Tecentriq - Soluzione

Tecentriq, in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da NSCLC non squamoso metastatico. Nei pazienti affetti da NSCLC con mutazioni del recettore del fattore di crescita dell'epidermide (epidermal growth factor receptor, EGFR) o positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase, ALK), Tecentriq, in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, è indicato solo dopo il fallimento di adeguate terapie a bersaglio molecolare (vedere paragrafo 5.1).

Tecentriq, in associazione con nab-paclitaxel e carboplatino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da NSCLC non squamoso metastatico che non presentano mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK (vedere paragrafo 5.1).

Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC metastatico, i cui tumori presentano un'espressione di PD-L1 ≥ 50% sulle TC o ≥ 10% sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) e sono negativi per mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK (vedere paragrafo 5.1).

Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da NSCLC in fase avanzata che non sono idonei a ricevere una terapia a base di platino (vedere il paragrafo 5.1 per i criteri di selezione).

Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente sottoposti a chemioterapia. Prima di essere trattati con Tecentriq, i pazienti affetti da NSCLC con mutazioni di EGFR o ALK-positivo devono essere stati sottoposti anche a terapie a bersaglio molecolare (vedere paragrafo 5.1).

Tecentriq, in associazione con carboplatino ed etoposide, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC) (vedere paragrafo 5.1).

Tecentriq in associazione con nab-paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con TNBC non resecabile localmente avanzato o metastatico, i cui tumori presentano un'espressione di PD-L1 ≥1% e che non sono stati sottoposti a precedente chemioterapia per malattia metastatica.

Tecentriq, in associazione con bevacizumab, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con HCC avanzato o non resecabile non sottoposti a precedente terapia sistemica (vedere paragrafo 5.1).

Se specificato nell'indicazione, la selezione dei pazienti per il trattamento con Tecentriq sulla base dell'espressione tumorale di PD-L1 deve essere confermata da un test validato (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).

I pazienti affetti da TNBC non trattato precedentemente devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell'espressione tumorale di PD-L1 confermata da un test validato (vedere paragrafo 5.1).

La dose raccomandata di Tecentriq corrisponde a 840 mg somministrati per via endovenosa ogni due settimane oppure a 1 200 mg somministrati per via endovenosa ogni tre settimane oppure a 1.680 mg somministrati per via endovenosa ogni quattro settimane, come riportato nella tabella 1.

Quando Tecentriq è somministrato in terapia di associazione, consultare anche le informazioni prescrittive integrali dei prodotti di associazione (vedere anche paragrafo 5.1).

Se si salta una dose programmata di Tecentriq, questa deve essere somministrata con la massima tempestività. Il regime posologico deve essere corretto in modo da mantenere un appropriato intervallo di tempo tra le dosi.

Non sono raccomandate riduzioni della dose di Tecentriq.

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULT = limite superiore della norma

Nota bene: la tossicità deve essere graduata secondo ii criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi della versione corrente del National Cancer Institute (NCI-CTCAE).

¹ Indipendentemente dalla severità.

² Condurre una valutazione cardiaca dettagliata per determinare l'eziologia e gestirla in modo appropriato.

La sicurezza e l'efficacia di Tecentriq nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti di età ≥65 anni non è necessario effettuare alcuna correzione della dose di Tecentriq (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

A causa dell'aumento di tossicità ematologiche osservato nei pazienti asiatici partecipanti allo studio IMpower150, la dose iniziale raccomandata di paclitaxel deve essere pari a 175 mg/m² ogni tre settimane.

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario effettuare alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati relativi ai pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione.

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Tecentriq non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti con performance status ECOG ≥2 sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche su TNBC, ES-SCLC, CU di 2^a linea e HCC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

E` importante controllare l'etichettatura del medicinale per accertarsi di somministrare al paziente la formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea), secondo quanto prescritto.

Tecentriq formulazione endovenosa non e` destinato alla somministrazione sottocutanea e deve essere somministrato unicamente mediante infusione endovenosa.

Le infusioni non devono essere somministrate in bolo o push endovenoso.

La dose iniziale di Tecentriq deve essere somministrata nell'arco di 60 minuti. Se la prima infusione e` ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate nell'arco di 30 minuti.

Per le istruzioni sulla diluizione e la manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Nei pazienti con malattia autoimmune preesistente (AID), i dati provenienti da studi osservazionali suggeriscono che il rischio di reazioni avverse immunomediate in seguito alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario può essere aumentato rispetto al rischio nei pazienti senza AID preesistente. Inoltre, le riacutizzazioni dell'AID sottostante erano frequenti, ma la maggior parte erano di lieve entità e gestibili.

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di polmonite, anche mortali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di polmonite e devono essere escluse cause diverse dalla polmonite immuno-mediata.

In caso di polmonite di grado 2, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare 1-2 mg/kg di peso corporeo (p.c.)/die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell'arco ≥ 1 mese. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l'evento registra un miglioramento a un grado ≤1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di polmonite di grado 3 o 4, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di epatite, alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di epatite.

I livelli di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina devono essere monitorati prima di iniziare la terapia, periodicamente durante il trattamento con atezolizumab e secondo quanto indicato in base alla valutazione clinica.

Per i pazienti senza HCC, se un evento di grado 2 (ALT o AST > 3 fino a 5 volte l'ULN o bilirubina ematica > 1,5 fino a 3 volte l'ULN) persiste per oltre 5-7 giorni, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Se l'evento registra un miglioramento a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell'arco di ≥ 1 mese.

Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l'evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di eventi di grado 3 o 4 (ALT o AST > 5,0 volte l'ULN o bilirubina ematica > 3 volte l'ULN), il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Per i pazienti con HCC, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente, se i livelli di ALT o AST aumentano da valori nella norma al basale fino a valori compresi tra > 3 e ≤10 volte l'ULN, se aumentano da valori compresi tra > 1 e ≤ 3 volte l'ULN al basale fino a valori compresi tra > 5 e≤10 volte l'ULN o da valori compresi tra > 3 e ≤5 volte l'ULN al basale fino a valori compresi tra > 8 e ≤10 volte l'ULN e persistono per oltre 5-7 giorni. Se l'evento registra un miglioramento a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell'arco di ≥ 1 mese.

Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l'evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi viene ridotta a ≤10 mg/die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente se i livelli di ALT o AST aumentano fino a > 10 volte l'ULN o i livelli di bilirubina totale aumentano fino a > 3 volte l'ULN.

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di diarrea o colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di colite.

In caso di diarrea di grado 2 o 3 (aumento ≥ 4 evacuazioni/die rispetto al basale) o colite (sintomatica), il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso. In presenza di diarrea di grado 2 o colite, se i sintomi persistono > 5 giorni o sono ricorrenti, occorre iniziare a somministrare 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. In presenza di diarrea di grado 3 o colite, è necessario istituire una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1-2 mg/kg p.c./die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre iniziare a somministrare 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell'arco di ≥1 mese. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l'evento registra un miglioramento a un grado ≤1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di diarrea o colite di grado 4 (potenzialmente letale; indicato un intervento urgente), il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente. La potenziale complicanza di una perforazione gastrointestinale associata alla colite deve essere presa in considerazione.

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite e diabete mellito di tipo 1, tra cui chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di endocrinopatie. La funzionalità tiroidea deve essere monitorata prima del trattamento con atezolizumab e periodicamente durante lo stesso. Per i pazienti che presentano anomalie negli esami della funzionalità tiroidea al basale occorre valutare la somministrazione di un trattamento adeguato.

Ai pazienti asintomatici con anomalie negli esami della funzionalità tiroidea può essere somministrato atezolizumab. In caso di ipotiroidismo sintomatico, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. L'ipotiroidismo isolato può essere trattato mediante terapia sostitutiva e senza corticosteroidi. In caso di ipertiroidismo sintomatico, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare, ove necessario, un medicinale anti-tiroideo. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso nel momento in cui si ottiene il controllo dei sintomi e la funzionalità tiroidea è in miglioramento.

In caso di insufficienza surrenalica sintomatica, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, istituendo una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1-2 mg/kg p.c./die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre somministrare 1-2 mg p.c./kg/die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell'arco di ≥1 mese. Il trattamento può essere ripreso se l'evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane, la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una dose ≤10 mg/die di prednisone o equivalente e il paziente è in condizioni stabili in terapia sostitutiva (ove necessario).

In caso di ipofisite di grado 2 o 3, atezolizumab deve essere sospeso e deve essere iniziato il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (1-2 mg/kg p.c./die di metilprednisolone o equivalente), iniziando al bisogno anche una terapia ormonale sostitutiva. Al miglioramento dei sintomi, si deve passare al trattamento con 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell'arco di ≥ 1 mese. Il trattamento può essere ripreso se l'evento registra un miglioramento a un grado ≤1 entro 12 settimane, la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una dose ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente e il paziente è in condizioni stabili in terapia sostitutiva (ove necessario). Il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente in caso di ipofisite di grado 4.

In caso di diabete mellito di tipo 1, è necessario istituire una terapia insulinica. In presenza di iperglicemia di grado ≥ 3 (glucosio a digiuno > 250 mg/dl o 13,9 mmol/l), il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso nel momento in cui si ottiene il controllo metabolico mediante terapia insulinica sostitutiva.

Nelle sperimentazioni cliniche su atezolizumab è stata osservata meningoencefalite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di meningite o encefalite.

In caso di meningite o encefalite di qualsiasi grado, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente. È necessario istituire una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1- 2 mg/kg p.c./die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre somministrare 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente.

Nei pazienti trattati con atezolizumab sono state osservate sindrome miastenica/miastenia grave o sindrome di Guillain-Barré, che possono essere potenzialmente letali e paresi facciale. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di sintomi di neuropatia motoria e sensoriale.

Negli studi clinici con atezolizumab è stata osservata mielite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi indicativi di mielite.

In caso di sindrome miastenica/miastenia grave o sindrome di Guillain-Barré di qualsiasi grado, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente e deve essere valutata la necessità di iniziare a somministrare corticosteroidi sistemici a una dose di 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente.

Il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso in caso di paresi facciale di grado 1 o 2 e deve essere preso in considerazione il trattamento con corticosteroidi sistemici (da 1 a 2 mg/kg di peso corporeo/giorno di prednisone o equivalente). Il trattamento può essere ripreso solo se l'evento si risolve completamente. Il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente in caso di paresi facciale di Grado 3 o Grado 4 o qualsiasi altra neuropatia che non si risolva completamente durante la sospensione di atezolizumab.

Il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente in caso di mielite di grado 2, 3 o 4.

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab è stata osservata pancreatite, ivi compresi aumenti dei livelli sierici di amilasi e lipasi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi indicanti pancreatite acuta.

In caso di aumento dei livelli sierici di amilasi e lipasi di grado ≥3 (> 2 volte l'ULN) o pancreatite di grado 2 o 3, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, istituendo una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1-2 mg/kg p.c./die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre somministrare 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso alla risoluzione dei sintomi di pancreatite o nel momento in cui i livelli sierici di amilasi o lipasi registrano un miglioramento a un grado ≤1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di pancreatite di grado 4 o recidivante di qualsiasi grado, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Con atezolizumab sono stati osservati casi di miocardite, inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di miocardite. La miocardite potrebbe anche essere una manifestazione clinica di miosite e dovrebbe essere trattata di conseguenza.

Pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari dovrebbero essere valutati per una potenziale miocardite, per assicurare l'avvio di misure appropriate in fase precoce. Se si sospetta miocardite, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso e devono essere prontamente iniziati il trattamento con corticosteroidi sistemici ad una dose di 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente e, un'immediata valutazione cardiologica con check-up diagnostico in accordo alle linee guida correnti. Se la diagnosi di miocardite è confermata, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente in caso di miocardite di grado ≥ 2 (vedere paragrafo 4.2).

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab è stata osservata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare modifiche nella funzionalità renale.

In caso di nefrite di grado 2, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso e deve essere iniziato il trattamento con corticosteroidi sistemici ad una dose di 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l'evento migliora a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e i corticosteroidi sono stati ridotti a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di nefrite di grado 3 o 4, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di miosite, anche mortali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di miosite. I pazienti con sospetta miosite dovrebbero essere monitorati per segni di miocardite.

Se un paziente manifesta segni e sintomi di miosite, deve essere eseguito un attento monitoraggio, e il paziente deve essere indirizzato ad uno specialista per la valutazione e il trattamento senza ritardo. In caso di miosite di grado 2 o 3, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, istituendo una terapia con corticosteroidi (1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente). Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente secondo quanto clinicamente indicato. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l'evento registra un miglioramento a un grado ≤1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una dose ≤ 10 mg/die di prednisone orale o equivalente. In caso di miosite di grado 4 o recidivante di grado 3 oppure laddove non sia possibile ridurre la dose di corticosteroidi a una dose equivalente a ≤10 mg/die di prednisone entro 12 settimane dall'insorgenza, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Nei pazienti trattati con atezolizumab sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) immuno-mediate, tra cui casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di necrolisi epidermica tossica (TEN). I pazienti devono essere monitorati per rilevare sospette reazioni cutanee severe ed escludere altre cause. In caso di SCAR sospette, i pazienti devono essere indirizzati a uno specialista per una diagnosi e una gestione più approfondite.

In funzione della severità della reazione avversa, atezolizumab deve essere sospeso in presenza di reazioni cutanee di grado 3 e deve essere avviato un trattamento con corticosteroidi sistemici alla dose di 1-2 mg/kg p.c./die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l'evento registra un miglioramento a un grado ≤1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In presenza di reazioni cutanee di grado 4 il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente e deve essere somministrata una terapia a base di corticosteroidi.

Atezolizumab deve essere sospeso nei pazienti con sospetta SJS o TEN. In caso di SJS o TEN confermata, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Si raccomanda cautela quando si prende in considerazione l'uso di atezolizumab in un paziente con anamnesi positiva per reazione avversa cutanea grave o potenzialmente letale durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Con atezolizumab sono state osservate malattie del pericardio, incluse pericardite, versamento pericardico e tamponamento cardiaco, alcune delle quali hanno portato a esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di malattie del pericardio.

Per sospetta pericardite di grado 1, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso e deve essere avviata una tempestiva consultazione cardiologica con iter diagnostico secondo le attuali linee guida cliniche. Per sospette patologie del pericardio di Grado ≥ 2, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, deve essere avviato un tempestivo trattamento con corticosteroidi sistemici ad una dose da 1 a 2 mg/kg di peso corporeo/die di prednisone o equivalente e deve essere avviata una tempestiva consultazione cardiologica con iter diagnostico secondo le attuali linee guida cliniche. Una volta stabilita la diagnosi di un evento di patologie del pericardio, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente per malattie del pericardio di Grado ≥ 2 (vedere paragrafo 4.2).

La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), compresi i casi fatali, è stata riportata in pazienti trattati con atezolizumab (vedere paragrafo 4.8). La HLH deve essere presa in considerazione quando la presentazione della sindrome da rilascio di citochine è atipica o prolungata. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di HLH. In caso di sospetta HLH, atezolizumab deve essere definitivamente interrotto e i pazienti devono essere inviati ad uno specialista per ulteriori diagnosi e gestione.

Dato il meccanismo d'azione di atezolizumab, possono verificarsi altre potenziali reazioni avverse immuno-mediate, tra cui la cistite non infettiva.

Valutare tutte le reazioni avverse immuno-mediate sospette per escludere altre cause. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di reazioni avverse immuno-correlate e, in base alla severità della reazione, devono essere gestiti con modifiche al trattamento e con somministrazione di corticosteroidi a seconda dell'indicazione clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sono state osservate reazioni correlate all'infusione con atezolizumab (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con reazioni correlate all'infusione di grado 1 o 2, occorre ridurre la velocità di infusione o sospendere il trattamento. Nei pazienti con reazioni correlate all'infusione di grado 3 o 4, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente. I pazienti con reazioni correlate all'infusione di grado 1 o 2 possono continuare a essere trattati con atezolizumab purché siano sottoposti ad attento monitoraggio; è possibile valutare la somministrazione di una premedicazione con antipiretici e antistaminici.

Prima di iniziare il trattamento, i medici devono valutare attentamente i rischi combinati del regime a base dei quattro farmaci atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel e carboplatino (vedere paragrafo 4.8).

Neutropenia e neuropatie periferiche che si verificano durante il trattamento con atezolizumab e nab- paclitaxel possono essere reversibili con l'interruzione di nab-paclitaxel. I medici devono consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di nab-paclitaxel per le precauzioni e controindicazioni specifiche per questo medicinale.

Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione inclusa nella Coorte 1 dello studio IMvigor210 sono state complessivamente sovrapponibili a quelle di pazienti afferenti all'ospedale che sarebbero ritenuti non idonei a ricevere cisplatino, ma che sarebbero ritenuti idonei a ricevere una chemioterapia di associazione a base di carboplatino. Non vi sono dati sufficienti sul sottogruppo di pazienti che sarebbero ritenuti non idonei a ricevere una qualsiasi chemioterapia; pertanto atezolizumab deve essere usato con cautela in questi pazienti e dopo attenta valutazione del potenziale rapporto tra benefici e rischi nel singolo paziente.

I pazienti affetti da NSCLC con chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici o chiara cavitazione delle lesioni polmonari all'indagine di imaging sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica registrativa IMpower150 dopo aver osservato diversi casi di emorragia polmonare fatale, che è un fattore di rischio noto del trattamento con bevacizumab.

In assenza di dati, atezolizumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti e dopo attenta valutazione del rapporto tra benefici e rischi per il paziente.

Nello studio IMpower150, non ci sono dati di efficacia di atezolizumab in associazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino in pazienti con NSCLC EGFR+ che sono progrediti ad un precedente trattamento con erlotinib+bevacizumab.

I dati nei pazienti con HCC affetti da epatopatia di classe Child-Pugh B trattati con atezolizumab in associazione con bevacizumab sono molto limitati e attualmente non sono disponibili dati nei pazienti con HCC affetti da epatopatia di classe Child-Pugh C.

I pazienti trattati con bevacizumab sono maggiormente esposti al rischio di emorragia e sono stati segnalati casi di emorragia gastrointestinale severa, compresi eventi fatali, nei pazienti con HCC trattati con atezolizumab in associazione con bevacizumab. Nei pazienti con HCC, prima di iniziare la terapia di associazione con atezolizumab e bevacizumab, è necessario effettuare lo screening ed il successivo trattamento delle varici esofagee in base alla pratica clinica. Nei pazienti che manifestano sanguinamento di grado 3 o 4 con il trattamento di associazione, la somministrazione di bevacizumab deve essere interrotta definitivamente. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bevacizumab.

Durante il trattamento con atezolizumab in associazione con bevacizumab può manifestarsi diabete mellito. I medici devono monitorare la glicemia prima del trattamento con atezolizumab in associazione con bevacizumab e periodicamente nel corso dello stesso, secondo quanto clinicamente indicato.

Prima di iniziare la monoterapia di prima linea in pazienti affetti da NSCLC, i medici devono valutare l'insorgenza tardiva dell'effetto di atezolizumab. Con l'uso di atezolizumab è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2,5 mesi dopo la randomizzazione seguito da un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine rispetto alla chemioterapia. Non è stato possibile identificare fattori specifici associati ai decessi prematuri (vedere paragrafo 5.1).

Sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche i pazienti che presentavano le seguenti patologie: anamnesi positiva per malattia autoimmune, anamnesi positiva per polmonite, metastasi cerebrali attive, performance status secondo ECOG ≥ 2 (ad eccezione dei pazienti con NSCLC in fase avanzata non idonei a ricevere terapia a base di platino), infezione da HIV, epatite B o epatite C (per i pazienti senza HCC), patologie cardiovascolari significative e pazienti con funzione d'organo ed ematologica inadeguata. I pazienti che avevano ricevuto una vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti l'arruolamento; agenti immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane precedenti o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio, oppure antibiotici terapeutici orali o endovenosi nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche.

Il prescrittore deve confrontarsi con il paziente in merito ai rischi associati alla terapia con Tecentriq. Il paziente riceverà una scheda per il paziente, da portare sempre con sé.

^a Include casi segnalati di infezione delle vie urinarie, cistite, pielonefrite, infezione delle vie urinarie da Escherichia, infezione batterica delle vie urinarie, infezione renale, pielonefrite acuta, pielonefrite cronica, pielite, ascesso renale, infezione delle vie urinarie da Streptococco, uretrite, infezione micotica delle vie urinarie e infezione delle vie urinarie da Pseudomonas.

^b Include casi segnalati di polmonite, bronchite, infezione delle basse vie aeree, versamento pleurico infettivo, tracheobronchite, polmonite atipica, ascesso polmonare, esacerbazione infettiva di una malattia cronica ostruttiva delle vie aeree, polmonite paracancerosa, piopneumotorace, infezione pleurica, polmonite nosocomiale post-procedurale.

^c Include casi segnalati di creatinina ematica aumentata, ipercreatininemia.

^d Include casi segnalati di trombocitopenia, conta delle piastrine diminuita.

^e Include casi segnalati di neutropenia, conta dei neutrofili diminuita, neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, granulocitopenia.

^f Include casi segnalati di conta dei leucociti diminuita, leucopenia.

^g Include casi segnalati di linfopenia, conta dei linfociti diminuita.

^h Include casi segnalati di reazioni correlate all'infusione, sindrome da rilascio di citochine, ipersensibilità, anafilassi.

ⁱ Include casi segnalati di positività agli anticorpi antitiroidei, ipotiroidismo autoimmune, tiroidite autoimmune, ormone tireostimolante ematico diminuito, ormone tireostimolante ematico aumentato, sindrome del malato eutiroideo, gozzo, ipotiroidismo, ipotiroidismo immuno-mediato, tiroidite immuno-mediata, mixedema, ipotiroidismo primario, disturbo della tiroide, ormoni tiroidei diminuiti, test di funzionalità tiroidea anormale, tiroidite, tiroidite acuta, tiroxina diminuita, tiroxina libera diminuita, tiroxina libera aumentata, tiroxina aumentata, triiodotironina diminuita, triiodotironina aumentata, triiodotironina libera anormale, triiodotironina libera diminuita, triiodotironina libera aumentata, tiroidite silente.

^j Include casi segnalati di ipertiroidismo, sindrome di Basedow, oftalmopatia endocrina, esoftalmo.

^k Include casi segnalati di diabete mellito, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, chetoacidosi.

^l Include casi segnalati di insufficienza surrenalica, corticotropina ematica diminuita, deficit di glucocorticoidi, insufficienza surrenalica primitiva, insufficienza corticosurrenalica secondaria.

^m Include casi segnalati di ipofisite, ipopituitarismo, insufficienza corticosurrenalica secondaria, disturbo della termoregolazione.

ⁿ Include casi segnalati di ipomagnesemia, magnesio ematico diminuito.

^o Include casi segnalati di neuropatia periferica, neuropatia autoimmune, neuropatia sensitiva periferica, polineuropatia, herpes zoster, neuropatia motoria periferica, amiotrofia nevralgica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia tossica, neuropatia assonale, plessopatia lombosacrale, artropatia neuropatica, infezione del nervo periferico, neurite, neuropatia immuno-mediata.

^p Include casi segnalati di sindrome di Guillain-Barré, paralisi flaccida ascendente, polineuropatia demielinizzante.

^q Include casi segnalati di encefalite, encefalite autoimmune, meningite, meningite asettica, fotofobia.

^r Include casi segnalati di miastenia gravis.

^s Include casi segnalati di miocardite, miocardite autoimmune e miocardite immuno-mediata.

^t Include casi segnalati di polmonite, infiltrazione polmonare, bronchiolite, malattia polmonare immuno-mediata, polmonite immuno-mediata, pneumopatia interstiziale, alveolite, opacità polmonare, fibrosi polmonare, tossicità polmonare, polmonite da radiazioni.

^u Include casi segnalati di diarrea, urgenza di evacuazione, defecazioni frequenti, ipermotilità gastrointestinale.

^v Include casi segnalati di colite, colite autoimmune, colite ischemica, colite microscopica, colite ulcerativa, colite da diversione, colite eosinofila, enterocolite immuno-mediata.

^w Include casi segnalati di dolore orofaringeo, fastidio orofaringeo, irritazione della gola.

^x Include casi segnalati di pancreatite autoimmune, pancreatite, pancreatite acuta, lipasi aumentata, amilasi aumentata.

^y Include casi segnalati di ascite, epatite autoimmune, citolisi epatica, epatite, epatite acuta, epatite tossica, epatotossicità, epatite immuno-mediata, disturbi epatici, danno epatico da farmaci, insufficienza epatica, steatosi epatica, lesione epatica, danno epatico, emorragia di varici esofagee, varici esofagee, peritonite batterica spontanea.

^z Include casi segnalati di acne, vescicolazione, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, eruzione da farmaci, eczema, eczema infetto, eritema, eritema della palpebra, eruzione cutanea della palpebra, eruzione fissa, follicolite, foruncolo, dermatite alle mani, dermatite immuno-mediata, vescicolazione delle labbra, vescicole emorragiche del cavo orale, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, pemfigoide, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea papulosquamosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, dermatite scrotale, dermatite seborroica, esfoliazione cutanea, tossicità cutanea, ulcera cutanea, eruzione cutanea in sede di accesso vascolare.

^aa Include casi segnalati di dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore osseo.

^ab Include casi segnalati di miosite, rabdomiolisi, polimialgia reumatica, dermatomiosite, ascesso muscolare, mioglobina urinaria presente, miopatia, polimiosite.

^ac Include casi segnalati di proteinuria, proteine urinarie presenti, emoglobinuria, alterazione dell'urina, sindrome nefrosica, albuminuria.

^ad Include casi segnalati di nefrite, nefrite autoimmune, nefrite da porpora di Schonlein-Henoch, glomerulonefrite paraneoplastica, nefrite tubulointerstiziale.

^ae Include casi segnalati di ipokaliemia, potassio ematico diminuito.

^af Include casi segnalati di iponatremia, sodio ematico diminuito.

^ag Include casi segnalati di ipossia, saturazione di ossigeno diminuita, pO2 diminuita.

^ah Include casi segnalati di alopecia, madarosi, alopecia areata, alopecia totale, ipotricosi.

^ai Include casi segnalati di ipertensione, pressione arteriosa aumentata, crisi ipertensiva, aumento della pressione sistolica del sangue, ipertensione diastolica, pressione arteriosa non adeguatamente controllata, retinopatia ipertensiva, neuropatia ipertensiva, ipertensione essenziale, ipertensione ortostatica.

^aj Include casi segnalati di sepsi, shock settico, urosepsi, sepsi neutropenica, sepsi polmonare, sepsi batterica, sepsi da Klebsiella, sepsi addominale, sepsi da Candida, sepsi da Escherichia, sepsi da Pseudomonas, sepsi stafilococcica.

^ak Include casi segnalati di dermatite bollosa, eruzione cutanea esfoliativa, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione cutanea tossica, sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, necrolisi epidermica tossica, vasculite cutanea.

^al Include casi di cistite non infettiva e cistite immunomediata.

^am Include casi di rinofaringite, congestione nasale e rinorrea.

^an Include casi di psoriasi, dermatite psoriasiforme.

^ao Include segnalazioni di pericardite, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e pericardite costrittiva.

^ap Include segnalazioni di cute secca, xerosi.

I dati riportati di seguito rispecchiano le informazioni relative alle reazioni avverse significative associate ad atezolizumab in monoterapia osservate nelle sperimentazioni cliniche (vedere paragrafo 5.1). I dettagli relativi alle reazioni avverse significative associate ad atezolizumab somministrato in associazione sono presentati soltanto se sono state notate differenze clinicamente rilevanti rispetto ad atezolizumab in monoterapia. Le linee guida per la gestione di tali reazioni avverse sono illustrate nei paragrafi 4.2 e 4.4.

Il 3,0% (151/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato polmonite. Tre di questi pazienti hanno sviluppato eventi fatali. Il tempo mediano all'insorgenza e` stato di 3,7 mesi (range compreso tra 3 giorni e 29,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,7 mesi (range compreso tra 0 giorni e 27,8+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censorizzato). La polmonite ha determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in 41 (0,8%) pazienti. Nell'1,8%

(92/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata polmonite che ha richiesto l'uso di corticosteroidi.

L'1,7% (88/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato epatite. Tre degli 88 pazienti hanno avuto eventi fatali. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 1,4 mesi (range compreso tra 0 giorni e 26,3 mesi). La durata mediana è stata di 1 mese (range compreso tra 0 giorni e 52,1+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censorizzato). L'epatite ha determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in 46 (0,9%) pazienti. Nel 2,6% (130/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si e` manifestata epatite che ha richiesto l'uso di corticosteroidi.

L'1,2% (62/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato colite. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 4,5 mesi (range compreso tra 15 giorni e 36,4 mesi). La durata mediana è stata di 1,4 mesi (range compreso tra 3 giorni e 50,2+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censorizzato). La colite ha determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in 24 (0,5%) pazienti. Nello 0,6% (30/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata colite che ha richiesto l'uso di corticosteroidi.

L'8,5% (427/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato ipotiroidismo. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 4,2 mesi (range compreso tra 0 giorni e 38,5 mesi). Il 17,4% (86/495) dei pazienti che ha ricevuto atezolizumab in monoterapia per il trattamento adiuvante del NSCLC ha manifestato ipotiroidismo. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 4,0 mesi (range compreso tra 22 giorni e 11,8 mesi).

Il 2,4% (121/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato ipertiroidismo. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 2,7 mesi (range compreso tra 0 giorni e 24,3 mesi). Il 6,5% (32/495) dei pazienti che hanno ricevuto atezolizumab in monoterapia per il trattamento adiuvante del NSCLC ha manifestato ipertiroidismo. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 2,8 mesi (range compreso tra 1 giorno e 9,9 mesi).

Lo 0,5% (25/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato insufficienza surrenalica. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 6,2 mesi (range compreso tra 3 giorni e 21,4 mesi). L'insufficienza surrenalica ha determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in 5 (0,1%) pazienti. Nello 0,4% (20/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata insufficienza surrenalica che ha richiesto l'uso di corticosteroidi.

L'ipofisite ha riguardato lo 0,2% (9/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 5,3 mesi (range compreso tra 21 giorni e 13,7 mesi). Sei (0,1%) pazienti hanno richiesto l'uso di corticosteroidi e il trattamento con atezolizumab è stato interrotto in 1 (< 0,1%) paziente.

L'ipofisite ha riguardato l'1,4% (15/1 093) dei pazienti trattati con atezolizumab in combinazione con paclitaxel, seguito da atezolizumab, doxorubicina o epirubicina dose-dense e ciclofosfamide. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 3,8 mesi (range compreso tra 2,4 e 10,7 mesi). Undici pazienti (1,0%) hanno richiesto l'uso di corticosteroidi. Il trattamento con atezolizumab è stato interrotto in 7 (0,6%) pazienti.

L'ipofisite ha riguardato lo 0,8% (3/393) dei pazienti trattati con atezolizumab insieme a bevacizumab, paclitaxel e carboplatino. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 7,7 mesi (range compreso tra 5,0 e 8,8 mesi). Due pazienti hanno richiesto l'uso di corticosteroidi.

L'ipofisite ha riguardato lo 0,4% (2/473) dei pazienti trattati con atezolizumab in associazione con nab-paclitaxel e carboplatino. Il tempo mediano all'insorgenza e` stato di 5,2 mesi (range compreso tra 5,1 e 5,3 mesi). Entrambi i pazienti hanno richiesto l'uso di corticosteroidi.

Lo 0,6% (30/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato diabete mellito. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 5,5 mesi (range compreso tra 3 giorni e 29,0 mesi). Il diabete mellito ha determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in < 0,1% (3/5 039) dei pazienti. Quattro (< 0,1%) pazienti hanno richiesto l'uso di corticosteroidi.

Il 2,0% (10/493) dei pazienti con HCC trattati con atezolizumab in associazione con bevacizumab ha manifestato diabete mellito. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 4,4 mesi (range compreso tra 1,2 mesi e 8,3 mesi). Nessun evento di diabete mellito ha comportato l'interruzione del trattamento con atezolizumab.

Lo 0,4% (22/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato meningoencefalite. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 15 giorni (range compreso tra 0 giorni e 12,5 mesi). La durata mediana è stata di 24 giorni (range compreso tra 6 giorni e 14,5+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censorizzato).

Nello 0,2% (12/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab si è manifestata meningoencefalite che ha richiesto l'uso di corticosteroidi. Otto (0,2%) pazienti hanno interrotto il trattamento con atezolizumab.

Lo 0,1% (6/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato sindrome di Guillain-Barré e polineuropatia demielinizzante. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 4,1 mesi (range compreso tra 18 giorni e 8,1 mesi). La durata mediana è stata di 8,0 mesi (range compreso tra 18 giorni e 24,5+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censorizzato). La sindrome di Guillain-Barré ha determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in 1 paziente (< 0,1%). In < 0,1% (3/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata sindrome di Guillain-Barré che ha richiesto l'uso di corticosteroidi.

La paresi facciale si è verificata in < 0,1% (1/5 039) dei pazienti che hanno ricevuto atezolizumab in monoterapia. Il tempo di insorgenza è stato di 29 giorni. La durata è stata di 1,1 mesi. L'evento non ha richiesto l'uso di corticosteroidi e l'evento non ha portato all'interruzione di atezolizumab.

La mielite si è verificata in < 0,1% (1/5 039) dei pazienti che hanno ricevuto atezolizumab in monoterapia. Il tempo di insorgenza è stato di 3 giorni. L'evento ha richiesto l'uso di corticosteroidi ma non ha portato all'interruzione di atezolizumab.

La miastenia gravis ha riguardato < 0,1% (2/5 039) dei pazienti (incluso 1 caso con esito fatale) trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 2,6 mesi (range compreso tra 1,2 mesi e 4 mesi).

Lo 0,8% (40/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato pancreatite, tra cui aumento dei livelli di amilasi e lipasi. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 5 mesi (range compreso tra 0 giorni e 24,8 mesi). La durata mediana è stata di 24 giorni (range compreso tra 3 giorni e 40,4+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censorizzato). La pancreatite ha determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in 3 pazienti (< 0,1%). Nello 0,2% (8/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si e` manifestata pancreatite che ha richiesto l'uso di corticosteroidi.

La miocardite ha riguardato < 0,1% (5/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Dei 5 pazienti, uno ha manifestato un evento fatale durante il trattamento del NSCLC nel contesto adiuvante. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 3,7 mesi (range compreso tra 1,5 e 4,9 mesi). La durata mediana è stata di 14 giorni (range compreso tra 12 giorni e 2,8 mesi). La miocardite ha determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in 3 (< 0,1%) pazienti. Tre (< 0,1%) pazienti hanno richiesto l'uso di corticosteroidi.

La nefrite ha riguardato lo 0,2% (11/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab. Il tempo mediano all'insorgenza e` stato di 5,1 mesi (range compreso tra 3 giorni e 17,5 mesi). La nefrite ha determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in 5 (< 0,1%) pazienti. Cinque (< 0,1%) pazienti hanno richiesto l'uso di corticosteroidi.

La miosite ha riguardato lo 0,6% (32/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo mediano all'insorgenza si e` attestato a 3,5 mesi (range compreso tra 12 giorni e 11,5 mesi). La durata mediana è stata di 3,2 mesi (range compreso tra 9 giorni e 51,1+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censorizzato). La miosite ha determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in 6 (0,1%) pazienti. Dieci (0,2%) pazienti hanno richiesto l'uso di corticosteroidi.

Le reazioni avverse cutanee severe (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) hanno riguardato lo 0,6% (30/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Dei 30 pazienti, uno ha avuto un evento fatale. Il tempo mediano all'insorgenza e` stato di 4,8 mesi (range compreso tra 3 giorni e 15,5 mesi). La durata mediana è stata di 2,4 mesi (range compreso tra 1 giorno e 37,5+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censorizzato). Le SCAR hanno determinato l'interruzione del trattamento con atezolizumab in 3 (< 0,1%) pazienti. Nello 0,2% (9/5 039) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si sono manifestate SCAR che hanno richiesto l'uso di corticosteroidi sistemici.

Malattie del pericardio immuno-mediate si sono verificate nell'1% (49/5 039) dei pazienti che hanno ricevuto atezolizumab in monoterapia. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,4 mesi (intervallo: da 6 giorni a 17,5 mesi). La durata mediana è stata di 2,5 mesi (intervallo: da 0 a 51,5+ mesi; + denota un valore censorizzato). Le malattie del pericardio hanno portato all'interruzione di Tecentriq in 3 (< 0,1%) pazienti. Malattie del pericardio che hanno richiesto l'uso di corticosteroidi si sono verificate nello 0,2% (7/5 039) dei pazienti.

Durante il trattamento con altri inibitori del checkpoint immunitario sono stati segnalati casi delle seguenti reazioni avverse che potrebbero verificarsi anche durante il trattamento con atezolizumab: insufficienza esocrina pancreatica

In diversi studi di fase II e III, il 13,1-54,1% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-farmaco (anti- drug antibodies, ADA) emersi durante il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ADA in corso di trattamento tendevano ad avere caratteristiche di salute e malattia complessivamente peggiori al basale. Questi squilibri nelle caratteristiche di salute e malattia al basale possono confondere l'interpretazione delle analisi di farmacocinetica (PK), efficacia e sicurezza. Sono state condotte analisi esplorative aggiustate per gli squilibri nelle caratteristiche di salute e malattia al basale per valutare l'effetto degli ADA sull'efficacia. Queste analisi non hanno escluso una possibile attenuazione del beneficio in termini di efficacia nei pazienti che hanno sviluppato ADA rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato ADA. Il tempo mediano all'insorgenza degli ADA variava da 3 a 5 settimane.

Nei set di dati aggregati per pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia (N = 3.460) e in terapie di associazione (N = 2.285), sono stati osservati i seguenti tassi di eventi avversi (AE) per la popolazione positiva per ADA rispetto alla popolazione negativa per ADA, rispettivamente: AE di grado 3-4 46,2% vs. 39,4%, eventi avversi gravi (SAE) 39,6% vs. 33,3%, AE che hanno portato alla sospensione del trattamento 8,5% vs 7,8% (in monoterapia); AE di grado 3-4 63,9% vs. 60,9%, SAE 43,9% vs. 35,6%, AE che hanno portato alla sospensione del trattamento 22,8% vs 18,4% (per la terapia di associazione). Tuttavia, i dati disponibili non consentono di trarre conclusioni definitive su possibili pattern di reazioni avverse.

La sicurezza di atezolizumab nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. In una sperimentazione clinica con 69 pazienti pediatrici (di età < 18 anni) non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza e il profilo di sicurezza è risultato sovrapponibile a quello degli adulti.

Nel complesso, tra i pazienti di età < 65 anni, compresa tra 65 e 74 anni, e compresa tra 75 e 84 anni trattati con atezolizumab in monoterapia non sono state osservate differenze in termini di sicurezza. I dati relativi ai pazienti di età ≥ 85 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni significative su questa popolazione.

Nello studio IMpower150, l'età ≥65 anni nei pazienti trattati con atezolizumab in associazione con bevacizumab, carboplatino e paclitaxel è stata associata a un maggior rischio di sviluppare eventi avversi. Negli studi IMpower150, IMpower133 e IMpower110 i dati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni erano troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione. Nel complesso, tra i sottogruppi dei pazienti per fasce d'età nell'ambito dello studio IPSOS, condotto su pazienti con NSCLC non idoneo a terapia a base di platino in prima linea, non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza relativo ad atezolizumab in monoterapia in prima linea.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse