Temozolomide Accord - Capsula

Temozolomide Accord è indicato nel trattamento di:

Temozolomide Accord deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.

Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Temozolomide Accord è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).

TMZ è somministrato per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m² per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella tabella 1.

Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + fase di RT, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni seguito da 23 giorni senza trattamento. All'inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m² se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (CAN) è ≥1,5 x 10⁹/l, e la conta trombocitica è ≥100 x 10⁹/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m² al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). La dose deve essere ridotta e la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.

La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m² una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un'interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m² una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L'esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La sicurezza e l'efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con insufficienza epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child) o insufficienza renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave insufficienza epatica o qualsiasi grado di insufficienza renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia, TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

L'analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall'età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età >70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Temozolomide Accord deve essere assunto a digiuno.

Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua e non devono essere aperte o masticate.

Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).

Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8).

Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii(PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RTP in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤1.

Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria letale in pazienti trattati con TMZ, in particolare in combinazione con desametasone o con altri steroidi.

È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

In pazienti trattati con TMZ (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, inclusa l'insufficienza epatica fatale.

Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica basali. Qualora fossero anormali, la decisione di iniziare il trattamento con Temozolomide deve essere presa dal medico valutando il beneficio/rischio inclusa la potenziale insufficienza epatica fatale.

Per i pazienti sottoposti ad un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà ciclo. In tutti i pazienti i test di funzionalità epatica devono essere effettuati dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica i benefici e i rischi di continuare il trattamento devono essere valutati dal medico. La tossicità epatica può verificarsi diverse settimane o più dopo l'inizio del trattamento con temozolomide.

Successivamente alla commercializzazione sono stati osservati casi di meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali) in pazienti a cui era stato somministrato temozolomide in associazione a radioterapia, inclusi casi con co-somministrazione di steroidi,.

Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).

Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ.

Prima o dopo la somministrazione di TMZ può essere indicata una terapia antiemetica.

È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza ed è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.

Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.

Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l'esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere soddisfatti i seguenti parametri di laboratorio: CAN ≥1,5 x 10⁹/l e conta piastrinica >100 x 10⁹/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) ed entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finchè CAN sia > 1,5 x 10⁹/l e la conta piastrinica sia > 100 x 10⁹/l. Se CAN si riduce a < 1,0 x 10⁹/l o la conta delle piastrine è < 50 x10⁹/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m², 150 mg/m², e 200 mg/m². La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m².

Non c'è esperienza clinica in merito all'uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L'esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani.

Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l'ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non ha prodotto alterazioni sull'assorbimento della temozolomide né sull'esposizione al suo metabolita attivo monometil triazeno imidazolo carbossamide (MTIC).

La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella C_max e del 9% nell'area sotto la curva (AUC).

Poiché non si può escludere che la variazione della C_max abbia significato clinico, Temozolomide Accord deve essere somministrato senza cibo.

Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H₂ o fenobarbitale non hanno alterato la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico era associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ.

Non sono stati effettuati studi per determinare l'effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L'uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.

Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con Temozolomide 150 mg/m², (vedere paragrafo 5.3). Temozolomide Accord non deve essere somministrata a donne gravide. Se viene preso in considerazione l'uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.

TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l'ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ.

TMZ altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari per l'insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza.(vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti trattati con TMZ negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni sono state nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea, affaticabilità, convulsioni ed eruzione cutanea. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni; la frequenza dei valori di laboratorio di Gradi 3-4 è riportata dopo la Tabella 4.

In pazienti con glioma in recidiva o progressione, nausea (43 %) e vomito (36 %) sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 – 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L'incidenza di nausea e vomito severi è stata pari al 4 %.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate durante l'uso post-marketing di TMZ sono elencate nella Tabella 4. Queste reazioni sono classificate in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 a <1/10); Non comune (≥1/1.000 a <1/100); Raro (≥1/10.000 a <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l'alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell'8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.

Risultati di laboratorio:

Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell'8% e 4%. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (CAN < 0,5 x 10⁹/l), 12% contro 5%, e trombocitopenia (< 20 x 10⁹/l), 9 % contro 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell'8% di soggetti femmine contro il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell'8 % di soggetti femmine contro il 3% di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine contro lo 0% dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell'1% di soggetti femmine contro lo 0% di maschi, al primo ciclo di terapia.

TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000, e 1.250 mg/m² (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multiorgano e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando reazioni avverse che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria la valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.

2 anni.

Flacone

Non conservare al di sopra dei 25 °C.

Per proteggere il medicinale dall'umidità conservare nel flacone originale.

Tenere il flacone ben chiuso.

Bustina

Non conservare al di sopra dei 25 °C.

Per proteggere il medicinale dall'umidità conservare nella confezione originale.

Lattosio anidro

Silice colloidale anidra

Sodio amido glicolato tipo A

Acido tartarico

Acido stearico

Gelatina

Acqua

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Indaco carminio (E132)

Gommalacca

Glicole propilenico

Ossido di ferro nero (E 172)

Potassio idrossido