni in sede di iniezione.

È inverosimile che l'emodialisi possa essere utile poiché Volanesorsen viene distribuito rapidamente nelle cellule.

5 anni.

Il medicinale può essere rimosso dal frigorifero e conservato, nella confezione originale, a temperatura ambiente (sotto +30 °C) per un massimo di 6 settimane. In tale periodo di 6 settimane, a seconda delle necessità può essere tenuto in frigorifero oppure a temperatura ambiente (fino a +30 °C). Eliminare immediatamente questo medicinale se non viene utilizzato entro le 6 settimane successive alla prima estrazione dal frigorifero.

Conservare in frigorifero (da +2 °C a +8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili.