Tepkinly - Concentrato

Tepkinly, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario, dopo due o più linee di terapia sistemica.

Tepkinly deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato nell'uso della terapia anticancro. Nel Ciclo 1, prima della somministrazione di Epcoritamab, deve essere disponibile almeno 1 dose di tocilizumab da utilizzare in caso di CRS. L'accesso a una dose supplementare di tocilizumab deve essere disponibile entro 8 ore dall'uso della dose di tocilizumab precedente.

Tepkinly deve essere somministrato secondo lo schema posologico seguente, in cicli di 28 giorni, come illustrato nella Tabella 1.

Tepkinly deve essere somministrato fino alla progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità.

I dettagli sulla premedicazione raccomandata per la sindrome da rilascio di citochine (CRS) sono mostrati nella Tabella 2.

É fortemente raccomandata la profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e le infezioni da Herpes virus, specialmente durante l'uso concomitante di steroidi.

Tepkinly deve essere somministrato a pazienti adeguatamente idratati. Per i pazienti ad aumentato rischio di sindrome da lisi tumorale clinica (CTLS), sono raccomandati idratazione e un trattamento preventivo con un agente che riduce l'acido urico.

Dopo la somministrazione di epcoritamab, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di CRS e/o sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS). Dopo la somministrazione della dose di 48 mg al Ciclo 1 15° Giorno, i pazienti devono essere ospedalizzati per 24 ore al fine di monitorare segni e sintomi di CRS e/o ICANS. I pazienti devono essere informati su segni e sintomi associati a CRS e ICANS e devono essere invitati a rivolgersi immediatamente a un medico qualora si manifestassero segni o sintomi in qualsiasi momento (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti trattati con epcoritamab possono sviluppare la CRS.

Valutare e trattare altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. In caso di sospetta CRS, la sua gestione deve basarsi sulle raccomandazioni riportate nella Tabella 3. I pazienti che manifestano la CRS devono essere monitorati più frequentemente durante la successiva somministrazione programmata di epcoritamab.

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ICANS. Altre cause di sintomi neurologici devono essere escluse. Se si sospetta l'ICANS, la sua gestione deve basarsi sulle raccomandazioni della Tabella 4.

È necessario un ciclo di risomministrazione (identico al Ciclo 1 con profilassi standard per la CRS):

Dopo il ciclo di risomministrazione, il paziente deve riprendere il trattamento con il Giorno 1 del successivo ciclo di trattamento programmato (successivo al ciclo durante il quale la dose è stata ritardata).

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, non si ritiene necessario un adeguamento della dose. Epcoritamab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave fino alla nefropatia allo stadio terminale. Per i pazienti con compromissione renale grave, fino alla nefropatia allo stadio terminale, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non si ritiene necessario un adeguamento della dose. Epcoritamab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (definita come bilirubina totale > 3 volte l'ULN e qualsiasi AST) e i dati sono limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata (definita come bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte l'ULN e qualsiasi AST). Per i pazienti con compromissione epatica, da moderata a grave, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti di età ≥ 65 anni, non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l'efficacia di Tepkinly non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Tepkinly è per uso sottocutaneo. Deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione sottocutanea, preferibilmente nella parte inferiore dell'addome o della coscia. Si raccomanda di cambiare la sede di iniezione da sinistra a destra o viceversa, soprattutto durante il programma di somministrazione settimanale (ovvero, Cicli 1-3).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

In pazienti trattati con Epcoritamab, si è manifestata la CRS, che può essere rischiosa per la vita o fatale. I segni e sintomi più comuni di CRS includono piressia, ipotensione e ipossia. Altri segni e sintomi di CRS manifestatisi in più di due pazienti hanno incluso brividi, tachicardia, cefalea e dispnea.

La maggior parte degli eventi di CRS si è manifestata nel Ciclo 1 ed è stata associata alla prima dose completa di epcoritamab. Per mitigare il rischio di CRS, somministrare corticosteroidi come profilassi (vedere paragrafo 4.2).

Dopo la somministrazione di epcoritamab, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di CRS. I pazienti devono essere ricoverati in ospedale per 24 ore dopo la somministrazione della dose di 48 mg al 15° Giorno del Ciclo 1 per monitorare segni e sintomi di CRS. Ai primi segni o sintomi di CRS, deve essere fornita terapia di supporto con tocilizumab e/o corticosteroidi come appropriato (vedere paragrafo 4.2, Tabella 3). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi associati a CRS e, qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi, devono essere invitati a contattare in qualsiasi momento il proprio operatore sanitario e a rivolgersi immediatamente a un medico. La gestione della CRS, sulla base della sua gravità, può richiedere un ritardo temporaneo o l'interruzione di epcoritamab (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con epcoritamab si sono manifestati casi di ICANS, compreso un evento fatale. L'ICANS può manifestarsi con afasia, alterazione del livello di coscienza, compromissione delle capacità cognitive, debolezza motoria, crisi convulsive ed edema cerebrale.

La maggior parte dei casi di ICANS si è manifestata durante il Ciclo 1 del trattamento con epcoritamab, tuttavia alcuni casi si sono manifestati con insorgenza ritardata.

Dopo la somministrazione di epcoritamab, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ICANS. I pazienti devono essere ricoverati in ospedale per 24 ore dopo la somministrazione della dose di 48 mg al 15° Giorno del Ciclo 1 per monitorare segni e sintomi di ICANS. Ai primi segni o sintomi di ICANS, deve essere somministrato un trattamento con corticosteroidi e medicinali antiepilettici non sedativi, come appropriato (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi dell'ICANS e sul fatto che l'insorgenza degli eventi può essere ritardata. Qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi, i pazienti devono essere invitati in qualsiasi momento a contattare il proprio operatore sanitario e a rivolgersi immediatamente a un medico. Epcoritamab deve essere ritardato o interrotto come raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

Il trattamento con epcoritamab può comportare un aumento del rischio di infezioni. Negli studi clinici, in pazienti trattati con epcoritamab, sono state osservate infezioni gravi o fatali (vedere paragrafo 4.8).

In pazienti con infezioni sistemiche attive clinicamente significative, la somministrazione di epcoritamab deve essere evitata.

Come profilassi, devono essere somministrati antimicrobici prima e durante il trattamento con epcoritamab, come appropriato (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, prima e dopo la somministrazione di epcoritamab, e trattati in modo appropriato. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere valutati per l'infezione e gestiti con antibiotici, liquidi e altre cure di supporto, secondo le linee guida locali.

La TLS è stata segnalata in pazienti trattati con epcoritamab (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti a maggior rischio di TLS sono raccomandati idratazione e trattamento profilattico con un agente che riduce l'acido urico. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni o sintomi di TLS, in particolare i pazienti con elevato carico tumorale o tumori a rapida proliferazione, nonché i pazienti con funzionalità renale ridotta. I parametri ematochimici dei pazienti devono essere monitorati e le anomalie devono essere gestite tempestivamente.

In pazienti trattati con epcoritamab, è stato segnalato tumour flare (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni possono includere dolore e tumefazione localizzati. A seguito della somministrazione di epcoritamab, coerentemente con il meccanismo d'azione di epcoritamab, il tumour flare è verosimilmente dovuto all'afflusso di cellule T nei siti tumorali.

Non sono stati identificati fattori di rischio specifici per il tumour flare; tuttavia, esiste un elevato rischio di compromissione e morbilità dovuto all'effetto di massa secondario al tumour flare nei pazienti con tumori voluminosi situati in prossimità delle vie aeree e/o di un organo vitale. I pazienti trattati con epcoritamab devono essere monitorati e valutati per il tumour flare nei siti anatomici critici.

Sono disponibili dati limitati su pazienti con DLBCL CD20-negativo trattati con Tepkinly ed è possibile che i pazienti con DLBCL CD20-negativo possano avere minori benefici rispetto ai pazienti con DLBCL CD20-positivo. Devono essere considerati i rischi e benefici potenziali associati al trattamento di pazienti con DLBCL CD20-negativo con Tepkinly.

Il medico deve informare il paziente del rischio di CRS e ICANS e di qualunque segno e sintomo di CRS e ICANS. Ai pazienti deve essere indicato di rivolgersi immediatamente ad un medico se manifestano segni e sintomi di CRS e/o ICANS. Ai pazienti deve essere fornita la Scheda per il Paziente e devono essere istruiti a portarla sempre con sé. Questa scheda descrive i sintomi di CRS e ICANS che, se si manifestano, devono indurre il paziente a rivolgersi immediatamente a un medico.

Durante la terapia con epcoritamab non devono essere somministrati vaccini vivi e/o vivi attenuati. Non sono stati condotti studi su pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Questo medicinale contiene 21,9 mg di sorbitolo per flaconcino, equivalente a 27,33 mg/mL.

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

L'aumento transitorio di alcune citochine proinfiammatorie causato da epcoritamab, può sopprimere le attività dell'enzima CYP450. In pazienti trattati con substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto, all'inizio della terapia con epcoritamab deve essere preso in considerazione il monitoraggio terapeutico.

Le donne in età fertile devono essere informate circa l'uso di misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Epcoritamab e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose. Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con epcoritamab, verificare lo stato di gravidanza.

Epcoritamab, quando somministrato a donne in gravidanza, sulla base del suo meccanismo d'azione, può causare danno fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B e alterazioni delle normali risposte immunitarie. non esistono dati sull'uso di epcoritamab in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi con epcoritamab sulla riproduzione animale. Gli anticorpi IgG1, come epcoritamab, possono attraversare la placenta con conseguente esposizione fetale. Informare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto.

Epcoritamab non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se epcoritamab sia escreto nel latte materno o il suo effetto sulla produzione di latte. Poiché è noto che le IgG sono presenti nel latte, l'esposizione neonatale a epcoritamab può avvenire durante l'allattamento. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con epcoritamab e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.

Non sono stati condotti studi con epcoritamab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L'effetto di epcoritamab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Epcoritamab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa di potenziali ICANS, i pazienti devono essere informati circa la necessità di prestare attenzione (o evitare, se sintomatici) mentre guidano, vanno in bicicletta o usano macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi.

La sicurezza di Epcoritamab è stata valutata in uno studio non randomizzato, a braccio singolo, in 167 pazienti con LBCL recidivato o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica e ha incluso tutti i pazienti arruolati alla dose di 48 mg e che avevano ricevuto almeno una dose di epcoritamab.

La durata mediana dell'esposizione a epcoritamab è stata di 3,7 mesi (intervallo: da 0 a 25 mesi).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state CRS, stanchezza, neutropenia, reazioni in sede di iniezione, dolore muscolo-scheletrico, dolore addominale, piressia, nausea e diarrea.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 52% dei pazienti. La reazione avversa grave più frequente (≥ 10%) è stata la sindrome da rilascio di citochine (31%). Sette pazienti (4,2%) hanno manifestato una reazione avversa fatale (infezione polmonare in 3 (1,8%) pazienti), infezione virale in 3 pazienti (1,8%) e ICANS in 1 paziente (0,6%).

Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione si sono manifestate nel 6,6% dei pazienti. L'interruzione di epcoritamab a causa di infezione polmonare si è manifestata in 6 (3,6%) pazienti, l'infezione virale in 3 pazienti (1,8%), la CRS, l'ICANS o la stanchezza in 1 (0,6%) paziente ciascuno.

Nel 32% dei pazienti si sono verificati ritardi nella somministrazione dovuti a reazioni avverse. Le reazioni avverse che hanno portato a ritardi nella somministrazione della dose (≥ 3%) sono state infezioni virali (9,6%), CRS (7,2%), neutropenia (4,8%), piressia (3,0%) e trombocitopenia (3,0%).

Le reazioni avverse di epcoritamab segnalate in studi clinici (Tabella 6) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a <1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); e molto raro (< 1/10 000).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse sono state classificate utilizzando la versione 5.0 dell'NCI CTCAE

^aInfezione virale include COVID-19 asintomatico, COVID-19, infezione da citomegalovirus, riattivazione dell'infezione da citomegalovirus, gastroenterite virale, herpes simplex, herpes zoster e herpes orale

^bInfezione polmonare include polmonite da COVID-19 e infezione polmonare

^cInfezione delle vie respiratorie superiori include laringite, faringite, infezione da virus respiratorio sinciziale, rinite, infezione da rinovirus e infezione delle vie respiratorie superiori

^dInfezione micotica include infezione da Candida, candidiasi esofagea e candidiasi orale

^eSepsi include batteriemia, sepsi e shock settico

^fNeutropenia include neutropenia e conta dei neutrofili diminuita

^gAnemia include anemia e ferritina sierica diminuita

^hTrombocitopenia include conta delle piastrine diminuita e trombocitopenia

ⁱLinfopenia include conta linfocitaria diminuita e linfopenia

^jLe reazioni avverse di CRS e ICANS sono state classificate sulla base dei criteri dell'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

^kLa Sindrome da Lisi Tumorale è stata classificata sulla base dei criteri Cairo-Bishop

^lAritmia cardiaca include bradicardia, bradicardia sinusale, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare e tachicardia

^mDolore addominale include fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolorabilità addominale

ⁿEruzione cutanea include eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculo-papulare ed esantema pustoloso

^oDolore muscoloscheletrico comprende dolore dorsale, dolore osseo, dolore al fianco, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco, dolore, dolore a un arto e dolore spinale

^pStanchezza include astenia, stanchezza e letargia

^qReazioni in sede di iniezione includono lividura in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, ipertrofia in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, massa in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione e orticaria in sede di iniezione.

^rPiressia include temperatura corporea aumentata e piressia

^sEdema include edema della faccia, edema generalizzato, edema, edema periferico e tumefazione periferica

^tSodio ematico diminuito include sodio ematico diminuito e iponatriemia

La CRS di qualsiasi grado si è manifestata nel 51% (85/167) dei pazienti trattati con epcoritamab. L'incidenza degli eventi di Grado 1 è stata pari al 31%, quella degli eventi di Grado 2 è stata del 17% e gli eventi di Grado 3 si sono verificati nel 3,0% dei pazienti. La CRS si è manifestata in maniera recidivante nel 17% dei pazienti. La CRS di qualsiasi grado si è manifestata nel 6,6% dei pazienti dopo la dose iniziale (Ciclo 1, 1° Giorno), nel 13% dopo la dose intermedia (Ciclo 1, 8° Giorno), nel 44% dopo la prima dose completa (Ciclo 1, 15° Giorno), nel 4,6% dopo la seconda dose completa (Ciclo 1, 22° Giorno) e nel 2,8% dopo la terza dose completa (Ciclo 2, 1° Giorno) o oltre. Dalla dose di epcoritamab somministrata più di recente, il tempo mediano all'insorgenza della CRS è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 11 giorni). Dopo la prima dose completa, il tempo mediano all'insorgenza è stato di 20,2 ore (intervallo: da 0,2 a 7 giorni). La CRS si è risolta nel 100% dei pazienti e la durata mediana degli eventi di CRS è stata di 2 giorni (intervallo da 0,1 a 27 giorni).

Degli 85 pazienti che hanno manifestato la CRS, i segni e i sintomi più comuni di CRS includevano piressia 99%, ipotensione 31% e ipossia 19%. Altri segni e sintomi di CRS in più di due pazienti includevano brividi (11%), tachicardia (inclusa tachicardia sinusale (9%)), dispnea (3,5%) e cefalea (3,5%). Nel 2,4% dei pazienti con CRS, gli enzimi epatici aumentati in via transitoria (ALT o AST > 3 × ULN) erano concomitanti con la CRS. Vedere i paragrafi 4.2 e 4.4 per le linee guida sul monitoraggio e la gestione.

L'ICANS si è manifestata nel 6,0% dei pazienti trattati con epcoritamab; il 4,2% ha manifestato eventi di Grado 1 e l'1,2% di Grado 2. In un paziente (0,6%) si è manifestato un evento ICANS di Grado 5 (fatale). Il tempo mediano alla prima insorgenza di ICANS dall'inizio del trattamento con epcoritamab (Ciclo 1, 1° Giorno) è stato di 16,5 giorni (intervallo: da 8 a 141 giorni). L'ICANS si è risolta nel 90% (9/10) dei pazienti con cura di supporto. Il tempo mediano alla risoluzione di ICANS è stato di 5 giorni (intervallo: da 1 a 9 giorni). Nei 10 pazienti con ICANS, l'insorgenza di ICANS è avvenuta prima della CRS nel 20% dei pazienti, nel 40% in concomitanza con la CRS, nel 10% dopo l'insorgenza della CRS e nel 30% in assenza di CRS.

Nel 25% dei pazienti trattati con epcoritamab si sono manifestate infezioni gravi di qualsiasi grado. Le infezioni gravi più frequenti includevano COVID-19 (6,6%), polmonite da COVID-19 (4,2%), infezione polmonare (3,6%), sepsi (2,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (1,8%), batteriemia (1,2%) e shock settico (1,2%). Il tempo mediano all'insorgenza della prima infezione grave dall'inizio del trattamento con epcoritamab (Ciclo 1, 1° Giorno) è stato di 56 giorni (intervallo: da 4 a 631 giorni), con una durata mediana di 15 giorni (intervallo: da 4 a 125 giorni). Gli eventi di infezione di Grado 5 si sono verificati in 7 (4,2%) pazienti.

La neutropenia di qualsiasi grado si è manifestata nel 31% dei pazienti, tra cui il 23% di eventi di Grado 3-4. Il tempo mediano all'insorgenza della prima neutropenia/conta dei neutrofili diminuita è stato di 65 giorni (intervallo: da 1 a 750 giorni), con una durata mediana di 15 giorni (intervallo: da 2 a 155 giorni). Dei 51 pazienti che hanno manifestato neutropenia/conta dei neutrofili diminuita, il 51% ha ricevuto G-CSF per trattare gli eventi.

La TLS si è manifestata nell'1,8% dei pazienti. In un paziente l'insorgenza si è manifestata il 14° Giorno, con risoluzione il 17° Giorno. In altri due pazienti l'insorgenza è stata osservata l'8° Giorno e il 33° Giorno ed entrambi gli eventi erano in corso al momento del decesso. I decessi sono stati dovuti alla progressione della malattia.

Il Tumour flare si è verificato nel 3,0% dei pazienti, tutti di grado 2. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 17 giorni (intervallo da 9 a 34 giorni) e, la durata mediana è stata di 15,5 giorni (intervallo da 1 a 50 giorni).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

In caso di sovradosaggio, monitorare il paziente per tutti i segni o sintomi di reazioni avverse e somministrare un trattamento di supporto appropriato.

2 anni

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C, e fino a 12 ore a temperatura ambiente (20-25 °C).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell'utente e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare. Lasciare che la soluzione di epcoritamab raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Smaltire la soluzione di epcoritamab inutilizzata una volta superato il tempo di conservazione consentito.

Conservare e trasportare in frigorifero (da 2 °C a 8 °C),

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.