Topiramato Sandoz

Come monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini sopra i 6 anni con crisi convulsive parziali con o senza crisi generalizzate secondarie e crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate primarie.

Come terapia coadiuvante nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, negli adolescenti e negli adulti con crisi convulsive di origine parziale con o senza generalizzazione secondaria o crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento delle crisi convulsive associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Topiramato è indicato negli adulti per la profilassi della cefalea emicranica, dopo un'attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche. Topiramato non è indicato per il trattamento acuto.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una titolazione graduale del dosaggio fino al raggiungimento della dose efficace. Il dosaggio e il rateo di titolazione devono essere stabiliti in funzione della risposta clinica.

Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di Topiramato per ottimizzare la terapia con topiramato. In rari casi l'aggiunta di topiramato a fenitoina potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per ottenere risultati clinici ottimali. L'aggiunta o la sospensione di fenitoina e carbamazepina alla terapia coadiuvante con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di topiramato.

Nei pazienti con o senza un'anamnesi di convulsioni o epilessia, i farmaci antiepilettici (FAE), ivi compreso topiramato, devono essere sospesi in modo graduale, al fine di ridurre al minimo il rischio potenziale di crisi epilettiche o l'aumento della frequenza delle crisi. Negli studi clinici i dosaggi giornalieri sono stati diminuiti a intervalli settimanali di 50-100 mg negli adulti con epilessia e di 25-50 mg negli adulti che ricevevano topiramato a dosaggi fino a 100 mg/die per la profilassi dell'emicrania. Negli studi clinici pediatrici topiramato è stato sospeso gradualmente, nell'arco di un periodo di 2-8 settimane.

Quando eventuali FAE somministrati in modo concomitante vengono sospesi al fine di istituire una monoterapia con topiramato, è necessario tenere in considerazione gli effetti che questo potrebbe esercitare sul controllo delle crisi. A meno che per motivi di sicurezza non sia necessaria una sospensione repentina del FAE concomitante, si raccomanda una sospensione graduale, con decrementi pari a circa un terzo della dose del FAE concomitante ogni 2 settimane.

Quando si sospendono prodotti medicinali a induzione enzimatica, i livelli di topiramato aumentano. Se clinicamente indicata, potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di topiramato.

Il dosaggio e la titolazione devono essere stabiliti in funzione della risposta clinica. La titolazione deve iniziare a 25 mg somministrati di sera per una settimana. Il dosaggio deve poi essere aumentato a intervalli di una o due settimane con incrementi di 25 o 50 mg/die, somministrati in due dosi separate. Se il paziente non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati incrementi di dosaggio inferiori o intervalli più lunghi tra gli incrementi.

La dose iniziale raccomandata di topiramato in monoterapia negli adulti è da 100 mg/die a 200 mg/die in 2 dosi separate. La dose giornaliera massima raccomandata è di 500 mg/die in 2 dosi separate. Alcuni pazienti con forme refrattarie di epilessia hanno tollerato topiramato in monoterapia a dosi di 1000 mg/die. Queste raccomandazioni di dosaggio si applicano a tutti gli adulti, inclusi gli anziani, in assenza di patologie renali basali.

Il dosaggio e il rateo di titolazione nei bambini devono essere stabiliti in funzione del risultato clinico. Il trattamento dei bambini sopra i 6 anni di età deve iniziare con 0,5-1 mg/kg somministrati di sera per la prima settimana. Il dosaggio deve poi essere aumentato a intervalli di una o due settimane con incrementi da 0,5 a 1 mg/kg/die, somministrati in due dosi separate. Se il bambino non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati incrementi di dosaggio inferiori o intervalli più lunghi tra gli incrementi.

Il range di dosaggio iniziale raccomandato per la monoterapia con topiramato nei bambini sopra i 6 anni di età è di 100 mg/die, a seconda della risposta clinica (circa 2,0 mg/kg/die nei bambini dai 6 ai 16 anni).

La terapia deve iniziare con 25-50 mg somministrati di sera per una settimana. L'uso di dosi iniziali più basse è stato segnalato, ma non è stato studiato in modo sistematico. In seguito, a intervalli settimanali o bi-settimanali, la dose deve essere aumentata di 25-50 mg/die e somministrata in due dosi separate. Alcuni pazienti possono raggiungere i livelli di efficacia anche con una sola somministrazione al giorno.

Negli studi clinici di topiramato come terapia coadiuvante, la dose efficace più bassa è stata 200 mg. La dose giornaliera normale è di 200-400 mg somministrati in due dosi separate.

Queste raccomandazioni di dosaggio si applicano a tutti gli adulti, inclusi gli anziani, in assenza di patologie renali basali (vedere il paragrafo 4.4).

La dose totale giornaliera raccomandata di topiramato come terapia coadiuvante è di circa 5-9 mg/kg/die somministrati in due dosi separate. La titolazione deve iniziare con 25 mg (o meno, sulla base di un range di 1-3 mg/kg/die) somministrati di sera per la prima settimana. Il dosaggio deve poi essere aumentato a intervalli di una o due settimane con incrementi da 1 a 3 mg/kg/die (somministrati in due dosi separate), al fine di ottenere una risposta clinica ottimale.

Sono state studiate e in genere ben tollerate dosi giornaliere fino a 30 mg/kg.

La dose giornaliera totale di topiramato raccomandata nella profilassi della cefalea emicranica è di 100 mg/die, somministrati in due dosi separate. La titolazione deve iniziare con 25 mg somministrati di sera per una settimana. Il dosaggio deve poi essere aumentato con incrementi di 25 mg/die somministrati a intervalli di una settimana. Se il paziente non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati intervalli più lunghi tra gli aggiustamenti della dose.

Alcuni pazienti possono ottenere benefici con una dose giornaliera totale di 50 mg. Alcuni pazienti hanno ricevuto dosi totali giornaliere fino a 200 mg/die. Sebbene questa dose possa essere benefica in alcuni pazienti, si consiglia tuttavia cautela, a causa di un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati.

Topiramato non è raccomandato per il trattamento o la prevenzione dell'emicrania nei bambini, a causa dell'insufficienza di dati relativi alla sua sicurezza ed efficacia.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤70 mL/min), topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché la clearance plasmatica e renale di topiramato risulta diminuita. I soggetti con compromissione renale nota possono richiedere più tempo per raggiungere lo stato stazionario in seguito a ogni dosaggio.

Si raccomanda metà della dose abituale iniziale e di mantenimento (vedere paragrafo 5.2).

Poiché topiramato viene rimosso dal plasma mediante emodialisi, ai pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale nei giorni di emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare di Topiramato Sandoz pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose supplementare deve essere somministrata in dosi separate, all'inizio e al termine della procedura di emodialisi. La dose supplementare può variare in funzione delle caratteristiche delle apparecchiature per dialisi utilizzate (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché la clearance di topiramato risulta diminuita.

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio, posto che la funzionalità renale non sia compromessa.

Il trattamento con topiramato deve essere iniziato e supervisionato da un medico specialista nella gestione dell'epilessia o dell'emicrania.

Nelle bambine e donne in età fertile devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative. La necessità del trattamento con topiramato in queste popolazioni deve essere rivalutata almeno annualmente (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.6).

Topiramato è disponibile nella formulazione compresse rivestite con film e capsule rigide per somministrazione orale. Si raccomanda di non spezzare le compresse rivestite con film. Le capsule rigide di topiramato devono essere deglutite intere.

Topiramato può essere preso indipendentemente dai pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Profilassi dell'emicrania:

Epilessia:

Nelle situazioni in cui per ragioni mediche è necessaria la rapida interruzione di Topiramato, si raccomanda un adeguato monitoraggio (vedere il paragrafo 4.2).

Come con altri FAE, con topiramato alcuni pazienti possono sperimentare un aumento della frequenza delle crisi o l'insorgenza di nuovi tipi di convulsioni. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovradosaggio, di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei FAE usati in concomitanza, della progressione della malattia o di un effetto paradosso.

In corso di trattamento con topiramato è molto importante mantenere un'adeguata idratazione. L'idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere di seguito). Una corretta idratazione prima e durante le attività come l'esercizio fisico o l'esposizione a temperature elevate può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere il paragrafo 4.8).

Il topiramato può causare importanti malformazioni congenite e una riduzione della crescita fetale se usato durante la gravidanza.

Alcuni dati recenti suggeriscono un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo nei bambini esposti al topiramato nel grembo materno, mentre altri dati non suggeriscono alcun aumento del rischio (vedere paragrafo 4.6).

Nelle donne in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con topiramato.

La paziente deve essere pienamente informata e comprendere i rischi correlati all'uso del topiramato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Ciò include la necessità di un consulto specialistico se la donna sta pianificando una gravidanza in modo da discutere il passaggio a trattamenti alternativi prima dell'interruzione del contraccettivo, e il contatto tempestivo con uno specialista se rimane incinta o sospetta una gravidanza.

I medici prescrittori devono assicurarsi che i genitori/affidatari di bambine che assumono topiramato comprendano la necessità di contattare uno specialista quando la bambina ha il primo ciclo mestruale. In quel momento, la paziente e il genitore/affidatario devono ricevere informazioni complete sui rischi dovuti all'esposizione al topiramato in grembo materno, e sulla necessità di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace non appena lo si ritenga utile. La necessità di terapia continuativa con il topiramato deve essere rivalutata e devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative.

Materiali educazionali in merito a queste misure sono a disposizione degli operatori sanitari e delle pazienti (o dei genitori/affidatari). La guida del paziente deve essere fornita a tutte le donne in età fertile che assumono il topiramato e ai genitori/affidatari di bambine. Una scheda di allerta per il paziente è fornita all'interno della confezione di Topiramato Sandoz.

Oligoidrosi (ridotta sudorazione) è stata riportata in associazione con l'uso di topiramato. Possono verificarsi riduzione della sudorazione e ipertermia (aumento della temperatura corporea) in particolare nei bambini esposti ad alta temperatura ambiente.

In corso di trattamento con topiramato è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi dell'umore e di depressione.

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni sono stati riportati ideazioni e comportamenti suicidi. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati con placebo condotti sui farmaci antiepilettici ha mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazioni e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con topiramato.

Nel corso di studi clinici in doppio cieco gli eventi correlati al suicidio (ideazione suicida, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza di 0,5% nei pazienti trattati con topiramato (46 pazienti trattati su 8.652) e ad un'incidenza più elevata di quasi 3 volte rispetto a quelli trattati con placebo (0,2%; 8 pazienti trattati su 4.045).

I pazienti devono pertanto essere monitorati per segni di ideazione e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento adeguato. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere avvisati affinché richiedano assistenza medica nel caso si manifestino segni di ideazione o di comportamento suicida.

Reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson [SJS] e necrolisi epidermica tossica [TEN]) sono state segnalate in pazienti che assumevano topiramato (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i pazienti siano informati sui segni di reazioni cutanee gravi. Se si sospetta SJS o TEN, l'uso di topiramato deve essere interrotto.

Alcuni pazienti, soprattutto quelli con una predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere a rischio aumentato di calcolosi renale e dei segni e sintomi a essa associati, come colica renale, dolore renale o dolore al fianco.

I fattori di rischio della nefrolitiasi comprendono una precedente formazione di calcoli, un'anamnesi familiare di nefrolitiasi e l'ipercalciuria (vedere di seguito – Acidosi metabolica). Nessuno di questi fattori di rischio può prevedere in modo attendibile la formazione di calcoli in corso di trattamento con topiramato. Inoltre, i pazienti che assumono altri medicinali associati alla nefrolitiasi possono essere a rischio aumentato.

Nei pazienti con funzione renale compromessa (CL_CR ≤70 mL/min), topiramato deve essere somministrato con cautela poiché la clearance plasmatica e quella renale di topiramato sono ridotte. Per raccomandazioni specifiche sulla posologia in pazienti con ridotta funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché la clearance di topiramato potrebbe risultare ridotta.

Nei pazienti trattati con topiramato è stata riportata una sindrome costituita da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di ridotta acuità visiva e/o dolore oculare. I risultati oftalmologici possono includere miopia, diminuzione della profondità della camera anteriore, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Può essere presente o meno la midriasi. Questa sindrome può essere associata a versamento sopraciliare con conseguente spostamento anteriore del cristallino e dell'iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi si verificano in genere entro un mese dall'inizio della terapia con topiramato. A differenza del glaucoma primario ad angolo stretto, che è raro sotto i 40 anni di età, il glaucoma secondario ad angolo chiuso associato a topiramato è stato riportato in pazienti pediatrici e adulti. Il trattamento comprende la sospensione di topiramato, il più rapidamente possibile, a discrezione del medico curante, e l'adozione di misure adeguate a ridurre la pressione intraoculare. Tali misure provocano in genere una diminuzione della pressione intraoculare.

Se non trattata, la pressione intraoculare elevata dovuta a ogni eziologia può provocare conseguenze gravi, inclusa la perdita permanente della vista.

Sarà pertanto necessario stabilire se i pazienti con anamnesi di disturbi oculari devono essere trattati o meno con topiramato.

Difetti del campo visivo sono stati riportati in pazienti trattati con topiramato indipendentemente dall'elevata pressione intraoculare. Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi erano reversibili dopo l'interruzione del topiramato. Se i difetti del campo visivo si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento con topiramato, si deve prendere in considerazione l'interruzione del farmaco.

Al trattamento con topiramato è associata acidosi metabolica ipercloremica con gap non anionico (cioè diminuzione del bicarbonato sierico al di sotto del normale range di riferimento, in assenza di alcalosi respiratoria). Questa diminuzione di bicarbonato sierico è dovuta all'effetto inibitorio di topiramato sull'anidrasi carbonica renale. In genere, la diminuzione di bicarbonato si verifica all'inizio del trattamento, anche se può manifestarsi in qualsiasi momento in corso di trattamento. Queste riduzioni sono generalmente da lievi a moderate (diminuzione media pari a 4 mmol/l con dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e a circa 6 mg/kg/die nei pazienti pediatrici). Raramente i pazienti hanno sperimentato diminuzioni a valori inferiori a 10 mmol/l. Le patologie o le terapie che predispongono all'acidosi (come le malattie renali, i disturbi respiratori gravi, lo stato epilettico, la diarrea, gli interventi chirurgici, una dieta chetogenica o alcuni medicinali) possono essere additivi agli effetti di riduzione del bicarbonato propri di topiramato.

L'acidosi metabolica cronica non trattata aumenta il rischio di nefrolitiasi e nefrocalcinosi e può potenzialmente provocare osteopenia (vedere sopra – Nefrolitiasi).

L'acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici è in grado di ridurre il tasso di crescita. L'effetto di topiramato sui postumi correlati alle ossa non è stato studiato sistematicamente nei pazienti pediatrici o adulti.

A seconda delle condizioni di base, in corso di terapia con topiramato si raccomanda una valutazione adeguata, che comprenda livelli sierici di bicarbonato. Se compaiono segni o sintomi (ad esempio Respiro di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, stanchezza eccessiva, tachicardia o aritmia), indicativi di acidosi metabolica, si raccomanda la misurazione del bicarbonato sierico. Se l'acidosi metabolica si sviluppa e persiste, è necessario considerare l'opportunità di ridurre la dose o di interrompere il trattamento con topiramato (con riduzione graduale della dose).

Topiramato deve essere usato con cautela nei pazienti con patologie o trattamenti che rappresentano un fattore di rischio per l'insorgenza di acidosi metabolica.

Il deficit cognitivo nell'epilessia è multifattoriale e può essere dovuto all'eziologia sottostante, a causa della epilessia o del trattamento antiepilettico. Ci sono state segnalazioni in letteratura di compromissione della funzione cognitiva negli adulti in terapia con topiramato che ha richiesto riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento. Tuttavia, studi riguardanti gli esiti cognitivi nei bambini trattati con topiramato sono insufficienti e il suo effetto in questo senso deve ancora essere chiarito.

Iperammoniemia con o senza encefalopatia è stata riportata con il trattamento con topiramato (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di iperammoniemia con topiramato appare correlato alla dose. Iperammoniemia è stata riportata più frequentemente quando topiramato è usato in concomitanza con acido valproico (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o cambiamenti nello stato mentale associati a topiramato in monoterapia o terapia aggiuntiva, si raccomanda di prendere in considerazione l'encefalopatia iperammonemica e di misurare i livelli di ammoniaca.

In corso di trattamento con topiramato alcuni pazienti possono sperimentare una perdita di peso. Si raccomanda che i pazienti in trattamento con topiramato siano monitorati per la perdita di peso. Se il paziente sta perdendo peso in corso di trattamento con topiramato si può prendere in considerazione l'uso di un integratore dietetico o l'aumento dell'assunzione di cibo.

Topiramato Sandoz contiene lattosio e sodio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.

L'aggiunta di topiramato ad altri FAE (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle loro concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, fatta eccezione per il paziente occasionale, nel quale l'aggiunta di topiramato a fenitoina può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente dovuto all'inibizione di una specifica isoforma enzimatica polimorfa (CYP2C19). Conseguentemente, i livelli di fenitoina di ogni paziente che riceve fenitoina e mostra segni clinici o sintomi di tossicità devono pertanto essere monitorati.

Uno studio di interazione farmacocinetica condotto su pazienti con epilessia ha indicato che l'aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo stato stazionario di lamotrigina, con topiramato somministrato a dosi da 100 a 400 mg/die. Inoltre, non si è verificato alcun cambiamento nelle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (dose media 327 mg/die).

Topiramato inibisce l'enzima CYP2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate tramite questo enzima (per esempio, diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).

Fenitoina e carbamazepina diminuiscono la concentrazione plasmatica di topiramato. L'aggiunta o la sospensione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento del dosaggio di quest'ultimo. Questo deve essere effettuato tramite titolazione fino al raggiungimento dell'effetto clinico.

L'aggiunta o la sospensione di acido valproico non produce alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato e pertanto non richiede alcun aggiustamento del dosaggio di topiramato. I risultati di queste interazioni sono riassunti di seguito:

In uno studio a dosi singole l'area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche di digossina sierica è diminuita del 12% a causa della concomitante somministrazione di topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata stabilita. Quando topiramato viene aggiunto o sospeso in pazienti sottoposti a terapia con digossina è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine della digossina sierica.

La somministrazione concomitante di topiramato e di alcol o di altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC) non è stata valutata nel corso degli studi clinici. Si raccomanda di non utilizzare topiramato in concomitanza con alcol o con altri medicinali che deprimono il SNC.

In seguito alla co-somministrazione di topiramato ed erba di San Giovanni si potrebbe osservare il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche, con conseguente perdita di efficacia. Non sono stati effettuati studi clinici su questa potenziale interazione.

Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontarie sane con la somministrazione concomitante di un contraccettivo orale combinato contenente noretindrone 1 mg (NET) + 35 μg di etinilestradiolo (EE), topiramato somministrato in assenza di altri farmaci a dosi da 50 a 200 mg/die non è stato associato ad alterazioni statisticamente significative dell'esposizione media (AUC) ad alcuno dei due componenti del contraccettivo orale. In un altro studio l'esposizione a EE è diminuita in modo statisticamente significativo a dosaggi di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% e 30%) quando il medicinale è stato somministrato come terapia coadiuvante nei pazienti con epilessia che ricevevano acido valproico. In entrambi gli studi topiramato (50-200 mg/die nei volontari sani e 200-800 mg/die nei pazienti epilettici) non ha influenzato in modo significativo l'esposizione al NET. Anche se si è verificata una diminuzione dose-dipendente dell'esposizione a EE per dosi comprese tra 200 e 800 mg/die (nei pazienti con epilessia), non vi è stato alcun cambiamento significativo dose-dipendente dell'esposizione a EE per dosi di 50-200 mg/die (nei volontari sani). Il significato clinico dei cambiamenti osservati non è noto. Nelle pazienti che assumono contraccettivi ormonali sistemici in associazione a Topiramato Sandoz deve essere considerata la possibilità di una ridotta efficacia contraccettiva e di un aumento delle perdite ematiche intermestruali. Le pazienti devono essere avvertite affinché segnalino ogni cambiamento nei loro schemi di sanguinamento. L'efficacia contraccettiva potrebbe essere ridotta anche in assenza di emorragie da rottura. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali sistemici devono essere avvisate della necessità di utilizzare anche un contraccettivo meccanico di barriera.

Nei volontari sani è stata osservata una riduzione (18% per l'AUC) dell'esposizione sistemica al litio durante la somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare la farmacocinetica del litio non è stata influenzata durante il trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die, tuttavia, è stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica (26% per l'AUC) in seguito alla somministrazione di dosi di topiramato fino a 600 mg/die. Quando viene co-somministrato con topiramato, i livelli di litio devono essere monitorati.

Gli studi di interazione tra farmaci condotti in condizioni di dose singola su volontari sani e in condizioni di dosi multiple su pazienti con disturbo bipolare hanno fornito risultati simili. Quando viene somministrato in concomitanza con topiramato a dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg/die, si è verificata una riduzione (16% e 33% per l'AUC allo stato stazionario, rispettivamente a 250 e 400 mg/die) dell'esposizione sistemica di risperidone (somministrato in dosi da 1 a 6 mg/die). Tuttavia, le differenze nell'AUC per la frazione totale attiva tra il trattamento con risperidone da solo e il trattamento in combinazione con topiramato non sono risultate statisticamente significative. Sono state osservate alterazioni minime nella farmacocinetica della frazione totale attiva (risperidone più 9-idrossirisperidone) e nessuna alterazione per 9-idrossirisperidone. Non ci sono stati cambiamenti significativi nell'esposizione sistemica della frazione totale attiva di risperidone o di topiramato. Quando topiramato è stato aggiunto al trattamento esistente con risperidone (1-6 mg/die), rispetto a prima dell'introduzione di topiramato (250-400 mg/die) gli eventi avversi (EA) sono stati segnalati con maggiore frequenza (rispettivamente del 90% e del 54%). Gli EA riportati con maggiore frequenza quando topiramato è stato aggiunto al trattamento con risperidone sono stati: sonnolenza (27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e nausea (rispettivamente 18% e 9%).

Uno studio di interazione tra farmaci condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di idroclorotiazide (25 mg ogni 24 ore) e di topiramato (96 mg ogni 12 ore) somministrati da soli e in concomitanza. I risultati di questo studio indicano che quando idroclorotiazide è stato aggiunto a topiramato la C_max e l'AUC di topiramato sono aumentate rispettivamente del 27 e del 29%. Il significato clinico di questo cambiamento è sconosciuto. L'aggiunta di idroclorotiazide alla terapia con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. La farmacocinetica allo stato stazionario di idroclorotiazide non è stata influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio hanno indicato una diminuzione del potassio sierico dopo la somministrazione di topiramato o di idroclorotiazide, diminuzione che si è intensificata quando idroclorotiazide e topiramato sono stati somministrati in combinazione.

Uno studio di interazione tra farmaci condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di metformina e topiramato nel plasma quando metformina è stata somministrata da sola e quando metformina e topiramato sono stati somministrati contemporaneamente. I risultati di questo studio hanno indicato che la C_max e l'AUC_0-12h media di metformina sono aumentate rispettivamente del 18 e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita del 20% quando metformina è stata co-somministrata con topiramato. Topiramato non ha influenzato il t_max di metformina. Il significato clinico degli effetti di topiramato sulla farmacocinetica di metformina non è chiaro. La clearance plasmatica orale di topiramato sembra essere ridotta quando il medicinale viene somministrato con metformina. L'entità dei cambiamenti per quanto riguarda la clearance non è nota. Il significato clinico degli effetti di metformina sulla farmacocinetica di topiramato non è chiaro.

Quando topiramato viene aggiunto o sospeso in pazienti in terapia con metformina, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti, per un adeguato controllo della patologia diabetica.

Uno studio di interazione tra farmaci condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di topiramato e pioglitazone somministrato da solo e in concomitanza. È stata osservata una diminuzione del 15% nell'AUC_{τ, ss} di pioglitazone, ma nessuna alterazione della C_max, ss. Tale risultato non è stato statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una diminuzione rispettivamente del 13 e del 16% della C_max, ss e dell'AUC_{τ, ss} dell'idrossi-metabolita attivo e una diminuzione del 60% della C_max, ss e dell'AUC_{τ, ss} del keto-metabolita attivo. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Quando topiramato viene aggiunto alla terapia con pioglitazone o pioglitazone viene aggiunto alla terapia con topiramato, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti, per un adeguato controllo della patologia diabetica.

Uno studio di interazione tra farmaci condotto su pazienti con diabete di tipo 2 ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di glibenclamide (5 mg/die) da solo e somministrato in concomitanza con topiramato (150 mg/die). Durante la somministrazione di topiramato si è verificata una riduzione del 25% dell'AUC₂₄ di gliburide. Anche l'esposizione sistemica dei metaboliti attivi, 4-trans-idrossi-gliburide (M1) e 3-cis-idrossigliburide (M2), è stata ridotta rispettivamente del 13% e del 15%. La farmacocinetica allo stato stazionario di topiramato non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di glibenclamide.

Quando topiramato viene aggiunto alla terapia con glibenclamide o glibenclamide viene aggiunto alla terapia con topiramato, si deve prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti, per un adeguato controllo della patologia diabetica.

Topiramato, quando usato in concomitanza con altri agenti che predispongano alla nefrolitiasi, potrebbe aumentare il rischio di nefrolitiasi. Durante l'utilizzo di topiramato tali agenti devono essere evitati, poiché possono creare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.

La somministrazione concomitante di acido valproico e topiramato è stata associata a iperammonemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i medicinali in monoterapia. Nella maggior parte dei casi i sintomi e i segni sono diminuiti con l'interruzione di uno qualsiasi dei due medicinali (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8). Questa reazione avversa non è dovuta a un'interazione farmacocinetica.

Ipotermia, definita come una diminuzione della temperatura corporea non intenzionale a valori <35°C, è stata segnalata in associazione all'uso concomitante di topiramato ed acido valproico (VPA), sia in concomitanza con iperammonemia che in assenza di iperammonemia. Questo evento avverso in pazienti che assumono topiramato e acido valproico contemporaneamente può verificarsi dopo l'inizio del trattamento con topiramato o dopo l'aumento della dose giornaliera di topiramato.

Nei pazienti trattati con topiramato in combinazione con warfarin, è stato riportato un tempo ridotto di protrombina/ rapporto internazionale normalizzato (PT/INR).

Pertanto, INR deve essere attentamente monitorato in pazienti trattati contemporaneamente con topiramato e warfarin.

Sono stati condotti studi clinici al fine di valutare la potenziale interazione farmacocinetica tra topiramato e altri agenti. Le alterazioni della C_max o dell'AUC risultate dalle interazioni vengono riassunte di seguito. La seconda colonna (concentrazione del farmaco concomitante) descrive ciò che accade alla concentrazione del farmaco concomitante, elencata nella prima colonna, quando viene aggiunto topiramato. La terza colonna (concentrazione di topiramato) descrive come la co-somministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione di topiramato.

Le donne in età fertile, in particolare coloro che stanno pianificando una gravidanza o che sono in stato di gravidanza, dovrebbero ricevere un consulto specialistico in merito ai rischi potenziali sul feto causati dalle crisi convulsive e dal trattamento antiepilettico. La necessità del trattamento con i FAE deve essere rivalutata se una donna sta pianificando una gravidanza. Nelle donne trattate per l'epilessia, deve essere evitata l'interruzione improvvisa della terapia con un FAE in quanto ciò può provocare recidive delle crisi convulsive che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il feto. La monoterapia deve essere preferita ove possibile in quanto la terapia con FAE multipli potrebbe essere associata a un aumento del rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici associati.

Il topiramato è risultato teratogeno nei topi, nei ratti e nei conigli (vedere paragrafo 5.3). Nei ratti il topiramato attraversa la barriera placentare.

Nell'essere umano, il topiramato attraversa la placenta e concentrazioni simili sono state segnalate nel cordone ombelicale e nel sangue materno.

I dati clinici provenienti dai registri sulla gravidanza indicano che i neonati esposti al topiramato in monoterapia nel grembo materno presentano:

Il topiramato è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Il topiramato è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi altamente efficaci. L'unica eccezione è rappresentata da una donna con epilessia per la quale non esiste un'alternativa adeguata, ma che sta pianificando una gravidanza e che è stata pienamente informata sui rischi dell'assunzione di topiramato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6).

Durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento con Topiramato Sandoz deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (come un dispositivo intrauterino) o due forme complementari di contraccezione, incluso un contraccettivo meccanico di barriera (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Nelle donne in età fertile devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative.

Nelle donne in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con topiramato.

La paziente deve essere pienamente informata e comprendere i rischi correlati all'uso del topiramato durante la gravidanza. Ciò include la necessità di un consulto specialistico se la donna sta pianificando una gravidanza, e il contatto tempestivo con uno specialista se rimane incinta o sospetta una gravidanza e sta assumendo topiramato.

In donne con epilessia, devono essere considerati anche i rischi di epilessia incontrollata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Per bambine (vedere paragrafo 4.4).

Gli studi clinici condotti sugli animali hanno evidenziato l'escrezione di topiramato nel latte. L'escrezione di topiramato nel latte umano non è stata valutata in studi controllati. Osservazioni limitate nelle pazienti suggeriscono un'escrezione estesa di topiramato nel latte materno.

Gli effetti che sono stati osservati in neonati/bambini allattati da madri trattate includono diarrea, sonnolenza, irritabilità e aumento di peso inadeguato. Pertanto, occorre decidere se sospendere l'allattamento al seno o di interrompere/rinunciare dalla terapia topiramato tenendo in considerazione l'importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.4).

Gli studi sugli animali non hanno rivelato compromissione della fertilità da topiramato (vedere paragrafo 5.3). L'effetto di topiramato sulla fertilità umana non è stato stabilito.

Topiramato altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può provocare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Può inoltre causare disturbi visivi e/o visione offuscata. Queste reazioni avverse potrebbero essere potenzialmente pericolose per i pazienti che guidano veicoli o usano macchinari, in particolare fino a che non sia stata stabilita la risposta individuale al medicinale.

La sicurezza di Topiramato è stata valutata da un database di studi clinici costituito da 4.111 pazienti (3.182 in terapia con topiramato e 929 con placebo) che hanno preso parte a 20 studi in doppio cieco e 2.847 pazienti che hanno partecipato a 34 studi in aperto, rispettivamente con topiramato come trattamento coadiuvante per crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, crisi epilettiche parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, monoterapia per epilessia di nuova o recente diagnosi o profilassi dell'emicrania. La maggior parte delle reazioni avverse sono state di grado da lieve a moderato in gravità. Le reazioni avverse identificate negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing (indicate da “*”) sono elencate nella Tabella 1 in base alla loro incidenza negli studi clinici. La frequenza viene attribuita come segue:

Molto comune ≥1/10

Comune ≥1/100, <1/10

Non comune ≥1/1.000, <1/100

Raro ≥1/10.000, <1/1.000

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Le reazioni avverse più comuni (quelle con un'incidenza >5% e superiore a quella osservata per il placebo in almeno un'indicazione negli studi controllati in doppio cieco con topiramato) comprendono: anoressia, riduzione dell'appetito, bradifrenia, depressione, disturbo del linguaggio, insonnia, coordinazione anomala, disturbo dell'attenzione, capogiri, disartria, disgeusia, ipoestesia, letargia, compromissione della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, visione offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e calo ponderale.

Tabella 1: Reazioni avverse al topiramato

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Rinofaringite*
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia	Leucopenia, Trombocitopenia, Linfoadenopatia, Eosinofilia	Neutropenia*
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità			Edema allergico*,
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia, Riduzione dell'appetito	Acidosi metabolica, Ipokaliemia, Appetito aumentato, Polidipsia	Acidosi ipercloremica, Iperammoniemia*, Encefalopatia iperammoniemica*
Disturbi psichiatrici	Depressione	Bradifrenia, Insonnia, Disturbo del linguaggio espressivo, Ansia, Stato confusionale, Disorientamento, Aggressione, Umore alterato, Agitazione, Sbalzi d'umore, Umore depresso, Collera, Comportamento anormale	Idea suicida, Tentato suicidio, Allucinazioni, Disturbo psicotico, Allucinazione uditiva, Allucinazione visiva, Apatia, Assenza di linguaggio spontaneo, Disturbo del sonno, Labilità affettiva, Libido diminuita, Irrequietezza, Pianto, Disfemia, Umore euforico, Paranoia, Perseverazione, Attacco di panico, Lacrimosità, Disturbo della lettura, Insonnia iniziale, Insensibilità affettiva, Pensiero anormale, Perdita della libido, Svogliatezza, Insonnia intermedia, Distraibilità, Risveglio mattutino precoce, Reazione di panico, Umore elevato	Mania, Disturbo di panico, Sensazione di disperazione*, Ipomania
Patologie del sistema nervoso	Parestesia, Sonnolenza, Capogiro	Alterazione dell'attenzione, Compromissione della memoria, Amnesia, Disturbo cognitivo, Deterioramento mentale, Capacità psicomotorie compromesse, Convulsione, Coordinazione anormale, Tremore, Letargia, Ipoestesia, Nistagmo, Disgeusia, Disturbo dell'equilibrio, Disartria, Tremore intenzionale, Sedazione	Riduzione del livello di coscienza, Convulsioni da grande male, Difetto del c ampo visivo, Crisi convulsive parziali complesse, Disturbo dell'eloquio, Iperattività psicomotoria, Sincope, Disturbo sensoriale, Sbavamento, Ipersonnia, Afasia, Eloquio rpetitivo, Ipocinesia, Discinesia, Capogiro posturale, Sonno di cattiva qualità, Sensazione di bruciore, Perdita sensoriale, Parosmia, Sindrome cerebellare, Disestesia, Ipogeusia, Stupore, Goffaggine, Aura, Ageusia, Disgrafia, Disfasia, Neuropatia periferica, Presincope, Distonia, Sensazione di insetti striscianti	Aprassia, Alterazione del ritmo circadiano del sonno, Iperestesia, Iposmia, Anosmia, Tremore essenziale, Acinesia, Non reattivo agli stimoli
Patologie dell'occhio		Visione offuscata, Diplopia, Disturbo visivo	Acuità visiva ridotta, Scotoma, Miopia*, Sensibilità oculare anormale*, Occhio secco, Fotofobia, Blefarospasmo, Lacrimazione aumentata, Fotopsia, Midriasi, Presbiopia	Cecità monolaterale, Cecità transitoria, Glaucoma, Disturbo dell'accomo dazione, Percezione della profondità visiva anormale, Scotoma scintillante, Edema delle palpebre*, Cecità notturna, Ambliopia	Glaucoma ad angolo chiuso*, Maculopatia*, Disturbo del movimento oculare*, Edema congiuntivale*, Uveite
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Vertigine, Tinnito, Dolore all'orecchio	Sordità, Sordità monolaterale, Sordità neurosensoriale, Fastidio auricolare, Udito compromesso
Patologie cardiache			Bradicardia, Bradicardia sinusale, Palpitazioni
Patologie vascolari			Ipotensione, Ipotensione ortostatica, Rossore, Vampata di calore	Fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea, Epistassi, Congestione nasale, Rinorrea, Tosse*	Dispnea da sforzo, Ipersecrezione del seno paranasale, Disfonia
Patologie gastrointestinali	Nausea, Diarrea	Vomito, Stipsi, Dolore addominale superiore, Dispepsia, Dolore addominale, Bocca secca, Fastidio allo stomaco, Parestesia orale, Gastrite, Fastidio addominale	Pancreatite, Flatulenza, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore addominale inferiore, Ipoestesia orale, Sanguinamento gengivale, Distensione dell'addome, Fastidio epigastrico, Dolorabilità addominale, Ipersecrezione salivare, Dolore orale, Alito cattivo, Glossodinia
Patologie epatobiliari				Epatite, Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia, Eruzione cutanea, Prurito	Anidrosi, Ipoestesia facciale, Orticaria, Eritema, Prurito generalizzato, Eruzione cutanea maculare, Alterazione del colore della pelle, Dermatite allergica, Tumefazione del viso	Sindrome di Stevens-Johnson*, Eritema multiforme*, Odore cutaneo anormale, Edema periorbitale*, Orticaria localizzata	Necrolisi epidermica tossica*
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia, Spasmi muscolari, Mialgia, Contrazione muscolare, Debolezza muscolare, Dolore toracico muscolo-scheletrico	Tumefazione articolare*, Rigidità muscolo scheletrica, Dolore al fianco, Affaticamento muscolare	Fastidio ad un arto*
Patologie renali e urinarie		Nefrolitiasi, Pollachiuria, Disuria Nefrocalcinosi*	Calcolo urinario, Incontinenza urinaria, Ematuria, Incontinenza, Urgenza della minzione, Colica renale, Dolore renale	Calcolo ureterale, Acidosi renale tubolare*
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile, Disfunzione sessuale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Piressia, Astenia, Irritabilità, Alterazione dell'andatura, Sensazione di anormalità, Malessere	Ipertermia, Sete, Malattia simil-influenzale*, Lentezza, Sensazione di freddo alle estremità, Sensazione di ebbrezza, Sensazione di agitazione	Edema della faccia
Esami diagnostici	Peso diminuito	Peso aumentato*	Cristalli urinari positivi, Test dell'andatura a tandem anormale, riduzione della Conta dei leucociti diminuita, Enzimi epatici aumentati	Bicarbonato ematico diminuito
Circostanze sociali			Incapacità di apprendimento

* Identificata come reazione avversa da segnalazioni spontanee post-marketing. La frequenza è stata calcolata in base all'incidenza dei dati provenienti dagli studi clinici o è stata calcolata se l'evento non si è manifestato negli studi clinici.

Malformazioni congenite e restrizioni della crescita fetale (vedere paragrafo 4.4 e sezione 4.6).

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza (≥ 2 volte) nei bambini rispetto agli adulti negli studi controllati in doppio cieco comprendono:

Le reazioni avverse segnalate nei bambini, ma non negli adulti in studi controllati in doppio cieco comprendono:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di Topiramato. I segni e i sintomi comprendevano convulsioni, sonnolenza, disturbi dell'eloquio, visione offuscata, diplopia, compromissione delle capacità mentali, letargia, coordinazione anomala, stupore, ipotensione, dolore addominale, agitazione, capogiro e depressione. Nella maggior parte dei casi le conseguenze cliniche non sono state gravi, ma in seguito al sovradosaggio con farmaci multipli, incluso topiramato, sono stati riportati casi di decesso.

Il sovradosaggio di topiramato può provocare acidosi metabolica grave (vedere paragrafo 4.4).

In caso di sovradosaggio, topiramato deve essere sospeso e deve essere dato un trattamento di supporto generale fino a che la tossicità clinica diminuisca o si risolva. Il paziente deve essere adeguatamente idratato. L'emodialisi si è rivelata un metodo efficace per rimuovere topiramato dall'organismo. Altre misure possono essere prese a discrezione del medico.

Blister:

3 anni.

Flacone:

2 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura del flacone:

200 giorni.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità.