Topotecan AHCL 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 4 ml
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Perché si usa Topotecan AHCL? A cosa serve?
Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di:
- pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell'ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie.
- pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante (CPPC) per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1).
Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo Stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).
Come usare Topotecan AHCL: Posologia
L'uso di topotecan deve essere limitato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6).
Posologia
Quando topotecan viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino.
Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l, una conta delle piastrine ≥ 100 x 109/l ed un livello di emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessaria).
Carcinoma dell'ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule
Dose iniziale
La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l'inizio di ogni ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Dosi successive
Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente a meno che il valore dei neutrofili non sia ≥ 1 x 109/l, la conta delle piastrine non sia ≥ 100 x 109/l e il tasso di emoglobina non sia ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessaria).
La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.
Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) per 7 giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m2/die, fino a 1,25 mg/m2/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m2/die, se necessario).
Il dosaggio deve essere analogamente ridotto se la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l. Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan è stato interrotto se la dose è stata ridotta a 1,0 mg/ m2/die, e se è stata necessaria un'ulteriore riduzione della dose per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati.
Carcinoma della cervice uterina
Dose iniziale
La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/ m2/die somministrata come infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino è somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/ m2/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per 6 cicli o fino alla progressione della malattia.
Dosi successive
Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore della conta dei neutrofili non è ≥ 1,5 x 109/l, la conta delle piastrine non è ≥ 100 x 109/l e il valore di emoglobina non è ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessaria).
La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.
Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una neutropenia grave (conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) per 7 o più giorni, od una neutropenia grave associata a febbre o infezione o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose nei cicli successivi deve essere ridotta del 20 % a 0,60 mg/ m2/die, (o ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m2/die, se necessario).
Le dosi devono essere ridotte in modo simile se la conta piastrinica si riduce al di sotto di 25 x 109/l.
Popolazioni speciali
Pazienti con danno renale
Monoterapia (carcinoma dell'ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule)
Non sono disponibili informazioni sufficienti con l'uso di topotecan nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina < 20 ml/min). L'uso di topotecan in questo gruppo di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con compromissione renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma dell'ovaio o carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata è di 0,75 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi.
Terapia in associazione (carcinoma della cervice uterina)
Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia è stata iniziata solo in pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dL. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino la creatinina sierica supera 1,5 mg/dL, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino. Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina.
Pazienti con compromissione epatica
A un ridotto numero di pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica tra 1,5 e 10 mg/dl) è stato somministrato topotecan per via endovenosa a 1,5 mg/m2/die per cinque giorni ogni tre settimane. È stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia, non sono disponibili dati sufficienti per fare una raccomandazione per il dosaggio per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Non sono disponibili informazioni sufficienti con l'uso di topotecan nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa della cirrosi. Il topotecan non è raccomandato per essere utilizzato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Metodo di somministrazione
Topotecan deve essere ulteriormente diluito prima dell'uso (vedere paragrafo 6.6).
Quando non dev'essere usato Topotecan AHCL
- Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
- Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
- Grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 109/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 109/l.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Topotecan AHCL
La tossicità ematologica è correlata al dosaggio e deve essere determinata periodicamente la conta ematica totale inclusa la conta piastrinica, (vedere paragrafo 4.2).
Come con altri medicinali citotossici, topotecan può causare una grave mielosoppressione.
La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati casi di decesso dovuto a sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8).
La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.
Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio pre-esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di sostanze pneumotossiche e/o di fattori di crescita granulocitari.
I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di ILD (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale è confermata.
Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Ciò deve essere tenuto presente quando viene prescritto topotecan, ad esempio se vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.
Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). È importante una valutazione accurata del performance status al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati, sino al PS 3.
Non vi è esperienza sufficiente nell'uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalità epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L'uso di topotecan non è raccomandato in questi gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
In un numero limitato di pazienti con compromissione epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), è stato somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m2/die per cinque giorni ogni tre settimane. È stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Topotecan AHCL contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio“. Tuttavia, se viene utilizzata una soluzione di sale comune (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% p/v) per la diluizione di Topotecan AHCL prima della somministrazione, la dose di sodio ricevuta potrebbe essere maggiore.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Topotecan AHCL
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione in vivo nell'uomo.
Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio di popolazione usando la via endovenosa, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).
Quando si associa topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, quando si associa con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, per migliorare la tollerabilità deve essere somministrata una dose più bassa di entrambi gli agenti, rispetto alle dosi che possono essere somministrate se i composti a base di platino sono somministrati al giorno 5 del trattamento con topotecan.
Quando topotecan (0,75 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/ m2/die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell'ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n=9) e della Cmax (23 %, n=11) al giorno 5. È improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.
Fertilitą, gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne
Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili di evitare una gravidanza durante la terapia con topotecan.
Come per tutta la chemioterapia citotossica, i pazienti trattati con topotecan devono essere avvisati che devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace.
Gravidanza
Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo al potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Topotecan è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all'inizio della terapia.
Fertilità
Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità maschile.
Effetti sulla capacitą di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sull'effetto di topotecan sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di affaticamento e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.
Quali sono gli effetti collaterali di Topotecan AHCL
Negli studi di dose-finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell'ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.
Il profilo di sicurezza di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina è coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo.
Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan è stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono stati attribuibili a topotecan. È necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all'impiego di cisplatino.
I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito.
Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
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Infezioni e infestazioni
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Molto comune
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Infezione
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Comune
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Sepsi1
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Patologie del sistema emolinfopoietico
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Molto comune
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Neutropenia febbrile, neutropenia (vedere “Patologie gastrointestinali“), trombocitopenia, anemia, leucopenia
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Comune
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Pancitopenia
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Non nota
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Sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)
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Disturbi del sistema immunitario
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Comune
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Reazioni di ipersensibilità compresa eruzione cutanea
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Raro
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Reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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Molto comune
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Anoressia (che può essere grave)
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Raro
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Malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali)
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Patologie gastrointestinali
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Molto comune.
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Nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), costipazione, dolore addominale2, mucosite
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Non nota
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Perforazione gastrointestinale
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Patologie epatobiliari
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Comune
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Iperbilirubinemia
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Molto comune
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Alopecia
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Comune
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Prurito
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Molto comune
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Piressia, astenia, affaticamento
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Comune
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Malessere
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Molto raro
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Stravaso ematico3
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Non nota
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Infiammazione delle mucose
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1 Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)
2 È stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4).
3 Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica.
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Gli eventi avversi elencati sopra possono essere più elevati nei pazienti che hanno uno scarso performance status (vedere paragrafo 4.4).
Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan.
Ematologici
Neutropenia: Grave (conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) durante il ciclo 1 nel 55% dei pazienti e con durata ≥ 7 giorni nel 20 % dei pazienti, e, globalmente, nel 77% dei pazienti (39 % dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16 % dei pazienti durante il primo ciclo e, globalmente, nel 23 % dei pazienti (6 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia è stato di 9 giorni e la durata mediana di 7 giorni. Una grave neutropenia è durata, globalmente, più di 7 giorni nel 11 % dei cicli.
Tra tutti i pazienti trattati negli studi clinici (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), nell'11 % (4 % dei cicli) ha manifestato febbre e il 26 % (9 % dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre il 5 % di tutti i pazienti trattati (1 % dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4).
Trombocitopenia: grave (conta delle piastrine < 25 x 109/l) nel 25 % dei pazienti (8 % dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 109/l) nel 25 % dei pazienti (15 % dei cicli).
Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe è stato il 15°giorno e la durata mediana è risultata di 5 giorni. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.
Anemia: da moderata a grave (Hb ≤ 8,0 g/dl) nel 37% dei pazienti (14 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52 % dei pazienti (21 % dei cicli).
Non ematologici
Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52 %), vomito (32 %), diarrea (18 %), stipsi (9 %) e mucosite (14 %). L'incidenza grave (Grado 3 o 4) di nausea vomito, diarrea e mucosite è stata rispettivamente del 4 %, 3 %, 2 %, e 1 %.
È stato riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4 % dei pazienti.
È stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25% circa dei pazienti che ricevono topotecan e di astenia nel 16 % circa dei pazienti. L''affaticamento e l'astenia grave (Grado 3 o 4) si verificano entrambe con un'incidenza del 3 %.
Nel 30 % dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15 % dei pazienti alopecia parziale.
Altri effetti gravi indesiderati erano ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12 %), malessere (3 %) e iperbilirubinemia (1 %).
Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità comprendenti eruzioni cutanea, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4 % dei pazienti e prurito nel 1,5 % dei pazienti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Topotecan AHCL
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata) e con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi osservati dopo sovradosaggio sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa.
Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.
Flaconcini integri
36 mesi.
Soluzione diluita
La stabilità fisico-chimica del prodotto dopo la diluizione è stata dimostrata per 30 giorni ad una temperatura di 25°C in normali condizioni di luce e di 2-8°C, quando protetto dalla luce. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non utilizzato subito, l'utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima della somministrazione, che non devono superare 24 ore ad una temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Conservare ad una temperatura inferiore a 25°C. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere il paragrafo 6.3.
Acido tartarico (E334)
Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) (E507)
Sodio idrossido (per aggiustamento del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili.
