Vaborem

Vaborem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione o in sospetta associazione con una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.

Vaborem è inoltre indicato per il trattamento di infezioni dovute a organismi Gram-negativi aerobi in adulti che dispongono di opzioni terapeutiche limitate (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

¹ Calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault

² Il trattamento può continuare per un periodo fino a 14 giorni

Non sono necessari aggiustamenti della dose in funzione dell'età (vedere paragrafo 5.2).

La tabella 2 riporta gli aggiustamenti della dose raccomandati per i pazienti con CrCl ≤39 mL/min.

L'emodialisi rimuove Meropenem + Vaborbactam (vedere paragrafo 5.2). Le dosi aggiustate per l'insufficienza renale devono essere somministrate dopo una seduta di dialisi.

CrCl (mL/min)1	Regime posologico raccomandato2	Intervallo posologico	Durata dell'infusione
20-39	1 g/1 g	Ogni 8 ore	3 ore
10-19	1 g/1 g	Ogni 12 ore	3 ore
<10	0,5 g/0,5 g	Ogni 12 ore	3 ore

¹ Calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault

² Per la durata raccomandata del trattamento vedere Tabella 1

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di meropenem/vaborbactam nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Uso endovenoso.

Vaborem viene somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità a qualsiasi agente antibatterico carbapenemico.

Ipersensibilità severa (per es. reazione anafilattica, reazione cutanea severa) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (es. penicilline, cefalosporine o monobactami).

Con meropenem e/o meropenem/vaborbactam sono stati segnalati casi gravi e talvolta fatali di reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

I pazienti con una storia di ipersensibilità a carbapenemi, penicilline o altri agenti antibatterici beta-lattamici possono presentare ipersensibilità anche verso meropenem/vaborbactam. Prima di iniziare la terapia con Vaborem, occorre un'attenta valutazione di precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

Se si verifica una reazione allergica grave, occorre interrompere immediatamente il trattamento con Vaborem e attuare adeguate misure di emergenza. In pazienti trattati con meropenem (vedere paragrafo 4.8) sono state segnalate severe reazioni avverse cutanee (SCAR), come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), l'eritema multiforme (EM) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP). Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, il meropenem deve essere sospeso immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo.

Durante il trattamento con meropenem sono stati segnalati casi di convulsioni (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con noti disturbi convulsivi devono continuare la terapia anticonvulsivante. I pazienti che sviluppano tremori focali, mioclono o convulsioni devono essere sottoposti a esame neurologico avviando una terapia anticonvulsivante, se non già istituita. Se necessario, la dose di meropenem/vaborbactam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In alternativa, occorre interrompere meropenem/vaborbactam (vedere paragrafo 4.5).

A causa del rischio di tossicità epatica (disfunzione epatica con colestasi e citolisi) è necessario un attento monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con meropenem/vaborbactam (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con disturbi epatici preesistenti occorre monitorare la funzionalità epatica durante il trattamento con meropenem/vaborbactam. Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).

Come osservato con meropenem, durante il trattamento con meropenem/vaborbactam il test di Coombs diretto o indiretto può restituire un risultato positivo (vedere paragrafo 4.8).

In associazione con meropenem/vaborbactam è stata segnalata diarrea da Clostridium difficile. Il disturbo, che può variare in gravità da diarrea lieve a colite fatale, va preso in considerazione nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di Vaborem (vedere paragrafo 4.8) valutando un'eventuale interruzione della terapia e la somministrazione di un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non si devono somministrare medicinali che inibiscono la peristalsi.

Casi pubblicati in letteratura hanno dimostrato che la co-somministrazione di carbapenemi, incluso meropenem, a pazienti in terapia con acido valproico o sodio divalproex può, per effetto di questa interazione, ridurre i livelli plasmatici di acido valproico a concentrazioni al di sotto del range terapeutico aumentando così il rischio di convulsioni subentranti. Se la somministrazione di Vaborem è necessaria, occorre prendere in considerazione una terapia anticonvulsivante supplementare (vedere paragrafo 4.5).

L'uso di Vaborem nel trattamento di pazienti con infezioni intra-addominali complicate si basa sull'esperienza acquisita con meropenem in monoterapia e sulle analisi del rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica di meropenem/vaborbactam.

L'uso di Vaborem nel trattamento di pazienti con polmonite nosocomiale, inclusa polmonite associata a ventilazione, si basa sull'esperienza con meropenem in monoterapia e sulle analisi del rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica per meropenem/vaborbactam.

L'uso di Vaborem nel trattamento di pazienti con infezioni dovute a organismi batterici che dispongono di opzioni terapeutiche limitate si basa sulle analisi del rapporto di farmacocinetica/farmacodinamica effettuate per meropenem/vaborbactam e sui dati limitati di uno studio clinico randomizzato nell'ambito del quale 32 pazienti sono stati trattati con Vaborem e 15 pazienti sono stati trattati con la migliore terapia disponibile per le infezioni causate da organismi resistenti ai carbapenemi (vedere paragrafo 5.1).

Meropenem non presenta attività contro Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) e Staphylococcus epidermidis (MRSE) meticillino-resistente né contro le specie di Enterecoccus vancomicino-resistenti (VRE). In caso di coinvolgimento certo o sospetto di questi patogeni nel processo di infezione occorre usare differenti o ulteriori agenti antibatterici.

Lo spettro di inibizione di vaborbactam include le carbapenemasi di classe A (come KPC) e di classe C. Vaborbactam non esercita alcuna inibizione sulle carbapenemasi di classe D come OXA-48 o sulle metallo-β-lattamasi di classe B come NDM e VIM (vedere paragrafo 5.1).

L'uso di meropenem/vaborbactam può comportare una crescita eccessiva di organismi non sensibili, che potrebbe richiedere l'interruzione del trattamento o altre misure appropriate.

Vaborem contiene 250 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 12,5% della dose massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall'OMS per un adulto.

I dati degli studi in vitro suggeriscono una potenziale induzione di CYP1A2 (meropenem), CYP3A4 (meropenem e vaborbactam) e potenzialmente altri enzimi e trasportatori regolati da PXR (meropenem e vaborbactam). Quando si somministra Vaborem in concomitanza con medicinali metabolizzati prevalentemente da CYP1A2 (es. teofillina), CYP3A4 (es. alprazolam, midazolam, tacrolimus, sirolimus, ciclosporina, simvastatina, omeprazolo, nifedipina, chinidina ed etinilestradiolo) e/o dal CYP2C (es. warfarin, fenitoina ) e/o trasportatori dalla P-gp (ad es. dabigatran, digossina) potrebbe esserci un potenziale rischio di interazione che potrebbe comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e dell'attività del prodotto medicinale co-somministrato. Pertanto, i pazienti che assumono tali medicinali devono essere monitorati per possibili segni clinici di alterata efficacia terapeutica.
Sia meropenem che vaborbactam sono substrati di OAT3 e come tali, il probenecid compete con il meropenem per la secrezione tubulare attiva e quindi inibisce l'escrezione renale di meropenem e lo stesso meccanismo potrebbe applicarsi al vaborbactam. La co somministrazione di probenecid con Vaborem non è raccomandata in quanto potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di meropenem e vaborbactam.

La somministrazione concomitante di meropenem e acido valproico è stata associata a riduzioni delle concentrazioni di acido valproico con conseguente perdita di controllo delle convulsioni. Dati raccolti in vitro e da studi sugli animali suggeriscono che i carbapenemi possono inibire l'idrolisi del metabolita glucuronide dell'acido valproico (VPA g) in acido valproico, abbassando così le concentrazioni sieriche di acido valproico. Pertanto, quando non è possibile evitare la somministrazione concomitante di acido valproico e meropenem/vaborbactam, occorre somministrare una terapia anticonvulsivante supplementare (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di agenti antibatterici e warfarin può potenziare gli effetti anticoagulanti di warfarin. Numerosi casi di un potenziato effetto di un anticoagulante orale, incluso warfarin, sono stati riferiti in pazienti in terapia concomitante con agenti antibatterici. Il rischio può variare a seconda dell'infezione sottostante, dell'età e dello stato generale del paziente, pertanto è difficile valutare in quale misura l'agente antibatterico concorre all'aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). Si raccomanda il monitoraggio frequente dell'INR durante e subito dopo la somministrazione concomitante di Vaborem con un anticoagulante orale.

I dati relativi all'uso di meropenem/vaborbactam in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Vaborem durante la gravidanza.

È stato riportato che meropenem è escreto nel latte materno. Non è noto se vaborbactam sia escreto nel latte materno o di animali. Poiché il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, l'allattamento deve essere interrotto prima di iniziare la terapia.

Gli effetti di meropenem/vaborbactam sulla fertilità nell'uomo non sono stati studiati. Gli studi sugli animali con Meropenem + Vaborbactam non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Vaborem altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con meropenem in monoterapia sono stati segnalati casi di convulsioni, specialmente in pazienti in terapia anticonvulsivante (vedere paragrafo 4.4). Meropenem/vaborbactam può causare cefalea, parestesia, letargia e capogiro (vedere paragrafo 4.8). Occorre pertanto cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Le più comuni reazioni avverse che hanno interessato 322 pazienti partecipanti agli studi di fase 3 (dati aggregati) sono state cefalea (8,1%), diarrea (4,7%), flebite in sede di infusione (2,2%) e nausea (2,2%).

Le seguenti reazioni avverse sono state riferite con meropenem in monoterapia e/o osservate nel corso degli studi di fase 3 su Vaborem. Le reazioni avverse vengono presentate in base alla frequenza e secondo la classificazione per sistemi e organi. Le reazioni avverse elencate in tabella con frequenza “non nota“ non sono state osservate nell'ambito degli studi clinici su Vaborem o meropenem, ma sono state riferite nell'esperienza post-marketing con meropenem in monoterapia.

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di serietà.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo web https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non vi sono esperienze di sovradosaggio con Vaborem.

La limitata esperienza post-marketing con meropenem in monoterapia indica che eventuali reazioni avverse insorte a seguito di sovradosaggio sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse descritto al paragrafo 4.8, sono generalmente di gravità lieve e si risolvono con l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose.

In caso di sovradosaggio, occorre interrompere Vaborem e istituire un trattamento di supporto generale. In soggetti con funzionalità renale normale si verificherà una rapida eliminazione renale.

Meropenem + Vaborbactam possono essere rimossi mediante emodialisi. Nei soggetti con malattia renale in stadio terminale (ESRD) trattati con 1 g di meropenem e 1 g di vaborbactam, il recupero totale medio in dialisato dopo una seduta di emodialisi è risultato rispettivamente pari al 38% per meropenem e al 53% per vaborbactam.

4 anni

Il flaconcino ricostituito deve immediatamente essere ulteriormente diluito.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un periodo fino a 4 ore alla temperatura di 25°C o entro 22 ore alla temperatura di 2-8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale ricostituito e diluito deve essere usato immediatamente.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.