Voraxaze

Voraxaze è indicato per ridurre concentrazioni plasmatiche tossiche di metotrexato in adulti e bambini (di età pari e superiore a 28 giorni) con eliminazione ritardata di metotrexato o a rischio di tossicità da metotrexato.

Glucarpidasi deve essere usata sotto supervisione medica.

Per tenere conto di tutte le dosi di metrotrexato (MTX) che possono essere somministrate a un paziente e la relativa durata di infusione, si raccomanda di utilizzare protocolli o linee guida di trattamento locali, se disponibili, per determinare quando deve essere somministrata glucarpidasi.

Le raccomandazioni per l'intervento con glucarpidasi sono prese in considerazione quando i livelli plasmatici di MTX sono maggiori di 2 deviazioni standard della media prevista della curva di escrezione di MTX. Inoltre la somministrazione di glucarpidasi deve idealmente avvenire entro 60 ore dall'inizio dell'infusione di HDMTX, perché le tossicità potenzialmente fatali possono non essere prevenibili oltre questo momento. Tuttavia i dati clinici mostrano che glucarpidasi continua ad essere efficace oltre questa finestra temporale.

Le raccomandazioni per l'intervento con glucarpidasi sono mostrate in dettaglio di seguito:

*iniziare le cure di supporto quando ≥ 120 µM“.

Come ulteriore guida per i pazienti che ricevono regimi brevi di infusione con MTX, la somministrazione di glucarpidasi può essere presa in considerazione come mostrato in dettaglio di seguito:

La dose raccomandata è una dose singola di 50 unità per chilogrammo (kg) mediante iniezione endovenosa (EV) in bolo della durata di 5 minuti.

Una volta stabilita la diagnosi di eliminazione ritardata di metotrexato o di rischio di tossicità da MTX, glucarpidasi deve essere somministrata subito; per i pazienti con eliminazione ritardata di MTX, la finestra temporale ottimale per la somministrazione è entro 48-60 ore dall'inizio dell'infusione di MTX ad alto dosaggio. L'acido folinico, conosciuto anche come leucovorin, è un substrato competitivo di glucarpidasi che può competere per i siti di legame di MTX (vedere anche paragrafo 4.5). Si raccomanda pertanto di non somministrare acido folinico nelle 2 ore precedenti o successive alla somministrazione di glucarpidasi, per ridurre al minimo eventuali potenziali interazioni.

In seguito alla somministrazione di glucarpidasi, MTX intracellulare continuerà ad inibire la riduzione di folato alla sua forma attiva, pertanto l'acido folinico continuerà ad essere necessario non prima di 2 ore dopo la somministrazione di glucarpidasi per poter sostituire la fonte intracellulare di folato biologicamente attivo (vedere anche paragrafo 4.4).

Uno studio di farmacocinetica di glucarpidasi in assenza di MTX in 4 soggetti con grave compromissione renale (CLcr <30 mL/min) ha mostrato che i parametri farmacocinetici medi erano simili a quelli osservati in soggetti sani.

Su questa base, non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di glucarpidasi in pazienti con compromissione renale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella popolazione pediatrica. Vedere paragrafo 4.4.

Ricostituire ogni flaconcino di Voraxaze 1.000 unità con 1 mL di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% prima dell'uso. La ricostituzione deve avvenire subito prima dell'uso (non diluire ulteriormente). Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa mediante iniezione endovenosa in bolo della durata di 5 minuti.

Dopo la ricostituzione con 1 mL di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9%, ogni mL conterrà 1.000 unità di glucarpidasi.

Per estrarre la soluzione dai flaconcini deve essere usata una siringa adatta a prelevare piccoli volumi. Potrebbe non essere sempre possibile prelevare 1 mL completo dal flaconcino, ma il prelievo di almeno 0,90 mL dal flaconcino fornirà una quantità di glucarpidasi adeguata per il dosaggio.

Lavare la linea endovenosa prima e dopo la somministrazione.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Non è stata eseguita alcuna valutazione formale dell'effetto dell'età sulla farmacocinetica di glucarpidasi.

Non sono disponibili dati in bambini di età inferiore a 28 giorni.

È importante misurare le concentrazioni plasmatiche di MTX e la funzione renale al basale e continuare a monitorarle nel corso del trattamento con alte dosi di MTX, come descritto di seguito.

Si raccomanda il metodo della cromatografia ad alta prestazione (HPLC) per misurare le concentrazioni di MTX dopo la somministrazione di glucarpidasi. Gli attuali saggi immunologici per i campioni raccolti in seguito a somministrazione di glucarpidasi non risultano affidabili a causa dell'acido 4-deossi-4-amino-N¹⁰-metillpteroico (DAMPA), un metabolita inattivo di MTX che si forma a seguito della somministrazione di glucarpidasi e che interferisce con la misurazione della concentrazione di MTX. Questa interferenza porta ad una sovrastima della concentrazione di MTX. L'effetto dell'interferenza di DAMPA diminuirà nel tempo quando DAMPA verrà eliminato.

Le concentrazioni di DAMPA in pazienti trattati con glucarpidasi rientrano in un'emivita media di 8,6 ore. Nella maggior parte dei pazienti le concentrazioni di DAMPA scendono ad un valore inferiore a 1 µmol/L entro 48 ore dalla somministrazione di glucarpidasi. Negli studi clinici sono state osservate concentrazioni di DAMPA superiori a 1 µmol/L oltre 3 giorni in una piccola minoranza (≤3%) di pazienti.

In assenza di saggi HPLC più specifici, si raccomanda che la dose di acido folinico usata in un periodo di 48 ore dopo glucarpidasi si basi sulla concentrazione di MTX di un campione prelevato prima della somministrazione di glucarpidasi. Entro 48 ore dopo la somministrazione di glucarpidasi, le concentrazioni di MTX determinate mediante saggio immunologico non possono essere usate in modo affidabile a causa del rimbalzo e deve essere presa in considerazione una HPLC di conferma.

Oltre 48 ore dopo la somministrazione di glucarpidasi i risultati del saggio immunologico saranno affidabili nella maggior parte dei pazienti e pertanto potranno essere usati per aggiustare la dose di acido folinico e monitorare il rimbalzo. Negli studi clinici circa il 9% dei pazienti con concentrazione basale di MTX ≥ 50µmol/L aveva livelli di DAMPA che sono rimasti superiori a 1 µmol/L per oltre 4 giorni.

Il monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di MTX deve essere proseguito in conformità alle linee guida locali.

Glucarpidasi non annulla il danno renale preesistente o l'insufficienza renale che si verifica in conseguenza della somministrazione di MTX, ma rimuove MTX per ridurre il rischio di provocare ulteriore tossicità renale. Pertanto, all'inizio della somministrazione di MTX, devono essere avviate altre cure di supporto, compresa idratazione e alcalinizzazione delle urine, e proseguite in conformità alle linee guida locali sul trattamento.

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico dopo la somministrazione di glucarpidasi, vedere paragrafo 4.8.

A meno che non sia somministrata alle dosi raccomandate, glucarpidasi può ridurre la concentrazione di acido folinico, il che può diminuire l'effetto di salvataggio dell'acido folinico (vedere paragrafo 4.2).

Glucarpidasi può anche ridurre le concentrazioni di altri analoghi del folato o di inibitori metabolici di analoghi del folato.

I dati relativi all'uso di glucarpidasi in donne in gravidanza non esistono. Glucarpidasi viene somministrata in associazione a MTX, che è controindicato in gravidanza. Poiché l'uso di MTX, un agente genotossico e teratogeno, è un prerequisito per l'uso di glucarpidasi, non si ritiene che il medicinale presenti un rischio aggiuntivo ai pazienti che già ricevono MTX. Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione con glucarpidasi in animali. Non è noto se glucarpidasi provochi effetti dannosi durante la gravidanza e/o sul feto/nascituro o se possa influenzare la capacità riproduttiva. Glucarpidasi deve essere somministrata ad una donna in gravidanza solo se chiaramente necessario.

Non è noto se glucarpidasi/metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con glucarpidasi tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento con latte materno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

I dati relativi all'effetto di glucarpidasi sulla fertilità umana non esistono o sono in numero limitato. Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità negli animali. Non è noto se glucarpidasi comprometta la fertilità.

Glucarpidasi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse correlate più frequenti sono state sensazione di bruciore (<1%), cefalea (<1%), parestesia (2%), rossore (2%), sensazione di calore (<1%).

La tabella 1 riporta le reazioni avverse osservate dalla combinazione di dati raggruppati di studi clinici (489 pazienti) e delle reazioni avverse segnalate durante il periodo di post marketing. Le reazioni avverse sono presentate per categorie organo-sistemiche e di frequenza, definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

*Cristalluria è il termine preferito; la reazione avversa si riferisce a cristalluria di DAMPA

Come per qualsiasi prodotto proteico per via endovenosa, sono possibili reazioni correlate all'infusione o reazioni di ipersensibilità.

Si raccomanda di monitorare i pazienti per segni e sintomi di anafilassi e di reazione allergica acuta. Quando viene somministrata glucarpidasi deve essere immediatamente disponibile assistenza medica.

Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste la possibilità di immunogenicità. Duecentocinque pazienti che hanno ricevuto 1 (n=176), 2 (n=27) o 3 (n=2) dosi di glucarpidasi sono stati valutati per gli anticorpi anti-glucarpidasi. Quarantatré di questi 205 pazienti (21%) avevano anticorpi anti-glucarpidasi rilevabili dopo la somministrazione, 32 dei quali avevano ricevuto 1 dose e 11 avevano ricevuto 2 o 3 dosi di glucarpidasi. I titoli anticorpali sono stati determinati usando un saggio immuno-assorbente legato ad un enzima ponte (ELISA) per gli anticorpi anti-glucarpidasi. Gli anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 22 dei 43 pazienti che sono risultati positivi per gli anticorpi anti-glucarpidasi.

L'incidenza degli eventi avversi correlati a glucarpidasi non differisce tra pazienti pediatrici e adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Il profilo di sicurezza dei nove pazienti che hanno ricevuto le dosi più altre di Voraxaze negli studi clinici (intervallo della dose singola 90,9 – 188,7 U/kg e/o intervallo della dose cumulativa 150,0 – 201,8 U/kg) era simile al profilo di sicurezza di tutti i pazienti.

In caso di sovradosaggio si raccomanda di interrompere la somministrazione di glucarpidasi; i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione e devono essere fornite cure di supporto appropriate.

Flaconcini integri: 5 anni

La stabilità chimica e fisica durante l'uso dopo la ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 ºC. Da un punto di vista microbiologico, Voraxaze deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono di responsabilità dell'utente e non dovrebbero normalmente superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Lattosio

Trometamolo

Acetato di zinco diidrato