Tegsedi

Tegsedi è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da amiloidosi ereditaria da accumulo da transtiretina (hATTR) con polineuropatia in stadio 1 o 2.

Il trattamento deve essere iniziato e proseguito sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina.

La dose raccomandata è di 284 mg di Inotersen somministrati mediante iniezione sottocutanea. Le dosi devono essere somministrate una volta alla settimana. Al fine di assicurare una somministrazione costante, occorre informare i pazienti che devono ricevere l'iniezione ogni settimana, sempre nello stesso giorno.

Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare una trombocitopenia. Il dosaggio deve essere modificato in base ai valori di laboratorio come segue:

^* Se un esame successivo conferma il risultato dell'esame iniziale, modificare la frequenza di monitoraggio e il dosaggio come raccomandato in tabella.

^‡ Nei fattori di rischio aggiuntivi per il sanguinamento rientrano età > 60 anni, medicinali anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici e/o storia pregressa di eventi di sanguinamento maggiore.

^† È fortemente raccomandata una terapia con glucocorticoidi per invertire il calo piastrinico, salvo controindicazioni all'uso di corticosteroidi. Nei pazienti che interrompono la terapia con inotersen a causa di conte piastriniche inferiori a 25 x 10⁹/L, la terapia non deve essere ripresa.

Qualora venga dimenticata una dose di inotersen, la dose successiva deve essere somministrata quanto prima, a meno che la dose successiva non sia prevista entro due giorni, nel qual caso la dose dimenticata deve essere tralasciata somministrando la dose successiva come programmato.

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Inotersen non deve essere usato in pazienti con rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) o con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 45 mL/min/1,73 m² (vedere paragrafo 4.3).

A causa del rischio di glomerulonefrite e del possibile deterioramento della funzionalità renale, durante il trattamento con inotersen è necessario monitorare l'UPCR e l'eGFR (vedere paragrafo 4.4). Se viene confermata una condizione di glomerulonefrite acuta, occorre considerare un'interruzione permanente del trattamento.

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Inotersen non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica severa (vedere paragrafo 4.3).

Inotersen non è stato valutato in pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Si raccomanda pertanto di interrompere inotersen in questi pazienti.

La sicurezza e l'efficacia di inotersen nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Solo per uso sottocutaneo. Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso.

La prima iniezione somministrata dal paziente o dal caregiver deve essere effettuata sotto la guida di un operatore sanitario opportunamente qualificato. I pazienti e/o i caregiver devono essere istruiti riguardo alla tecnica di somministrazione sottocutanea di Tegsedi.

I siti per l'iniezione includono l'addome, la regione superiore delle cosce o la parte superiore esterna del braccio. È importante alternare i siti d'iniezione. Nel caso di somministrazione nella parte superiore del braccio, l'iniezione deve essere effettuata da un'altra persona. Occorre evitare di praticare l'iniezione all'altezza del girovita o in altri siti potenzialmente soggetti a pressione o sfregamento a causa dell'abbigliamento. Tegsedi non deve essere iniettato in aree interessate da malattie o lesioni cutanee né in aree coperte da tatuaggi o da cicatrici.

Prima dell'iniezione occorre lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente, prelevandola dal frigorifero almeno 30 minuti prima dell'uso. Non utilizzare altri metodi per riscaldare la siringa.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Conta piastrinica pre-trattamento < 100 x 10⁹/L.

Rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) pre-trattamento ≥ 113 mg/mmol (1 g/g).

Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 45 mL/min/1,73 m².

Insufficienza epatica severa.

Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare trombocitopenia in qualsiasi momento durante il trattamento trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8). La conta piastrinica deve essere monitorata ogni 2 settimane durante l'intero ciclo di trattamento con inotersen e nelle 8 settimane successive all'interruzione del trattamento. Nella tabella 1 sono specificati gli aggiustamenti raccomandati per la frequenza di monitoraggio e il dosaggio di inotersen (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere informati della necessità di informare immediatamente il proprio medico di eventuali segni di sanguinamento insolito o prolungato (per es. petecchie, ematomi spontanei, sanguinamento subcongiuntivale, epistassi, sanguinamento dalle gengive, presenza di sangue nelle urine o nelle feci, sanguinamento nel bianco dell'occhio), rigidità del collo o cefalea severa atipica, poiché questi sintomi possono essere causati da sanguinamento nel cervello.
È necessario usare particolare prudenza nei pazienti anziani, nei pazienti in terapia con medicinali antitrombotici, medicinali antiaggreganti piastrinici o medicinali potenzialmente in grado di abbassare la conta piastrinica (vedere paragrafo 4.5) e in pazienti con storia pregressa di eventi di sanguinamento maggiore.

Nei pazienti trattati con inotersen si sono verificati casi di glomerulonefrite (vedere paragrafo 4.8). Un deterioramento della funzionalità renale è stato osservato anche in un numero di soggetti che non presentavano segni di glomerulonefrite (vedere paragrafo 4.8).

L'UPCR e l'eGFR devono essere monitorati ogni 3 mesi o con maggiore frequenza, secondo quanto clinicamente indicato, in base alla storia di insufficienza renale cronica e/o amiloidosi renale. Dopo l'interruzione del trattamento, il monitoraggio dell'UPCR e dell'eGFR deve proseguire per 8 settimane. I pazienti con UPCR superiore o uguale al doppio del limite superiore del valore normale o con eGFR < 60 mL/min, confermata dalla ripetizione dell'esame e dall'assenza di una spiegazione alternativa, devono essere monitorati ogni 4 settimane.

In caso di riduzione dell'eGFR > 30%, in assenza di una spiegazione alternativa, occorre valutare una sospensione di inotersen in attesa di un'ulteriore valutazione della causa.

Se l'UPCR è ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), e il risultato è confermato dalla ripetizione dell'esame, occorre sospendere la somministrazione di inotersen ed eseguire ulteriori indagini su una possibile glomerulonefrite acuta. Inotersen deve essere interrotto in via permanente qualora venga confermata una condizione di glomerulonefrite acuta. Se la glomerulonefrite viene esclusa, è possibile riprendere la somministrazione purché clinicamente indicato e in seguito a un miglioramento della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3).

Se la diagnosi di glomerulonefrite viene confermata, occorre considerare un inizio precoce della terapia immunosoppressiva.

Occorre prudenza nell'uso di medicinali nefrotossici e di altri medicinali che possono compromettere la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).

Sulla base del meccanismo d'azione, si prevede che inotersen riduca i livelli plasmatici di vitamina A (retinolo) al di sotto della norma (vedere paragrafo 5.1).

Prima di iniziare il trattamento con inotersen occorre correggere i livelli plasmatici di vitamina A (retinolo) al di sotto del limite inferiore della norma e risolvere eventuali sintomi oculari o segni di una carenza di vitamina A.

I pazienti trattati con inotersen devono assumere una supplementazione orale con circa 3 000 UI di vitamina A al giorno per ridurre il rischio potenziale di tossicità oculare dovuto alla carenza di vitamina A. Si raccomanda l'invio dei pazienti a un oftalmologo per una valutazione in caso di sviluppo di sintomi oculari riconducibili a carenza di vitamina A, inclusi: ridotta visione notturna o cecità notturna, secchezza oculare persistente, infiammazione oculare, infiammazione o ulcerazione corneale, ispessimento corneale, perforazione corneale.

Durante i primi 60 giorni di gravidanza, livelli sia eccessivi sia carenti di vitamina A possono essere associati a un aumentato rischio di malformazione fetale. Pertanto, prima di iniziare il trattamento occorre escludere una possibile gravidanza, e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6). Se una donna intende pianificare una gravidanza, il trattamento con inotersen e la supplementazione con vitamina A devono esseri interrotti e i livelli plasmatici di vitamina A devono essere monitorati e devono tornare a valori normali prima di tentare il concepimento.

In caso di gravidanza inattesa, il trattamento con inotersen deve essere interrotto. A causa della lunga emivita di inotersen (vedere paragrafo 5.2), una carenza di vitamina A potrebbe insorgere anche dopo la cessazione del trattamento. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione circa la prosecuzione o l'interruzione della supplementazione con vitamina A durante il primo trimestre di una gravidanza inattesa. Se si prosegue la supplementazione con vitamina A, la dose giornaliera non deve superare 3 000 UI al giorno, poiché non esistono dati a sostegno di dosi più elevate. Successivamente, la supplementazione con vitamina A alla dose di 3 000 UI al giorno deve essere ripresa durante il secondo e il terzo trimestre se i livelli plasmatici di retinolo non si sono ancora normalizzati, a causa dell'aumentato rischio di carenza di vitamina A nel terzo trimestre.

Non è noto se la supplementazione con vitamina A in gravidanza sia sufficiente a prevenire una carenza di vitamina A qualora il trattamento con inotersen continui durante la gravidanza. Tuttavia, per via del meccanismo d'azione di inotersen è improbabile che un aumento della supplementazione con vitamina A al di sopra di 3 000 UI al giorno durante la gravidanza possa correggere i livelli di retinolo plasmatico e può essere dannoso per la madre e il feto.

Transaminasi elevate si verificano con frequenza comune in pazienti trattati con inotersen. Sono stati segnalati anche casi gravi di danno epatico da farmaci (drug induced liver injury, DILI), inclusi casi con tempo all'insorgenza prolungato (fino a 1 anno). La funzionalità epatica deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con inotersen. I valori degli enzimi epatici devono essere misurati 4 mesi dopo l'inizio del trattamento con inotersen e successivamente ogni anno o più di frequente, secondo quanto clinicamente indicato. Una valutazione clinica e la misurazione delle prove di funzionalità epatica devono essere eseguite tempestivamente, preferibilmente entro 72 ore, nei pazienti che segnalano sintomi che possono essere indicativi di danno epatico, inclusi stanchezza, anoressia, fastidio nella parte superiore destra dell'addome, urine scure o itterizia. Una sospensione della dose deve essere considerata fino a quando non sia stata eseguita la valutazione clinica e della funzionalità epatica. In caso di sospetto sviluppo di danno epatico da inotersen in un paziente, inotersen deve essere interrotto in via permanente.

Inotersen non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Inotersen non è stato valutato in pazienti sottoposti a trapianto di fegato nell'ambito di studi clinici (paragrafo 4.2). Casi di rigetto di trapianto di fegato sono stati segnalati in pazienti trattati con inotersen. Durante il trattamento con inotersen i pazienti sottoposti a precedente trapianto di fegato devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di rigetto di trapianto. In questi pazienti devono essere effettuati mensilmente test di funzionalità epatica. Nei pazienti che sviluppano rigetto di trapianto di fegato durante il trattamento si deve considerare l'interruzione di inotersen.

Prima di iniziare il trattamento con Tegsedi si devono valutare la conta piastrinica, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), il rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR), gli enzimi epatici, lo stato di gravidanza e i livelli di vitamina A.

Dopo l'inizio del trattamento con inotersen, in alcuni casi possono verificarsi aumenti transitori dei livelli di proteina C reattiva (PCR) e delle piastrine. Di norma questa reazione si risolve spontaneamente dopo alcuni giorni di trattamento.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 1,5 mL, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Occorre usare cautela con medicinali antitrombotici, medicinali antiaggreganti piastrinici e medicinali in grado di abbassare la conta piastrinica quali, per esempio, acido acetilsalicilico, clopidogrel, warfarin, eparina, eparine a basso peso molecolare, inibitori del fattore X^a come rivaroxaban e apixaban e inibitori della trombina come dabigatran (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Occorre usare cautela con l'uso concomitante di medicinali nefrotossici e altri medicinali che possono compromettere la funzionalità renale quali sulfonamidi, antagonisti dell'aldosterone, anilidi, alcaloidi naturali dell'oppio e altri oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Non sono state condotte valutazioni sistematiche della co-somministrazione di inotersen e di medicinali potenzialmente nefrotossici.

Inotersen riduce i livelli plasmatici di vitamina A che è essenziale per il normale sviluppo fetale. Non è noto se la supplementazione con vitamina A sia sufficiente a ridurre il rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4). Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento occorre escludere una possibile gravidanza e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci.

I dati relativi all'uso di inotersen in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali inerenti la tossicità riproduttiva non sono sufficienti (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale teratogeno derivante da uno squilibrio dei livelli di vitamina A, inotersen non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nel caso in cui la condizione clinica della donna lo richieda. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con inotersen.

Non è noto se inotersen/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione dei metaboliti di inotersen nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Tegsedi tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili informazioni sugli effetti di inotersen sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno indicato alcun impatto di inotersen sulla fertilità maschile o femminile.

Tegsedi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più frequentemente osservate durante il trattamento con Inotersen sono state eventi associati a reazioni in sede di iniezione (50,9%). Altre reazioni avverse più comunemente segnalate con inotersen sono state nausea (31,3%), cefalea (23,2%), piressia (19,6%), edema periferico (18,8%), brividi (17,9%), vomito (15,2%), anemia (13,4%), trombocitopenia (13,4%) e conta delle piastrine diminuita (10,7%).

Nella tabella 2 sono riportate le reazioni avverse da farmaci (ADR) elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le ADR sono ordinate per frequenza, a partire dalle reazioni più frequenti. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ogni ADR la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli eventi osservati più frequentemente sono stati quelli associati a reazioni in sede di iniezione (dolore, eritema, prurito, tumefazione, rash, indurimento, ecchimosi ed emorragia in sede di iniezione). Questi eventi sono solitamente auto-limitanti o possono essere gestiti con un trattamento sintomatico.

Inotersen è associato a riduzioni della conta piastrinica, che possono provocare una trombocitopenia. Nello studio di fase 3 NEURO-TTR, riduzioni della conta piastrinica a livelli inferiori alla norma (140 x 10⁹/L) sono state osservate nel 54% dei pazienti trattati con inotersen e nel 13% dei pazienti trattati con placebo; riduzioni a livelli al di sotto di 100 x 10⁹/L sono state osservate nel 23% dei pazienti trattati con inotersen e nel 2% dei pazienti trattati con placebo; conte piastriniche confermate <75 x 10⁹/L sono state osservate nel 10,7% dei pazienti trattati con inotersen. Tre (3%) pazienti hanno sviluppato conte piastriniche <25 x 10⁹/L; uno di questi pazienti ha manifestato un'emorragia intracranica fatale. Durante il trattamento con inotersen i pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio pivotal di fase 2/3, il 30,4% dei pazienti trattati con inotersen è risultato positivo agli anticorpi antifarmaco dopo 15 mesi di trattamento. Lo sviluppo di anticorpi antifarmaco a inotersen è stato caratterizzato da una comparsa tardiva (insorgenza mediana >200 giorni) e da un basso titolo (picco mediano di 284 nello studio pivotal). In presenza degli anticorpi antifarmaco non sono stati osservati effetti sulle proprietà farmacocinetiche (massima concentrazione plasmatica [C_max], area sotto la curva [AUC] o emivita) né sull'efficacia di inotersen, ma i pazienti che li hanno sviluppati hanno manifestato un maggior numero di reazioni in sede di iniezione.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio occorre fornire assistenza medica di supporto, inclusi un consulto con un operatore sanitario e un'attenta osservazione dello stato clinico del paziente.

I valori delle piastrine e i test di funzionalità renale devono essere monitorati regolarmente.

5 anni.

Tegsedi può essere conservato fuori dal frigorifero per un massimo di 6 settimane a temperatura inferiore a 30°C. Se non viene utilizzato entro 6 settimane, deve essere eliminato.

Conservare in frigorifero (2^°C – 8^°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)