Cos'č Upstaza?
Upstaza č un farmaco a base del principio attivo Eladocagene Exuparvovec , appartenente alla categoria degli Farmaci del sistema nervoso e nello specifico Enzimi. E' commercializzato in Italia dall'azienda PTC Therapeutics Italy S.r.l. .
Upstaza puņ essere prescritto con RicettaOSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile .
Upstaza puņ essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Upstaza 2x10^13 genomi vettoriali / 0,5 ml, uso Intraputaminale, soluzione per infusione 1 flaconcino 0,5 ml
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: PTC Therapeutics International limited
Concessionario:PTC Therapeutics Italy S.r.l.
Ricetta:OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile
Classe:H
Principio attivo:Eladocagene Exuparvovec
Gruppo terapeutico:Farmaci del sistema nervoso
ATC:A16AB26 - Eladocagene exuparvovec
Forma farmaceutica: soluzione (uso interno)
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: soluzione (uso interno)
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Indicazioni
Perché si usa Upstaza? A cosa serve?
Upstaza è indicato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 18 mesi con una diagnosi di deficit di decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici (AADC) confermata dal punto di vista clinico, molecolare e genetico e con fenotipo severo (vedere paragrafo 5.1).
Posologia
Come usare Upstaza: Posologia
Il trattamento deve essere somministrato in un centro specializzato in neurochirurgia stereotassica da un neurochirurgo qualificato, in condizioni asettiche controllate.
Posologia
I pazienti riceveranno una dose totale di 1,8 × 1011 vg, somministrata sotto forma di quattro infusioni da 0,08 mL (0,45 × 1011 vg) (due per putamen).
La posologia è la stessa per l'intera popolazione coperta dall'indicazione.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Eladocagene Exuparvovec nei bambini di età inferiore ai 18 mesi non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
L'esperienza in pazienti di età pari o superiore a 12 anni è limitata. La sicurezza e l'efficacia di eladocagene exuparvovec in questi pazienti non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati al paragrafo 5.1. Non deve essere preso in considerazione nessun aggiustamento della dose.
Compromissione epatica e renale
La sicurezza e l'efficacia di eladocagene exuparvovec in pazienti con compromissione epatica e renale non sono state valutate.
Immunogenicità
Non esistono dati di sicurezza o di efficacia per i pazienti i cui livelli pre-trattamento di anticorpi anti-AAV2 erano > 1:50 (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Intraputaminale
Preparazione
Upstaza è una soluzione per infusione sterile che richiede lo scongelamento e la preparazione da parte della farmacia ospedaliera prima della somministrazione.
Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione, le misure da adottare in caso di esposizione accidentale e lo smaltimento di Upstaza, vedere paragrafo 6.6.
Somministrazione neurochirurgica
Upstaza è un flaconcino monouso somministrato per infusione intraputaminale bilaterale in due siti per putamen nel corso di un'unica sessione chirurgica. Vengono eseguite quattro infusioni separate di pari volume nel putamen anteriore destro, nel putamen posteriore destro, nel putamen anteriore sinistro e nel putamen posteriore sinistro.
Per le istruzioni sulla preparazione della sala operatoria per l'infusione di Upstaza, vedere paragrafo 6.6.
I siti target di infusione sono definiti secondo lo standard della pratica neurochirurgica stereotassica. Upstaza viene somministrato come infusione bilaterale (2 infusioni per putamen) mediante cannula intracranica. I 4 target finali per ciascuna traiettoria devono essere definiti come 2 mm dorsale verso (sopra) i punti di destinazione anteriore e posteriore nel piano medio-orizzontale (Figura 1).
Figura 1 I quattro punti target per i siti di infusione
- Una volta completata la registrazione stereotassica, deve essere segnato sul cranio il punto di ingresso. L'accesso chirurgico deve essere eseguito attraverso le ossa del cranio e la dura madre.
- La cannula di infusione viene posizionata nel punto designato del putamen, utilizzando strumenti stereotassici, in base alle traiettorie programmate. Si noti che la cannula di infusione viene posizionata e l'infusione eseguita separatamente per ciascun putamen.
- Upstaza viene infuso a una velocità di 0,003 mL/min in ciascuno dei 2 punti target del rispettivo putamen; vengono infusi 0,08 mL di Upstaza per sito putaminale, per un numero complessivo di 4 infusioni e per un volume totale di 0,320 mL (o 1,8 × 1011 vg).
- A partire dal primo sito target, la cannula viene inserita attraverso un foro praticato col trapano nel putamen e poi lentamente ritirata, in modo tale da distribuire gli 0,08 mL di Upstaza lungo la traiettoria programmata e ottimizzare la distribuzione nel putamen.
- Dopo la prima infusione, la cannula viene ritirata e poi reinserita nel successivo punto target. La stessa procedura viene ripetuta anche per gli altri 3 punti target (anteriore e posteriore di ciascun putamen).
- Dopo le procedure standard di chiusura neurochirurgica, il paziente viene quindi sottoposto a un imaging cerebrale (risonanza magnetica [RMI] o una tomografia computerizzata [TC]) postoperatoria per verificare che non vi siano complicanze (ovvero emorragie).
- Il paziente deve risiedere nelle immediate vicinanze dell'ospedale in cui è stata eseguita la procedura per un minimo di 48 ore successive a quest'ultima. Il paziente potrà tornare a casa, dopo la procedura, previo parere del medico curante. L'assistenza post-trattamento deve essere gestita dal neurochirurgo e dal neurologo di riferimento. Il paziente dovrà sottoporsi a un controllo 7 giorni dopo l'intervento chirurgico per garantire che non siano insorte complicanze. Una seconda visita di controllo dovrà essere effettuata a 2 settimane di distanza (ovvero 3 settimane dopo l'intervento chirurgico) per monitorare il decorso post-chirurgico e l'insorgenza di eventi avversi.
- Ai pazienti sarà offerta la possibilità di arruolarsi in un registro al fine di valutare ulteriormente la sicurezza a lungo termine e l'efficacia del trattamento in normali condizioni di pratica clinica.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Upstaza
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Upstaza
Per la preparazione e l'infusione di Upstaza devono essere sempre utilizzate tecniche asettiche adeguate.
Monitoraggio
I pazienti in trattamento con terapia genica devono essere attentamente monitorati rispetto a complicanze correlate alla procedura, complicanze correlate alla malattia sottostante e rischi associati all'anestesia generale durante il periodo perioperatorio. I pazienti potrebbero manifestare una riacutizzazione dei sintomi del deficit di AADC sottostante, quale conseguenza dell'intervento chirurgico e dell'anestesia (vedere paragrafo 4.8).
I sintomi autonomici e serotoninergici da deficit di AADC potrebbero persistere dopo il trattamento con Eladocagene Exuparvovec.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Immunogenicità
Non sono disponibili dati su eladocagene exuparvovec in pazienti con livelli di anticorpi anti-AAV2 > 1:50 prima del trattamento.
Perdite di liquido cerebrospinale
Le perdite di liquido cerebrospinale (LCS) si verificano in presenza di una lacerazione o di un foro nelle meningi che circondano il cervello o il midollo spinale, il che permette al LCS di fuoriuscire. Upstaza viene somministrato mediante infusione intraputaminale bilaterale utilizzando fori praticati con il trapano, pertanto, può verificarsi la fuoriuscita di LCS dopo l'intervento. I pazienti sottoposti a trattamento con eladocagene exuparvovec devono essere attentamente monitorati dopo la somministrazione per individuare eventuali fuoriuscite di LCS, in particolare in relazione al rischio di meningite ed encefalite.
Discinesia
I pazienti con deficit di AADC potrebbero presentare una maggiore sensibilità alla dopamina a causa della loro carenza cronica di questo neurotrasmettitore. La discinesia è stata segnalata in 26/30 pazienti dopo il trattamento con eladocagene exuparvovec, (vedere paragrafo 4.8). L'insorgenza della discinesia è causata dalla sensibilità alla dopamina, e inizia generalmente 1 mese dopo la somministrazione della terapia genica e diminuisce gradualmente nell'arco di diversi mesi. Gli eventi di discinesia sono stati gestiti con cure mediche di routine, come ad esempio il trattamento antidopaminergico (ad es. risperidone) (vedere paragrafo 5.1).
Rischio di diffusione virale
Il rischio di diffusione è considerato basso data la distribuzione sistemica molto limitata di eladocagene exuparvovec (vedere paragrafo 5.2). Come misura precauzionale, si consiglia ai pazienti/caregiver di maneggiare in modo appropriato il materiale di scarto utilizzato durante le medicazioni e/o per qualsiasi secrezione (lacrime, sangue, secrezioni nasali e LCS), il che può includere la conservazione del materiale di scarto in sacchetti sigillati prima dello smaltimento e l'uso di guanti da parte dei pazienti/caregiver per il cambio della medicazione e lo smaltimento dei rifiuti. Queste precauzioni riguardanti la manipolazione devono essere seguite per 14 giorni dopo la somministrazione di eladocagene exuparvovec. Si raccomanda che i pazienti/caregiver indossino i guanti per il cambio della medicazione e lo smaltimento dei rifiuti, specialmente in caso di stato di gravidanza, allattamento o immunodeficienza dei caregiver.
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule
I pazienti trattati con Upstaza non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per trapianti.
Contenuto di sodio e potassio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per dose, cioè essenzialmente ‘senza potassio'.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Upstaza
Non sono stati effettuati studi d'interazione. Non si prevede alcuna interazione data la distribuzione sistemica molto limitata di eladocagene exuparvovec.
Vaccinazioni
Non sono state osservate interazioni tra le vaccinazioni generali e la somministrazione della terapia genica. L'operatore sanitario deve stabilire se è necessario modificare il programma di vaccinazione del paziente.
Fertilitą, gravidanza e allattamento
Poiché non vi è esposizione sistemica e data la trascurabile biodistribuzione alle gonadi, il rischio di trasmissione germinale è basso.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di Eladocagene Exuparvovec in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con eladocagene exuparvovec (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non è noto se eladocagene exuparvovec sia escreto nel latte materno.
Eladocagene exuparvovec non viene assorbito per via sistemica in seguito a somministrazione intraputaminale e non sono previsti effetti sui neonati/bambini allattati al seno.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici o non clinici relativi agli effetti di eladocagene exuparvovec sulla fertilità.
Effetti sulla capacitą di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non pertinente.
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Upstaza
Riassunto del profilo di sicurezza
Le informazioni sulla sicurezza sono state osservate in 3 studi clinici in aperto in cui Eladocagene Exuparvovec è stato somministrato a 30 pazienti con deficit di AADC di età compresa tra 19 mesi e 8,5 anni al momento della somministrazione. I pazienti sono stati seguiti per una durata mediana di 59,3 mesi (da un minimo di 11,8 mesi a un massimo di 5,7 anni). Ventisei pazienti trattati negli studi clinici sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine. La durata del follow-up dal momento della terapia genica variava da 27,2 a 126,5 mesi (circa 2-10,5 anni).
La reazione avversa più comune è stata la discinesia: è stata segnalata in 26 (86,7%) pazienti ed è stata prevalente durante i primi 2 mesi successivi al trattamento.
La reazione avversa più comune è stata la discinesia: è stata segnalata in 26 (86,7%) pazienti ed è stata prevalente durante i primi 2 mesi successivi al trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1 Reazioni avverse manifestatesi in ≥ 2 pazienti in 3 studi clinici in aperto (n=30)
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Classificazione per sistemi e organi
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Molto comune
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Comune
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| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Disturbi alimentari | |
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Disturbi psichiatrici
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Insonnia iniziale
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Irritabilità
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Patologie del sistema nervoso
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Discinesia
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Patologie gastrointestinali
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Ipersecrezione salivare
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Tabella 2 Reazioni avverse correlate alla neurochirurgia manifestatesi in ≥ 2 pazienti in 3 studi clinici in aperto (n=30)
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Categoria della reazione avversa
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Molto comune
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Patologie del sistema emolinfopoietico
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Anemia
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Patologie del sistema nervoso
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Perdita di liquido cerebrospinalea
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a Può includere pseudomeningocele
Tabella 3 Reazioni avverse correlate all'anestesia e al decorso post-operatorio in ≥ 2 pazienti entro ≤ 2 settimane dalla somministrazione, osservate in 3 studi clinici in aperto (n=30)
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Categoria della reazione avversa
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Molto comune
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Comune
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Infezioni ed infestazioni
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Infezione polmonare
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Gastroenterite
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Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
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Ipokaliemia
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Disturbi psichiatrici
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Irritabilità
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Patologie del sistema nervoso
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Discinesia
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Patologie cardiache
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Cianosi
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Patologie vascolari
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Ipotensione
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Shock ipovolemico
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Insufficienza respiratoria
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Patologie gastrointestinali
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Emorragia del tratto gastrointestinale superiore, Diarrea
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Ulcerazione della bocca
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Ulcera da decubito,
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Dermatite da pannolino, Eruzione cutanea
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Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Piressia, Rumori respiratori anomali
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Ipotermia
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Procedure mediche e chirurgiche
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Estrazione di dente
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Descrizione di reazioni averse selezionale
Discinesia
Eventi di discinesia sono stati segnalati in 26 (86,7%) soggetti (vedere paragrafo 4.4).
Dei 37 eventi di discinesia, 35 erano da lievi a moderati e 2 erano severi. La maggior parte degli eventi si è risolta in circa 2 mesi mentre tutti gli eventi si sono risolti entro 7 mesi dall'insorgenza dei sintomi. Il tempo medio di insorgenza degli eventi di discinesia è stato di 25 giorni dopo la somministrazione della terapia genica. Gli eventi di discinesia sono stati gestiti con le cure mediche di routine, come il trattamento anti-dopaminergico.
Immunogenicità
I pazienti con i titoli anticorpali anti-AAV2 <1:1200 sono stati autorizzati a prendere parte agli studi clinici. Tuttavia, tutti i pazienti che hanno ricevuto eladocagene exuparvovec presentavano titoli anti-AAV2 pari o inferiori a 1:50 prima del trattamento. Dopo il trattamento, la maggior parte dei soggetti (n = 18) era risultata positiva per gli anticorpi anti-AAV2 almeno una volta nel corso dei primi 12 mesi. In generale, i livelli anticorpali si sono stabilizzati o sono diminuiti con il tempo. Non è stato previsto un programma di controllo specifico per rilevare potenziali reazioni di immunogenicità in nessuno degli studi clinici, tuttavia la presenza degli anticorpi anti-AAV2 negli studi clinici non è stata segnalata come associata a un aumento della severità, del numero di reazioni avverse o a una diminuzione dell'efficacia.
Non sono disponibili dati con eladocagene exuparvovec in pazienti con livelli di anticorpi anti-AAV2 > 1:50 prima del trattamento.
La risposta immunitaria al transgene e la risposta immunitaria cellulare non sono state misurate.
Perdite di liquido cerebrospinale
Tre pazienti che hanno ricevuto eladocagene exuparvovec negli studi clinici hanno manifestato perdite di liquido cerebrospinale. Un paziente ha riportato due eventi separati come eventi avversi gravi potenzialmente correlati alla procedura chirurgica, mentre tutti gli altri eventi non sono stati considerati gravi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite:
Italia
Agenzia Italiana del Farmaco
Sito web:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Upstaza
Il rischio di sovradosaggio è improbabile a causa della somministrazione controllata e neurochirurgica.
Non vi è alcuna esperienza clinica con il sovradosaggio di Eladocagene Exuparvovec. In caso di sovradosaggio è consigliato un trattamento sintomatico e di supporto, come ritenuto necessario dal medico curante. Si raccomanda una stretta osservazione clinica e il monitoraggio dei parametri di laboratorio (compreso l'emocromo completo con differenziale e il pannello metabolico completo) per la risposta immunitaria sistemica. Per istruzioni in caso di esposizione accidentale, vedere paragrafo 6.6.
Scadenza
Flaconcino congelato, non aperto
45 mesi.
Dopo lo scongelamento e l'apertura
Una volta scongelato, il medicinale non deve essere nuovamente congelato.
La siringa riempita, preparata in condizioni asettiche per la consegna alla sala operatoria, deve essere utilizzata immediatamente; se non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) e utilizzata entro 6 ore dall'inizio dello scongelamento del prodotto.
Conservazione
Conservare e trasportare congelato a ≤ -65 °C. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno.
Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento e di apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.
Elenco degli eccipienti
Cloruro di potassio
Sodio cloruro
Diidrogenofosfato di potassio
Fosfato disodico anidro
Polossamero 188
Acqua per preparazioni iniettabili
