Triossido Di Arsenico Medac

Triossido di arsenico medac è indicato per l'induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da:

Il tasso di risposta a triossido di arsenico di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non è stato esaminato.

Triossido di arsenico medac deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute e delle procedure speciali di monitoraggio descritte nel paragrafo 4.4.

La dose consigliata è la stessa per adulti ed anziani.

Triossido di arsenico medac deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa (complete remission, CR). Se la CR non si verifica entro il 60° giorno, la somministrazione deve essere interrotta.

Triossido di arsenico medac deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die 5 giorni a settimana. Il trattamento deve essere proseguito per 4 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli.

Triossido di arsenico medac deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla CR (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche). Se la CR non si verifica entro il 50 giorno, la somministrazione deve essere interrotta.

Il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia d'induzione. Triossido di arsenico medac deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata 5 giorni la settimana, seguita da 2 giorni di sospensione e ripetuta per 5 settimane.

Il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere temporaneamente interrotto prima della fine prevista della terapia ogniqualvolta si osservi una tossicità di Grado 3 o maggiore secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute e la si giudichi possibilmente correlata al trattamento con Triossido di arsenico medac. I pazienti che presentano queste reazioni che sono considerate correlate a Triossido di arsenico medac devono riprendere il trattamento solo dopo la risoluzione dell'evento tossico o il recupero delle condizioni basali dalla anomalia che ha provocato l'interruzione. In tali casi, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se l'evento tossico non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale. I pazienti che manifestano una tossicità ricorrente devono essere esclusi dal trattamento. Per quanto riguarda l'elettrocardiogramma (ECG), le anomalie elettrolitiche e l'epatotossicità, vedere paragrafo 4.4.

Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con Triossido di arsenico medac, si consiglia cautela nell'uso di Triossido di arsenico medac nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell'uso di Triossido di arsenico medac in questo tipo di pazienti.

La sicurezza e l'efficacia di Triossido di arsenico medac nei bambini e adolescenti di età fino a 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili per i bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 16 anni sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Per i bambini di età inferiore a 5 anni non ci sono dati disponibili.

Triossido di arsenico medac deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore. La durata dell'infusione può essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non è necessario un catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, sarà necessario procedere al ricovero dei pazienti all'inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio più frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi più frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione.

Il 27% dei pazienti affetti da LPA nel setting recidivato/refrattario trattati con triossido di arsenico ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome può rivelarsi fatale. Nei pazienti con LPA di nuova diagnosi trattati con triossido di arsenico e ATRA, la sindrome da differenziazione LPA è stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi. Al manifestarsi dei primi segni clinici (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, reperti anomali all'auscultazione toracica o anomalie radiografiche), il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere temporaneamente interrotto e deve essere cominciato immediatamente il trattamento con steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o più, fino alla remissione dei segni e sintomi. Se clinicamente giustificato/necessario, si consiglia anche una terapia diuretica concomitante. La maggioranza dei pazienti non richiede l'interruzione permanente della terapia con Triossido di arsenico medac durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA. Non appena i segni e sintomi risultano attenuati, il trattamento con Triossido di arsenico medac può essere ripreso a una dose pari alla metà della dose precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, Triossido di arsenico medac può essere ripreso al dosaggio pieno. Se i sintomi si ripresentano, Triossido di arsenico medac deve essere ridotto al dosaggio precedente. Per prevenire lo sviluppo di una sindrome da differenziazione LPA durante il trattamento d'induzione, può essere somministrato prednisone (0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per l'intera durata del trattamento d'induzione) dal 1° giorno di somministrazione di Triossido di arsenico medac al termine della terapia d'induzione nei pazienti con LPA. Si consiglia di astenersi dall'aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l'assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a Triossido di arsenico medac. L'esperienza successiva all'immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si può verificare in pazienti affetti da altre neoplasie. Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra.

Triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell'intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT può portare ad un'aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che può essere fatale. Un precedente trattamento con antracicline può aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta è correlato all'entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali che prolungano il tratto QT (quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici (es. terfinadina e astemizolo), alcuni chinolonici (es. sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (es. cisapride)), un'anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia. Negli studi clinici, nel setting recidivato/refrattario, il 40% dei pazienti trattati con triossido di arsenico ha riportato almeno un prolungamento dell'intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms. È stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di triossido di arsenico, che è poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall'infusione di triossido di arsenico. Un paziente (che riceveva politerapia inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia d'induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico. Dei pazienti con LPA di nuova diagnosi, il 15,6% ha mostrato un prolungamento dell'intervallo QTc con triossido di arsenico in associazione ad ATRA (vedere paragrafo 4.8). In un paziente di nuova diagnosi il trattamento d'induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell'intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno del trattamento d'induzione.

Prima di iniziare la terapia con Triossido di arsenico medac, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l'analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e della creatinina. Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i medicinali noti per prolungare l'intervallo QT devono essere interrotti. Nei pazienti con rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di torsione di punta deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico continuo. Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, è necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali e, se disponibile, richiedere il consulto di uno specialista prima di considerare l'uso di Triossido di arsenico medac. Durante la terapia con Triossido di arsenico medac, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/L e quelle di magnesio sopra i 1,8 mg/dL. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell'intervallo QT >500 ms devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con Triossido di arsenico medac. Se si verifica sincope o battito cardiaco rapido o irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, e dovranno essere determinati gli elettroliti sierici e interrotta temporaneamente la terapia con Triossido di arsenico medac finché l'intervallo QTc regredirà a meno di 460 ms, finché non saranno corrette le anomalie elettrolitiche e finché sincope e battito cardiaco irregolare cesseranno. Dopo il recupero, il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se il prolungamento dell'intervallo QTc non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, il trattamento con Triossido di arsenico medac può essere ripreso ad una dose di 0,11 mg/kg di peso corporeo al giorno per una seconda settimana. La dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale se non si verifica alcun prolungamento. Non vi sono dati sull'effetto di triossido di arsenico sull'intervallo del QTc durante l'infusione. Gli ECG devono essere eseguiti due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante il trattamento d'induzione e di consolidamento.

Il 63,2% dei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi ha sviluppato effetti tossici epatici di grado 3 o 4 durante il trattamento d'induzione o di consolidamento con triossido di arsenico in associazione ad ATRA (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di triossido di arsenico, ATRA o entrambi. Il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere interrotto prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un'epatotossicità di grado 3 o superiore in base ai criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (CTC). Non appena i valori di bilirubina e/o SGOT e/o fosfatasi alcalina scendono a 4 volte al di sotto del limite superiore di normalità, il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, Triossido di arsenico medac deve essere ripreso al dosaggio pieno. Se l'epatotossicità si ripresenta, Triossido di arsenico medac dovrà essere interrotto permanentemente.

Il trattamento con Triossido di arsenico medac deve essere temporaneamente interrotto prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un grado di tossicità pari a 3 o più in base ai CTC, qualora si ritenga possibilmente correlato al trattamento con Triossido di arsenico medac (vedere paragrafo 4.2).

I livelli di elettroliti e glicemia, oltre alle analisi dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione del paziente devono essere monitorati almeno due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante la fase d'induzione ed almeno una volta la settimana nella fase di consolidamento.

Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell'uso di Triossido di arsenico medac in questo tipo di pazienti. L'esperienza in pazienti con compromissione renale severa è insufficiente a stabilire se è necessario un aggiustamento della dose. L'uso di Triossido di arsenico medac nei pazienti in dialisi non è stato studiato.

Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con triossido di arsenico, si consiglia cautela nell'uso di Triossido di arsenico medac nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 sull'epatotossicità e paragrafo 4.8). L'esperienza in pazienti con compromissione epatica grave è insufficiente per stabilire se è necessario un aggiustamento della dose.

I dati clinici disponibili sull'uso di Triossido di arsenico medac negli anziani sono limitati. Si richiede cautela in questi pazienti.

In alcuni pazienti con LPA recidivata/refrattaria, il trattamento con triossido di arsenico è stato associato allo sviluppo di iperleucocitosi (≥10 x 10³/μL). Non sembrava esserci alcun rapporto fra la conta leucocitaria basale e lo sviluppo di iperleucocitosi, né una correlazione fra la conta leucocitaria basale e le conte leucocitarie di picco. L'iperleucocitosi non è mai stata trattata con ulteriore chemioterapia e si è risolta con il proseguimento di triossido di arsenico. Le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano alte come durante il trattamento d'induzione ed erano di <10 x 10³/μL, ad eccezione di un solo paziente che aveva una conta leucocitaria di 22 x 10³/μL durante il trattamento di consolidamento. Venti pazienti (50%) con LPA recidivata/refrattaria hanno sviluppato leucocitosi. Tuttavia, in tutti questi pazienti, la conta leucocitaria era in calo oppure si era normalizzata entro l'inizio della remissione del midollo osseo, e pertanto non è stato necessario procedere a chemioterapia citotossica o a leucaferesi. Tra i pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi, 35 pazienti su 74 (47%) hanno sviluppato leucocitosi durante la terapia d'induzione (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, tutti i casi sono stati efficacemente trattati con una terapia a base di idrossiurea.

Nei pazienti di nuova diagnosi e nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria che sviluppano una leucocitosi sostenuta dopo l'avvio della terapia, deve essere somministrata idrossiurea. La terapia con idrossiurea deve essere proseguita alla dose stabilita per mantenere la conta leucocitaria ≤10 x 10³/μL, e successivamente procedere alla progressiva riduzione.

Tabella 1 Raccomandazione per l'avvio della terapia con idrossiurea

Il principio attivo di Triossido di arsenico medac, triossido di arsenico, è cancerogeno per gli esseri umani. Monitorare i pazienti per lo sviluppo di seconde neoplasie primitive.

Con il trattamento con triossido di arsenico sono stati segnalati casi di encefalopatia. In pazienti con carenza di vitamina B1 è stata segnalata l'encefalopatia di Wernicke dopo trattamento con triossido di arsenico. I pazienti a rischio di carenza di vitamina B1 devono essere strettamente monitorati in merito ai segni e sintomi di encefalopatia dopo l'inizio del trattamento con triossido di arsenico. Alcuni casi si sono risolti con un'integrazione di vitamina B1.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra Triossido di arsenico medac ed altri medicinali terapeutici.

Il prolungamento dell'intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con triossido di arsenico e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o amfotericina B, possono essere a rischio maggiore di torsioni di punta. Si consiglia cautela quando Triossido di arsenico medac è somministrato insieme ad altri medicinali che provocano il prolungamento dell'intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l'antipsicotico tioridazina, o medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Il paragrafo 4.4 contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l'intervallo QT.

Possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con triossido di arsenico. Si consiglia cautela quando Triossido di arsenico medac viene somministrato in concomitanza con altri medicinali che causano effetti epatotossici (vedere paragrafo 4.4 e 4.8)

Non si conosce l'influenza di Triossido di arsenico medac sull'efficacia di altri medicinali antileucemici.

Le donne in età fertile e gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Triossido di arsenico medac.

Triossido di arsenico si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza che assumono Triossido di arsenico medac. Se questo medicinale è utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente inizia una gravidanza mentre assume questo prodotto, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.

L'arsenico è escreto nel latte materno. Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravi da Triossido di arsenico medac nei bambini allattati al seno, l'allattamento deve essere interrotto prima e durante l'intero periodo di somministrazione.

Non sono stati condotti studi clinici o non-clinici sulla fertilità con Triossido di arsenico medac.

Triossido di arsenico medac non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Nel corso degli studi clinici controllati si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Le reazioni riferite con più frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed alanina amino transferasi aumentata (ALT). La leucocitosi si è verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, come determinata da esami ematologici.

Le reazioni avverse gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettate nella popolazione recidivata/refrattaria. Le reazioni avverse gravi attribuite a triossido di arsenico includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3), intervallo QT prolungato (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varietà di reazioni avverse gravi associati ad emorragia, infezioni, dolore, diarrea, nausea.

In generale, gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicità rispetto al trattamento d'induzione. Ciò è dovuto probabilmente all'effetto confondente della malattia non controllata sugli eventi avversi all'inizio del trattamento ed ai numerosi medicinali concomitanti necessari per controllare i sintomi e la morbidità.

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati durante lo studio clinico APL0406 nei pazienti di nuova diagnosi e in studi clinici e/o nell'esperienza post-marketing nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Gli effetti indesiderati sono elencati sotto alla tabella 2 usando la terminologia MedDRA in base alla classificazione per sistemi e organi e frequenza osservati nei trial clinici con triossido di arsenico in 52 pazienti con APL refrattaria/recidivata. Le frequenze sono definite come: (molto comune ≥1/10), (comune ≥1/100, <1/10), (non comune ≥1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2

* Nello studio CALGB C9710 sono stati segnalati 2 casi di aumento della GGT di grado ≥3 su 200 pazienti che assumevano triossido di arsenico in cicli di consolidamento (ciclo 1 e ciclo 2), mentre nessun caso è stato osservato nel braccio di controllo.

Durante il trattamento con triossido di arsenico, 14 dei 52 pazienti partecipanti agli studi sulla LPA nel setting recidivato hanno sviluppato uno o più sintomi della sindrome da differenziazione LPA, caratterizzati da febbre, dispnea, peso aumentato, infiltrati polmonari e versamenti pleurici o pericardici, con o senza leucocitosi (vedere paragrafo 4.4). Ventisette pazienti hanno avuto leucocitosi (conta leucocitaria basale ≥10 x 10³/μL) durante la terapia d'induzione e 4 di essi avevano valori superiori a 100.000/μL. La conta leucocitaria basale non era correlata allo sviluppo della leucocitosi e le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano così alte come durante la terapia d'induzione. In questi studi la leucocitosi non era trattata con medicinali chemioterapici.

I medicinali usati per ridurre la conta leucocitaria spesso aggravano le tossicità associate alla leucocitosi e nessun approccio standard si è dimostrato efficace. Un paziente trattato nell'ambito del programma d'uso compassionevole è deceduto per infarto cerebrale dovuto a leucocitosi, a seguito del trattamento con chemioterapici per ridurre la conta leucocitaria. L'approccio consigliato è l'osservazione, con intervento solo in casi selezionati.

La mortalità negli studi principali nel setting recidivato dovuta all'emorragia associata a coagulazione intravascolare disseminata (CID) era molto comune (>10%), in linea con la mortalità precoce osservata in letteratura.

Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, la sindrome da differenziazione è stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi.

Nell'esperienza post-marketing, una sindrome da differenziazione simile alla sindrome da acido retinoico è stata segnalata anche per il trattamento con triossido di arsenico di neoplasie maligne diverse da LPA.

Triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). Il prolungamento QT può portare ad un'aritmia ventricolare di tipo torsione di punta, che può essere fatale. Il rischio di torsioni di punta è correlato all'entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT, ad un'anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia. Una paziente (che riceveva molteplici medicinali concomitanti, compresa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica durante la terapia d'induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico. La paziente ha proseguito con la terapia di consolidamento senza ulteriori episodi di prolungamento dell'intervallo QT.

Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, il prolungamento dell'intervallo QTc è stato osservato nel 15,6% dei pazienti. In un paziente, il trattamento d'induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell'intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno.

La neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, è un effetto comune e ben attestato dell'arsenico ambientale. Solo 2 pazienti con LPA recidivata/refrattaria hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questa reazione avversa e uno di essi ha continuato con ulteriore triossido di arsenico in un protocollo successivo. Il 44% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria ha accusato sintomi associabili alla neuropatia. La maggior parte di questi sintomi era di entità da lieve a moderata e reversibile alla cessazione del trattamento con triossido di arsenico.

Il 63,2% dei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio ha sviluppato effetti epatotossici di grado 3 o 4 durante il trattamento d'induzione o di consolidamento con triossido di arsenico in associazione ad ATRA. Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di triossido di arsenico, ATRA o entrambi (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio si sono verificate tossicità gastrointestinale, neutropenia di grado 3-4 e trombocitopenia di grado 3 o 4, tuttavia con una frequenza 2,2 volte inferiore nei pazienti trattati con triossido di arsenico in associazione ad ATRA rispetto ai pazienti trattati con ATRA + chemioterapia.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Se compaiono sintomi che suggeriscono una grave tossicità acuta da arsenico (es. convulsioni, debolezza muscolare e stato confusionale), Triossido di arsenico medac deve essere immediatamente sospeso e si può prendere in considerazione la terapia chelante con penicillamina a dosi giornaliere ≤ 1 g/die. La durata del trattamento con penicillamina deve essere valutata in base ai valori di laboratorio per arsenico urinario. Per quei pazienti non in grado di assumere medicinali per via orale, è consigliabile dimercaprolo somministrato alla dose di 3 mg/kg per via intramuscolare ogni 4 ore fino al regresso della tossicità ad esito potenzialmente fatale. Successivamente, si può somministrare penicillamina a dosi giornaliere ≤ 1 g/die. In presenza di coagulopatia, si consiglia la somministrazione dell'agente chelante succimero (acido dimercaptosuccinico) 10 mg/kg oppure 350 mg/m² ogni 8 ore per 5 giorni, e poi ogni 12 ore per 2 settimane. Nel caso di pazienti con sovradosaggio di arsenico severo e acuto, deve essere presa in considerazione la dialisi.

2 anni.

Una volta aperto, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 48 ore a 30 ºC e per 72 ore a 2 ºC-8 ºC. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso, prima dell'utilizzo del prodotto, sono di responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare 24 ore a una temperatura compresa tra 2 ºC e 8 ºC, salvo dove si sia effettuata la diluizione in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.