Uptravi

Uptravi è indicato per il trattamento a lungo termine dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP) in pazienti adulti in Classe Funzionale (FC) WHO II e III, sia come terapia di associazione nei pazienti controllati in maniera insufficiente con un antagonista recettoriale dell'endotelina (ERA) e/o un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), che in monoterapia nei pazienti che non sono candidabili a tali terapie.

L'efficacia è stata dimostrata in una popolazione di pazienti con IAP comprendente l'IAP idiopatica ed ereditaria, l'IAP associata a malattie del tessuto connettivo e l'IAP associata a cardiopatie congenite semplici corrette (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento della IAP.

Per ogni paziente deve essere eseguita una titolazione progressiva fino alla dose massima tollerata personalizzata, che può essere compresa tra 200 microgrammi e 1 600 microgrammi, somministrati due volte al giorno (dose di mantenimento personalizzata).

La dose di partenza raccomandata è di 200 microgrammi somministrati due volte al giorno a circa 12 ore di distanza. La dose viene quindi aumentata con incrementi di 200 microgrammi due volte al giorno, solitamente a intervalli settimanali. All'inizio del trattamento e a ogni incremento progressivo, si raccomanda di assumere la prima dose la sera. Durante la fase della titolazione della dose possono verificarsi alcune reazioni avverse che riflettono il meccanismo di azione di Selexipag(come cefalea, diarrea, nausea e vomito, dolore alla mandibola, mialgia, dolore alle estremità, artralgia e rossore). Queste reazioni sono generalmente transitorie o gestibili con un trattamento sintomatico (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, se un paziente raggiunge una dose che non può essere tollerata, questa deve essere ridotta al livello di dose precedente.

Nei pazienti in cui la titolazione è stata limitata da motivi diversi dalle reazioni avverse che riflettono il meccanismo di azione di selexipag, è possibile considerare un secondo tentativo per continuare la titolazione verso la dose massima tollerata personalizzata, fino a una dose massima di 1 600 microgrammi due volte al giorno

La dose massima tollerata raggiunta durante la titolazione deve essere mantenuta. Se nel tempo, a una determinata dose, la terapia risulta meno tollerata, è opportuno considerare un trattamento sintomatico e/o una riduzione della dose al livello di dose immediatamente precedente.

Se si dimentica di prendere una dose, questa deve essere assunta il più presto possibile. Se mancano meno di 6 ore circa alla dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta.

Se ci si dimentica di seguire il trattamento per 3 giorni o più, Uptravi deve essere assunto nuovamente ad una dose più bassa per poi essere progressivamente titolato.

C'è un'esperienza limitata relativamente alla sospensione improvvisa di selexipag in pazienti affetti da IAP. Non sono state osservate evidenze di un effetto acuto di rimbalzo.

Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con Uptravi, la sospensione deve essere effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa.

Se co-somministrato con inibitori moderati di CYP2C8 (es. clopidogrel, deferasirox e teriflunomide), la dose totale giornaliera di Uptravi deve essere dimezzata, somministrando metà di ciascuna dose due volte al giorno. In alternativa, per raggiungere la metà della dose giornaliera, la somministrazione di Uptravi una sola volta al giorno può essere continuata nei pazienti che sono già ben controllati con un regime di dosaggio di una volta al giorno oppure può essere impiegata nei pazienti per i quali non è disponibile la dose appropriata che prevede un trattamento di due volte al giorno con metà dose. Se la terapia non viene tollerata a una determinata dose, è opportuno considerare un trattamento sintomatico e/o una riduzione della dose al livello di dose immediatamente precedente. Quando la co-somministrazione dell'inibitore moderato di CYP2C8 viene interrotta, la dose totale giornaliera di Uptravi deve essere aumentata a seconda dei casi. La dose massima di 1 600 microgrammi due volte al giorno non deve essere superata(vedere paragrafo 4.5).

Non è necessario alcun aggiustamento del regime di dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). C'è un'esperienza clinica limitata in pazienti di oltre 75 anni, pertanto Uptravi deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Selexipag non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica severa (Classe C Child-Pugh; vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B Child-Pugh), la dose di partenza del trattamento deve essere di 100 microgrammi due volte al giorno e quindi aumentata a intervalli settimanali con incrementi di 100 microgrammi due volte al giorno fino allo sviluppo delle reazioni avverse che riflettono il meccanismo di azione di selexipag e che non possono essere tollerate né gestite clinicamente. In questi pazienti la dose massima è di 800 microgrammi somministrata due volte al giorno. In alternativa, la somministrazione di Uptravi una sola volta al giorno può essere continuata per raggiungere la metà della dose giornaliera nei pazienti che sono già ben controllati con un regime di dosaggio di una volta al giorno oppure può essere impiegata nei pazienti per i quali non è disponibile la dose appropriata che prevede un trattamento di due volte al giorno con metà dose. Non è necessario alcun aggiustamento del regime di dose in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A Child-Pugh)

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento del regime di dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non è necessaria alcuna modifica della dose di partenza nei pazienti con compromissione renale severa (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²); la titolazione della dose deve essere eseguita con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di selexipag nei bambini di età compresa fra 0 e 18 anni non è ancora stata stabilita. Non vi sono dati disponibili. La somministrazione di selexipag nella popolazione pediatrica non è raccomandata. Gli studi sugli animali hanno mostrato un maggior rischio di intussuscezione, ma la rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta (vedere paragrafo 5.3).

Uso orale.

Le compresse rivestite con film vanno assunte per via orale la mattina e la sera. Per una migliore tollerabilità, si raccomanda di assumere Uptravi con il cibo e, all'inizio di ogni fase di titolazione a incrementi progressivi, di assumere la prima dose la sera.

Le compresse rivestite con film vanno ingerite con acqua. Le compresse non devono essere divise o frantumate, in quanto il rivestimento della compressa protegge il principio attivo dalla luce.

I pazienti non vedenti o che hanno problemi di vista devono essere istruiti ad avere sempre assistenza di un'altra persona durante l'assunzione di Uptravi nel periodo di titolazione.

Selexipag ha proprietà vasodilatatorie che potrebbero portare a una diminuzione della pressione sanguigna. Prima di prescrivere Uptravi deve essere valutato con attenzione se questi effetti vasodilatatori possono avere conseguenze negative nei pazienti che presentano determinate condizioni di base (per es. pazienti sottoposti a terapia con farmaci antiipertensivi oppure affetti da ipotensione a riposo, ipovolemia, ostruzione severa dell'eiezione ventricolare sinistra o disfunzione autonomica) (vedere paragrafo 4.8).

Durante l'assunzione di Uptravi è stata riscontrata l'insorgenza di ipertiroidismo. Si consiglia di eseguire un test di funzionalità tiroidea secondo quanto clinicamente indicato in presenza di segni o sintomi di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.8).

Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, se compaiono segni di edema polmonare quando Uptravi è somministrato in pazienti con IAP deve essere considerata la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare. Se confermata, si deve interrompere il trattamento.

Esistendo un'esperienza clinica limitata con selexipag in pazienti di oltre 75 anni, Uptravi deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Non si ha esperienza clinica con selexipag in pazienti con severa compromissione epatica (Classe C Child-Pugh), pertanto il trattamento non deve essere somministrato in questa popolazione. L'esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo risulta aumentata nei soggetti con compromissione epatica moderata (Classe B Child-Pugh, vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose totale giornaliera di Uptravi deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) si deve prestare particolare attenzione durante la titolazione della dose. Non si ha esperienza con l'uso di Uptravi in pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2), pertanto Uptravi non deve essere usato in questa popolazione.

Le donne in età fertile devono praticare una contraccezione efficace mentre assumono selexipag (vedere paragrafo 4.6).

Selexipag viene idrolizzato al suo metabolita attivo dalla carbossilesterasi (vedere paragrafo 5.2). Selexipag e il suo metabolita attivo sono soggetti a metabolismo ossidativo principalmente da parte di CYP2C8 e in minor misura di CYP3A4. La glucuronidazione del metabolita attivo è catalizzata dall'UGT1A3 e dall'UGT2B7. Selexipag e il suo metabolita attivo sono substrati di OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag è un substrato debole della pompa di efflusso -glicoproteina-P (Pgp). Il metabolita attivo è un substrato debole della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

La farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo non è influenzata dal warfarin.

In presenza di gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, un forte inibitore di CYP2C8, l'esposizione a selexipag è aumentata approssimativamente di 2 volte, mentre l'esposizione al metabolita attivo, il principale responsabile dell'efficacia, è aumentata approssimativamente di 11 volte. La somministrazione concomitante di Uptravi con forti inibitori di CYP2C8 (es. gemfibrozil) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Uptravi con clopidogrel (dose di carico di 300 mg o dose di mantenimento di 75 mg una volta al giorno), un inibitore moderato di CYP2C8, non ha mostrato effetti rilevanti sull'esposizione a selexipag, ma ha aumentato l'esposizione al metabolita attivo di approssimativamente 2,2 e 2,7 volte rispettivamente dopo la dose di carico e dopo la dose di mantenimento. La dose totale giornaliera di Uptravi deve essere ridotta dimezzando ogni dose se co-somministrato con inibitori moderati di CYP2C8 (es. clopidogrel, deferasirox, teriflunomide). In alternativa, per raggiungere la metà della dose giornaliera, la somministrazione di Uptravi una volta al giorno può essere continuata nei pazienti che sono già ben controllati con un regime di dosaggio di una volta al giorno oppure può essere impiegata nei pazienti per i quali non è disponibile la dose appropriata che prevede un trattamento di due volte al giorno con metà dose. Quando la co-somministrazione dell'inibitore moderato di CYP2C8 viene interrotta, la dose totale giornaliera di Uptravi deve essere aumentata, a seconda dei casi. La dose massima di 1 600 microgrammi due volte al giorno non deve essere superata (vedere paragrafo 4.2).

In presenza di rifampicina 600 mg, una volta al giorno, un induttore di CYP2C8 (e degli enzimi UGT), l'esposizione a selexipag non è cambiata, mentre l'esposizione al metabolita attivo si è ridotta della metà. Un aggiustamento della dose di selexipag potrebbe essere necessario in caso di somministrazione concomitante di induttori di CYP2C8 (per es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina).

L'effetto di forti inibitori di UGT1A3 e di UGT2B7 sull'esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo (acido valproico, probenecid e fluconazolo) non è stato studiato. Si raccomanda prudenza nella somministrazione di questi medicinali in concomitanza con Uptravi. Non è possibile escludere una potenziale interazione farmacocinetica con forti inibitori di UGT1A3 e di UGT2B7.

In presenza di 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir - forte inibitore di CYP3A4 - due volte al giorno, l'esposizione a selexipag è aumentata di circa 2 volte, mentre l'esposizione al metabolita attivo di selexipag è rimasta invariata. Considerando la potenza 37 volte superiore del metabolita attivo, questo effetto non risulta clinicamente rilevante. Dal momento che un forte inibitore di CYP3A4 non ha influenzato la farmacocinetica del metabolita attivo, indicando così che la via metabolica di CYP3A4 non è rilevante per l'eliminazione del metabolita attivo, non ci si aspetta alcun effetto degli induttori di CYP3A4 sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Nello studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, l'uso di selexipag in associazione con un ERA e un inibitore di PDE-5 ha comportato una riduzione del 30% dell'esposizione al metabolita attivo.

In presenza di 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir- un forte inibitore di OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e di P-gp – due volte al giorno, l'esposizione a selexipag è aumentata di circa 2 volte, mentre l'esposizione al metabolita attivo di selexipag è rimasta invariata. Considerando che la maggior parte degli effetti farmacologici è dovuta al metabolita attivo, questo effetto non risulta clinicamente rilevante.

A concentrazioni clinicamente rilevanti selexipag e il suo metabolita attivo non inibiscono né inducono gli enzimi del citocromo P450 e il trasporto di proteine.

Selexipag è un inibitore dell'aggregazione piastrinica in vitro. Nello studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, non è stato rilevato alcun aumento rispetto al placebo del rischio di sanguinamento in concomitanza con l'assunzione di selexipag, anche quando selexipag è stato somministrato assieme ad anticoagulanti (come eparina, anticoagulanti cumarinici) o inibitori dell'aggregazione piastrinica. In uno studio su soggetti sani, selexipag (400 microgrammi due volte al giorno) non ha alterato l'esposizione all'S-warfarin (substrato di CYP2C9) o all'R-warfarin (substrato di CYP3A4) dopo una singola dose di warfarin da 20 mg. Selexipag non ha influenzato l'effetto farmacodinamico del warfarin sul rapporto internazionale normalizzato (INR, international normalised ratio).

Allo stato stazionario (steady state), dopo titolazione fino a 1 600 microgrammi di selexipag due volte al giorno, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell'esposizione a midazolam, un substrato sensibile epatico e intestinale di CYP3A4, o del suo metabolita, l'1-idrossimidazolam. La somministrazione concomitante di selexipag con i substrati di CYP3A4 non richiede aggiustamenti di dose.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione con contraccettivi ormonali. Dal momento che selexipag non ha influenzato l'esposizione al midazolam e al R-warfarin, substrati di CYP3A4, o al S-warfarin, substrato di CYP2C9, non ci si attende una riduzione dell'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Le donne in età fertile devono praticare una contraccezione efficace mentre assumono Selexipag (vedere paragrafo 4.4).

Non sono disponibili dati sull'uso di selexipag in gravidanza. Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva. Selexipag e il suo principale metabolita hanno mostrato in vitro di legarsi ai recettori della prostaciclina (IP) delle specie animali utilizzate nei test di tossicità riproduttiva con una potenza da 20 a 80 volte inferiore rispetto al recettore umano. Pertanto, i margini di sicurezza relativi ai potenziali effetti mediati dal recettore IP sono di conseguenza più bassi rispetto agli effetti non correlati al recettore IP (vedere paragrafo 5.3).

Uptravi non è raccomandato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzino metodi di contraccezione.

Non è noto se selexipag o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. Nei ratti, selexipag e i suoi metaboliti sono escreti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio per il bambino allattato con latte materno. Uptravi non deve essere assunto durante l'allattamento con latte materno.

Non vi sono dati clinici disponibili. Negli studi sui ratti, la somministrazione di selexipag a dosi elevate ha provocato disturbi transitori al ciclo estrale che non hanno influenzato la fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non è nota la rilevanza di questo effetto nell'uomo.

Uptravi ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Selexipag (come cefalea o ipotensione, vedere paragrafo 4.8) devono essere tenuti in considerazione nella valutazione della capacità di guidare veicoli e l'uso di macchinari da parte del paziente.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono cefalea, diarrea, nausea e vomito, dolore alla mandibola, mialgia, dolore alle estremità, artralgia e rossore. Queste reazioni sono più frequenti durante la fase di titolazione. La maggior parte di queste reazioni è di lieve o moderata intensità.

La sicurezza di Selexipag è stata valutata in uno studio a lungo termine di fase 3 controllato con placebo condotto su 1 156 pazienti affetti da IAP sintomatica. La durata media del trattamento è stata di 76,4 settimane (mediana 70,7 settimane) per i pazienti nel gruppo selexipag, mentre di 71,2 settimane (mediana 63,7 settimane) per i pazienti nel gruppo placebo. L'esposizione a selexipag è stata al massimo di 4,2 anni.

Le reazioni avverse raccolte dal principale studio clinico e durante la vigilanza post-marketing sono indicate nella tabella sottostante. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza in ciascuna classe di sistema ed organo (SOC) e riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000).

Reazioni avverse associate al meccanismo d'azione di selexipag sono state osservate frequentemente, in particolare durante la fase di titolazione alla dose personalizzata e sono indicate nella tabella seguente:

Questi effetti sono generalmente transitori e gestibili con un trattamento sintomatico. Il 7,5% dei pazienti in cura con selexipag ha interrotto il trattamento a causa di queste reazioni avverse. La percentuale approssimativa di reazioni avverse gravi è stata pari al 2,3% nel gruppo selexipag e allo 0,5% nel gruppo placebo. Nella pratica clinica, sono stati osservati eventi avversi gastrointestinali che hanno risposto a trattamenti antidiarroici, antiemetici e antinausea e/o a medicinali per disturbi della funzionalità gastro-intestinale. Gli eventi associati a dolore sono stati di frequente trattati con analgesici (come il paracetamolo).

In uno studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, sono stati osservati cambiamenti assoluti medi del valore di emoglobina alle visite periodiche rispetto al basale con un range da -0,34 a -0,02 g/dl nel gruppo selexipag rispetto al range da -0,05 a 0,25 g/dl nel gruppo placebo. Una riduzione, rispetto al basale, della concentrazione dell'emoglobina ad un valore inferiore a 10 g/dl è stata riportata nell'8,6% dei pazienti trattati con selexipag e nel 5,0% dei pazienti trattati con placebo.

In uno studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti con nuova diagnosi di IAP, sono stati osservati cambiamenti assoluti medi del valore di emoglobina alle visite periodiche rispetto al basale con un range da -1,77 a -1,26 g/dl nel gruppo in triplice terapia (selexipag, macitentan, tadalafil) rispetto al range da -1,61 a -1,28 g/dl nel gruppo in duplice terapia (placebo, macitentan e tadalafil). Una riduzione, rispetto al basale, della concentrazione dell'emoglobina ad un valore inferiore a 10 g/dl è stata riportata nel 19,0% dei pazienti nel gruppo in triplice terapia e nel 14,5% nel gruppo in duplice terapia. È stata riportata anemia con frequenza molto comune (13,4%) nel gruppo in triplice terapia rispetto alla frequenza comune (8,3%) nel gruppo in duplice terapia.

In uno studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, ipertiroidismo è stato riportato nell'1,6% dei pazienti nel gruppo selexipag rispetto a nessun caso nei pazienti nel gruppo placebo (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della concentrazione mediana dell'ormone stimolante la tiroide (fino a -0,3 MU/l da una mediana al basale di 2,5 MU/l) è stata osservata nella maggior parte delle visite nel gruppo selexipag. Nel gruppo placebo sono risultati evidenti solo leggeri cambiamenti dei valori mediani. Non vi sono stati cambiamenti nei valori medi di triiodoritonina o tiroxina in entrambi i gruppi.

Nello studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, è stato osservato un aumento temporaneo della frequenza cardiaca media di 3-4 battiti al minuto a 2-4 ore dopo la somministrazione della dose. Esami ecocardiografici hanno mostrato una tachicardia sinusale nell'11,3% dei pazienti nel gruppo selexipag rispetto all'8,8% dei pazienti nel gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, l'ipotensione è stata riportata nel 5,8% dei pazienti nel gruppo selexipag rispetto al 3,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Sono state osservate variazioni assolute medie nel valore della pressione arteriosa sistolica alle visite periodiche rispetto al basale con un range da -2,0 a -1,5 mmHg nel gruppo selexipag rispetto al range da -1,3 a 0,0 mmHg nel gruppo placebo e nel valore della pressione arteriosa diastolica con un range da -1,6 a -0,1 mmHg nel gruppo selexipag rispetto al range da -1,1 a 0,3 mmHg nel gruppo placebo. É stata registrata una diminuzione della pressione arteriosa sistolica al di sotto di 90 mmHg nel 9,7% dei pazienti nel gruppo selexipag rispetto al 6,7% nel gruppo placebo.

In uno studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti con nuova diagnosi di IAP, la dispepsia è stata riportata con frequenza molto comune (16,8%) nei pazienti trattati con triplice terapia (selexipag, macitentan, tadalafil) rispetto alla frequenza comune (8,3%) nei pazienti trattati con duplice terapia (placebo, macitentan e tadalafil).

Dei 1 156 pazienti che hanno partecipato allo studio principale, 709 pazienti sono entrati in uno studio di estensione in aperto a lungo termine (330 pazienti che hanno continuato ad assumere selexipag provenienti dallo studio GRIPHON e 379 pazienti che avevano ricevuto il placebo in GRIPHON e sono passati a selexipag). Il follow-up a lungo termine dei pazienti trattati con selexipag per una durata mediana di trattamento di 30,5 mesi e per un massimo di 103 mesi ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello osservato nel principale studio clinico sopra descritto.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio fino a 3 200 microgrammi. L'unica conseguenza riportata è stata l'insorgenza di nausea lieve e temporanea. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto secondo quanto necessario. È improbabile che la dialisi sia efficace a causa del forte legame di Selexipag e del suo metabolita attivo alle proteine.

Blister: 4 anni.

Flacone: 18 mesi.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Mannitolo (E421)

Amido di mais

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione

Idrossipropilcellulosa

Magnesio stearato

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Cera di carnauba

Talco

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Cera di carnauba

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Cera di carnauba

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Cera di carnauba

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Cera di carnauba

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Cera di carnauba

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Cera di carnauba

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Cera di carnauba

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Cera di carnauba