Cos'č Tecartus?
Tecartus č un farmaco a base del principio attivo Brexucabtagene Autoleucel (cellule Cd3 + Autologhe Trasdotte Anti-cd19) , appartenente alla categoria degli Antineoplastici CAR-T e nello specifico Terapia cellulare e genica antineoplastica. E' commercializzato in Italia dall'azienda Gilead Sciences S.r.l. .
Tecartus puņ essere prescritto con RicettaOSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile .
Tecartus puņ essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Tecartus 0.4 x 10 allottava 2.0 x 10 allottava cellule dispersione per infusione uso endovenoso sacca 68 ml
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Kite Pharma EU B.V
Concessionario:Gilead Sciences S.r.l.
Ricetta:OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile
Classe:H
Principio attivo:Brexucabtagene Autoleucel (cellule Cd3 + Autologhe Trasdotte Anti-cd19)
Gruppo terapeutico:Antineoplastici CAR-T
ATC:L01XL06 - Brexucabtagene autoleucel
Forma farmaceutica: Dispersione
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: Dispersione
Se sei un professionista, potrai trovare le schede tecniche complete e molto altro nell'area riservata di Codifa.it
Indicazioni
Perché si usa Tecartus? A cosa serve?
Linfoma a cellule mantellari
Leucemia linfoblastica acuta
Tecartus è indicato per il trattamento di pazienti adulti di età pari o superiore a 26 anni con leucemia linfoblastica acuta (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) a precursori di cellule B recidivante o refrattaria.
Posologia
Come usare Tecartus: Posologia
Tecartus deve essere somministrato in un centro clinico qualificato da un medico esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici e istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con Tecartus. Prima dell'infusione devono essere disponibili dispositivi di emergenza e almeno una dose di tocilizumab, da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS). La struttura clinica qualificata deve avere accesso a una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell'elenco dei farmaci carenti dell'Agenzia europea per i medicinali, prima dell'infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
Posologia
Tecartus è destinato esclusivamente all'uso autologo (vedere paragrafo 4.4).
Linfoma a cellule mantellari (MCL)
Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T CAR-positive vitali in una sacca per infusione. La dose target è di 2 × 106 cellule T CAR-positive vitali per kg di peso corporeo (intervallo: 1 × 106-2 ×106 cellule/kg), con un massimo di 2 × 108 cellule T CAR-positive vitali per i pazienti con peso ≥ 100 kg.
Per i pazienti con MCL, si raccomanda di praticare l'infusione di Tecartus da 3 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva. La disponibilità del trattamento deve essere confermata prima dell'inizio del regime di deplezione linfocitaria.
Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva) per i pazienti con MCL
- Prima dell'infusione di Tecartus, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l'infusione endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e di 30 mg/m² di fludarabina. I giorni raccomandati sono il 5°, il 4° e il 3° giorno precedenti l'infusione di Tecartus.
Leucemia linfoblastica acuta (ALL)
Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T CAR-positive vitali in una sacca per infusione. La dose target è di 1 × 106 cellule T CAR-positive vitali per kg di peso corporeo, con un massimo di 1 × 108 cellule T CAR-positive vitali per i pazienti con peso ≥ 100 kg.
Per i pazienti con ALL, si raccomanda di praticare l'infusione di Tecartus da 2 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva. La disponibilità del trattamento deve essere confermata prima dell'inizio del regime di deplezione linfocitaria.
Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva) per i pazienti con ALL
Prima dell'infusione di Tecartus, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l'infusione per via endovenosa di 900 mg/m² di ciclofosfamide nell'arco di 60 minuti. La tempistica raccomandata è il 2° giorno precedente l'infusione di Tecartus. Prima dell'infusione di Tecartus, 25 mg/m² di fludarabina devono essere somministrati per via endovenosa nell'arco di 30 minuti. I giorni raccomandati sono il 4°, il 3° e il 2° giorno precedenti l'infusione di Tecartus.
Linfoma a cellule mantellari e leucemia linfoblastica acuta
Pre-medicazione
- Per ridurre al minimo le potenziali reazioni acute all'infusione, si raccomanda di pre-medicare i pazienti con 500-1.000 mg di paracetamolo per via orale e 12,5-25 mg di difenidramina per via endovenosa oppure orale (o medicinali equivalenti) circa un'ora prima dell'infusione di Tecartus
- L'uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Monitoraggio prima dell'infusione
In alcuni gruppi di pazienti a rischio, può essere indicato posticipare l'infusione di Tecartus (vedere paragrafo 4.4, Motivi per ritardare il trattamento).
Monitoraggio dopo l'infusione
- Nei primi 7 giorni dopo l'infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici possono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 7 giorni o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici.
- Dopo i primi 7 giorni successivi all'infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
- I pazienti devono rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l'infusione.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni.
Pazienti sieropositivi per il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV) o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
Non esiste alcuna esperienza sulla produzione di Tecartus per i pazienti con infezione attiva da HBV, con infezione attiva da HCV o positivi al test per l'HIV. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio in questa popolazione non è stato ancora stabilito.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Tecartus nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Tecartus è destinato esclusivamente all'uso endovenoso.
Tecartus non deve essere irradiato. NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.
Prima della somministrazione, confermare che l'identità del paziente corrisponda alle informazioni uniche del paziente riportate sulla sacca per infusione contenente Tecartus e sul contenitore metallico.
Somministrazione
- Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.
- Prima dell'infusione e durante tutto il periodo di monitoraggio del paziente devono essere disponibili tocilizumab e dispositivi di emergenza. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell'elenco dei farmaci carenti dell'Agenzia europea per i medicinali, prima dell'infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
- Solo per uso autologo, verificare che l'identità del paziente corrisponda agli identificatori riportati sulla sacca per infusione di Tecartus.
- Dopo aver lavato le linee infusionali, infondere l'intero contenuto della sacca per infusione di Tecartus entro 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica.
Per istruzioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione, l'esposizione accidentale e lo smaltimento di Tecartus, vedere paragrafo 6.6.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Tecartus
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Devono essere tenute in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Tecartus
Tracciabilità
Devono essere applicati i requisiti per la tracciabilità dei medicinali di terapia avanzata cellulare. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome e il numero di lotto del medicinale e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni.
Uso autologo
Tecartus è destinato esclusivamente all'uso autologo e non deve in alcun caso essere somministrato ad altri pazienti. Prima dell'infusione, si deve verificare che l'identità del paziente corrisponda agli identificativi del paziente riportati sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di Tecartus. Non infondere Tecartus se le informazioni sull'etichetta del contenitore metallico specifica per il paziente non corrispondono all'identità del paziente corretto.
Informazioni generali
Devono essere tenute in considerazione le avvertenze e le precauzioni della chemioterapia linfodepletiva.
Motivi per ritardare il trattamento
A causa dei rischi associati al trattamento con Tecartus, l'infusione deve essere ritardata se il paziente presenta una delle seguenti condizioni:
- reazioni avverse gravi non risolte (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), incluse quelle derivanti da chemioterapie precedenti
- infezione o malattia infiammatoria attiva non controllata
- malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease, GvHD) in fase attiva.
In alcuni casi, il trattamento può essere ritardato dopo la somministrazione del regime di chemioterapia linfodepletiva. Se l'infusione viene ritardata per più di 2 settimane dopo che al paziente è stata somministrata la chemioterapia linfodepletiva, il regime di chemioterapia linfodepletiva deve essere somministrato nuovamente (vedere paragrafo 4.2).
Monitoraggio dopo l'infusione
Nei primi 7 giorni dopo l'infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici possono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 7 giorni o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici. Dopo i primi 7 giorni successivi all'infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
I pazienti devono rimanere nei pressi di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l'infusione e consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS o di reazioni avverse neurologiche. Prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione.
Test sierologico
Deve essere eseguito il test di screening per i virus dell'epatite B (HBV), C (HCV) e dell'immunodeficienza umana (HIV) prima di prelevare le cellule per la produzione di Tecartus (vedere paragrafo 4.2).
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule
I pazienti trattati con Tecartus non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto.
Linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) attivo
Non vi è esperienza sull'uso di questo medicinale in pazienti con linfoma del SNC attivo, definito come metastasi nel cervello, confermate mediante diagnostica per immagini. Dei pazienti con ALL, sono stati trattati quelli asintomatici con un massimo di malattia del SNC-2 (definita come conta dei globuli bianchi < 5/µL nel liquido cerebrospinale con presenza di linfoblasti) senza cambiamenti neurologici clinicamente evidenti; tuttavia, i dati in questa popolazione sono limitati. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di Tecartus in queste popolazioni non è stato stabilito.
Malattie concomitanti
Sono stati esclusi dagli studi i pazienti con patologie attive o precedenti del SNC o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata. Tali pazienti sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione.
Sindrome da rilascio di citochine
Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS di grado variabile. Casi di CRS severa, incluse reazioni mortali, sono stati osservati con Tecartus, con un periodo di insorgenza mediano di 3 giorni (intervallo: 1-13 giorni). I pazienti devono essere monitorati con attenzione per identificare i segni e i sintomi di tali eventi, come febbre alta, ipotensione, ipossia, brividi, tachicardia e cefalea (vedere paragrafo 4.8). La CRS deve essere gestita a discrezione del medico, in base alla presentazione clinica del paziente e all'algoritmo per la gestione della CRS fornito nella Tabella 1.
La diagnosi di CRS richiede l'esclusione di altre possibili cause di risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni.
Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Tecartus
Prima dell'infusione di Tecartus, presso il centro, per ciascun paziente, deve essere presente e disponibile per la somministrazione almeno 1 dose di tocilizumab, un inibitore del recettore dell'interleuchina-6 (IL-6). La struttura clinica qualificata deve avere accesso a una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell'elenco dei farmaci carenti dell'Agenzia europea per i medicinali, prima dell'infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcuni dei sintomi di CRS sperimentati dai pazienti trattati con Tecartus. Questi includono l'uso di tocilizumab oppure di tocilizumab e corticosteroidi, come indicato nella Tabella 1. I pazienti che sperimentano la CRS di Grado 2 o superiore (ad esempio, ipotensione non responsiva all'infusione di liquidi o ipossia che necessita di ossigenazione supplementare) devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca continua e pulsossimetria. Per i pazienti che manifestano CRS severa, si raccomanda di eseguire un ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, occorre tenere in considerazione una terapia di supporto in unità di terapia intensiva.
È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d'organo (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d'organo preesistenti. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche, come ad esempio l'esecuzione di un'ecocardiografia. In alcuni casi, la CRS può comportare anche sindrome da attivazione macrofagica (macrophage activation syndrome, MAS) e linfoistiocitosi emofagocitica (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH).
Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS).
Tecartus continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a Tecartus.
Tabella 1 Valutazione della gravità della CRS e indicazioni di trattamento
|
Gravità della CRS (a)
|
Tocilizumab
|
Corticosteroidi
|
|
Grado 1
I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (es. febbre, nausea, affaticamento, cefalea, mialgia, malessere).
|
Se non si riscontra un miglioramento dopo 24 ore, somministrare tocilizumab alla dose di 8 mg/kg per via endovenosa nel corso di un'ora (non superare gli 800 mg).
|
N/A
|
|
Grado 2
I sintomi richiedono e rispondono a un intervento moderato.
Quantità di ossigeno richiesta inferiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione responsiva ai fluidi o a un vasopressore a basso dosaggio, oppure tossicità d'organo di Grado 2 (b).
|
Somministrare tocilizumab (c) alla dose di 8 mg/kg per via endovenosa nel corso di un'ora (non superare gli 800 mg).
Ripetere la somministrazione di tocilizumab ogni 8 ore secondo necessità se il paziente non risponde alla terapia con liquidi per via endovenosa o all'aumento dell'apporto supplementare di ossigeno. Somministrare fino a un massimo di 3 dosi in un periodo di 24 ore. Non superare il totale massimo di 4 dosi se non si verificano miglioramenti clinici dei segni e sintomi di CRS oppure, in assenza di risposta alla seconda o alle dosi successive di tocilizumab, considerare misure alternative per il trattamento della CRS.
Se si riscontra un miglioramento, interrompere tocilizumab.
|
Trattare secondo quanto indicato per la CRS di Grado 3 se non si riscontra un miglioramento entro 24 ore dall'inizio della somministrazione di tocilizumab.
Se si nota un miglioramento, ridurre i corticosteroidi e seguire le indicazioni per la CRS di Grado 1.
|
|
Grado 3
I sintomi richiedono e rispondono a un intervento aggressivo.
Quantità di ossigeno richiesta pari o superiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione che richiede un vasopressore ad alto dosaggio o più vasopressori, oppure tossicità d'organo di Grado 3, oppure transaminite di Grado 4.
|
Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2.
|
Somministrare metilprednisolone alla dose di 1 mg/kg per via endovenosa 2 volte al giorno, oppure una dose equivalente di desametasone (es. 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore) fino a ridurre la gravità dell'episodio al Grado 1, quindi ridurre i corticosteroidi.
Se si riscontra un miglioramento seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2.
In assenza di miglioramento seguire le indicazioni per la CRS di Grado 4.
|
|
Grado 4
Sintomi potenzialmente letali.
Esigenza di supporto ventilatorio o emodialisi veno-venosa continua, oppure tossicità d'organo di Grado 4 (transaminite esclusa).
|
Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2.
|
Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 3 giorni.
Se si nota un miglioramento, ridurre i corticosteroidi e seguire le indicazioni per la CRS di Grado 3.
Prendere in considerazione l'uso alternativo di immunosoppressori se le condizioni del paziente non migliorano.
|
N/A = non disponibile/applicabile.
(a) Lee et al 2014.
(b) Consultare la Tabella 2 per informazioni sulla gestione delle reazioni avverse neurologiche.
(c) Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di tocilizumab per ulteriori dettagli.
Reazioni avverse neurologiche
Nei pazienti trattati con Tecartus, sono state osservate reazioni avverse neurologiche severe, note anche come sindrome di tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), potenzialmente letali o mortali. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 7 giorni (intervallo: 1-262 giorni) dopo l'infusione di Tecartus (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che manifestano tossicità neurologica/ICANS di Grado 2 o superiore devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca costante e pulsossimetria. Fornire terapia intensiva di supporto in caso di tossicità neurologica/ICANS severe o potenzialmente letali. Considerare la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e non sedativi secondo le indicazioni cliniche in caso di reazioni avverse di Grado 2 o superiore. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcune delle reazioni avverse neurologiche sperimentate dai pazienti trattati con Tecartus. Questi includono l'uso di tocilizumab (in presenza di CRS concomitante) e/o corticosteroidi in caso di reazioni avverse neurologiche di entità moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 2.
Tabella 2 Valutazione della gravità delle reazioni avverse neurologiche/ICANS e indicazioni di trattamento
|
Valutazione della gravità
|
CRS concomitante
|
Assenza di CRS concomitante
|
|
Grado 2
|
Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2.
Se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dall'inizio della somministrazione di tocilizumab, somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore fino a ridurre la gravità dell'episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose di corticosteroidi.
Se si riscontra un miglioramento, interrompere tocilizumab.
Se non si riscontra ancora alcun miglioramento, seguire le indicazioni per il trattamento della CRS di Grado 3.
|
Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore fino a ridurre la gravità dell'episodio al Grado 1 o inferiore.
Se si riscontra un miglioramento, diminuire la dose di corticosteroidi.
|
|
Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
|
||
|
Grado 3
|
Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2.
In aggiunta somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e ripetere la somministrazione della dose ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell'episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose di corticosteroidi.
Se si riscontra un miglioramento, interrompere tocilizumab e seguire le indicazioni per il trattamento della CRS di Grado 2.
Se non si riscontra ancora alcun miglioramento, seguire le indicazioni per il trattamento della CRS di Grado 4.
|
Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore.
Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell'episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose di corticosteroidi.
In assenza di miglioramento seguire le indicazioni per la CRS di Grado 4.
|
|
Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
|
||
|
Grado 4
|
Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2.
Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno insieme alla prima dose di tocilizumab e continuare con 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per altri 2 giorni.
Se si riscontra un miglioramento, seguire le indicazioni per il trattamento della CRS di Grado 3.
Prendere in considerazione l'uso alternativo di immunosoppressori se le condizioni del paziente non migliorano.
|
Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 3 giorni.
Se si riscontra un miglioramento, seguire le indicazioni per il trattamento della CRS di Grado 3.
Prendere in considerazione l'uso alternativo di immunosoppressori se le condizioni del paziente non migliorano.
|
|
Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es. levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
|
||
Infezioni e neutropenia febbrile
La comparsa di infezioni severe, potenzialmente letali, nei pazienti trattati con Tecartus è stata osservata molto comunemente (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l'infusione e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antibiotica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali.
Dopo l'infusione di Tecartus in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, si raccomanda di accertare la presenza di infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d'azione, infusione di liquidi e altre terapie di supporto in base alle necessità mediche.
Nei pazienti immunosoppressi, sono state segnalate infezioni opportunistiche potenzialmente letali e mortali, incluse infezioni fungine disseminate e riattivazione virale (es. HHV-6 e leucoencefalopatia multifocale progressiva). Nei pazienti che sperimentano eventi neurologici è necessario tenere in considerazione la possibilità di tali infezioni ed eseguire le valutazioni diagnostiche appropriate.
Riattivazione virale
I pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione virale, ad esempio riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), che può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte.
Citopenie prolungate
I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all'infusione di Tecartus, che devono essere gestite secondo le linee guida locali. Dopo l'infusione di Tecartus sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore (vedere paragrafo 4.8). Monitorare la conta delle cellule ematiche dopo l'infusione di Tecartus.
Ipogammaglobulinemia
I pazienti trattati con Tecartus possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia. L'ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con Tecartus (vedere paragrafo 4.8). L'ipogammaglobulinemia predispone i pazienti ad infezioni. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con Tecartus devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline in caso di infezioni ricorrenti, secondo le linee guida locali.
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di DMSO o di gentamicina residua in Tecartus.
Neoplasie secondarie maligne incluse quelle originate da cellule T
I pazienti trattati con Tecartus possono sviluppare tumori secondari. Sono state segnalate neoplasie secondarie maligne a cellule T in seguito al trattamento di neoplasie ematologiche con unaterapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19. Le neoplasie maligne a cellule T, incluse le neoplasie maligne positive al CAR, sono state segnalate entro settimane e fino adiversi anni dopo la somministrazione di una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19. Si sono riscontrati esiti fatali.
È necessario un monitoraggio per tutta la vita del paziente per rilevare l'eventuale presenza di tumori secondari. In caso di tumori secondari, contattare l'azienda per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test.
Sindrome da lisi tumorale (SLT)
Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell'infusione di Tecartus, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o altra terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali.
Precedente trapianto allogenico di cellule staminali
Il trattamento non è raccomandato nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali e affetti da GvHD attiva acuta o cronica poiché Tecartus potrebbe peggiorare la GvHD.
Precedente trattamento con terapia anti-CD19
Tecartus non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per infusione, equivalente al 15% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Monitoraggio a lungo termine
È previsto che i pazienti saranno inseriti in un registro al fine di comprendere la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di Tecartus.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Tecartus
Non sono stati effettuati studi d'interazione con Tecartus.
L'uso profilattico di corticosteroidi sistemici può interferire con l'attività di Tecartus. L'uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è pertanto raccomandato prima dell'infusione (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione di corticosteroidi prevista dalle linee guida per la gestione della tossicità non influisce sulla diffusione e sulla persistenza delle cellule T CAR.
Vaccini vivi
La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Tecartus non è stata studiata. A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Tecartus e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento.
Fertilitą, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile
Prima di iniziare il trattamento con Tecartus, occorre verificare l'eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile.
Vedere le informazioni per la prescrizione per la chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di usare misure contraccettive efficaci per i pazienti che si sottopongono alla chemioterapia linfodepletiva.
Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Tecartus.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di Tecartus in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi su animali con Tecartus sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto se Tecartus possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d'azione del farmaco, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possano causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l'uso di Tecartus non è raccomandato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Si raccomanda di discutere con il medico della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con Tecartus.
Si consiglia la valutazione dei livelli di immunoglobuline e cellule B nei neonati nati da madri trattate con Tecartus.
Allattamento
Non è noto se Tecartus sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici relativi all'effetto di Tecartus sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.
Effetti sulla capacitą di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Tecartus compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
A causa della possibilità di eventi neurologici, tra cui stato mentale alterato o crisi convulsive, i pazienti devono evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi prima che siano trascorse almeno 8 settimane dall'infusione di Tecartus o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Tecartus
Riassunto del profilo di sicurezza
Linfoma a cellule mantellari (MCL)
I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l'esposizione a Tecartus nello studio ZUMA-2, uno studio di fase 2 in cui 82 pazienti con MCL recidivante/refrattario hanno ricevuto una dose singola di cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 (2 × 106 o 0,5 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg) sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo.
Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state la CRS (91%), infezioni (55%) ed encefalopatia (51%).
Il 56% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano encefalopatia (26%), infezioni (28%) e sindrome da rilascio di citochine (15%).
Il 67% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano infezioni (34%) ed encefalopatia (24%). Le reazioni avverse ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano neutropenia (99%), leucopenia (98%), linfopenia (96%), trombocitopenia (65%) e anemia (56%).
Leucemia linfoblastica acuta (ALL)
I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l'esposizione a Tecartus nello studio ZUMA-3, uno studio di fase 1/2 in cui 100 pazienti con ALL a precursori di cellule B recidivante/refrattaria hanno ricevuto una dose singola di cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 (0,5 × 106,1 × 106 o 2 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg) sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo.
Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (91%), encefalopatia (57%) ed infezioni (41%).
Il 70% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano CRS (25%), infezioni (22%) ed encefalopatia (21%).
Il 76% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano infezioni (27%), CRS (25%) ed encefalopatia (22%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in un totale di 182 pazienti esposti a Tecartus in due studi clinici cardine multicentrici, ZUMA-2 (n = 82) e ZUMA-3 (n = 100). Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3 Reazioni avverse al medicinale identificate con Tecartus
|
Classificazione per sistemi e organi
|
Frequenza
|
Reazioni avverse
|
|
Infezioni e infestazioni
|
||
|
|
Molto comune
|
Infezioni causate da agente patogeno non specificato
Infezioni batteriche
Infezioni fungine
Infezioni virali
|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico
|
||
|
|
Molto comune
|
Leucopeniaa
Neutropeniaa
Linfopeniaa
Trombocitopeniaa
Anemiaa
Neutropenia febbrile
|
|
Comune
|
Coagulopatia
|
|
|
Disturbi del sistema immunitario
|
||
|
|
Molto comune
|
Sindrome da rilascio di citochineb
Ipogammaglobulinemia
|
|
Comune
|
Ipersensibilità
Linfoistiocitosi emofagocitica
|
|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
||
|
|
Molto comune
|
Ipofosfatemiaa
Appetito ridotto
Ipomagnesiemia
Iperglicemia
|
|
Comune
|
Ipoalbuminemiaa
Disidratazione
|
|
|
Disturbi psichiatrici
|
||
|
|
Molto comune
|
Delirium
Ansia
Insonnia
|
|
Patologie del sistema nervoso
|
||
|
|
Molto comune
|
Encefalopatia
Tremore
Cefalea
Sindrome di tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANSb,c)
Afasia
Capogiro
Neuropatia
|
|
Comune
|
Crisi convulsiva
Atassia
Pressione endocranica aumentata
|
|
|
Patologie cardiache
|
||
|
|
Molto comune
|
Tachicardie
Bradicardia
|
|
|
Comune
|
Aritmie non ventricolari
|
|
Patologie vascolari
|
||
|
|
Molto comune
|
Ipotensione
Ipertensione
Emorragia
|
|
Comune
|
Trombosi
|
|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
|
||
|
|
Molto comune
|
Tosse
Dispnea
Versamento della pleura
Ipossia
|
|
Comune
|
Insufficienza respiratoria
Edema polmonare
|
|
|
Patologie gastrointestinali
|
||
|
|
Molto comune
|
Nausea
Diarrea
Stipsi
Dolore addominale
Vomito
Dolore orale
|
|
Comune
|
Bocca secca
Disfagia
|
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
|
||
|
|
Molto comune
|
Eruzione cutanea
Malattia della pelle
|
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
|
||
|
|
Molto comune
|
Dolore muscoloscheletrico
Disfunzione motoria
|
|
Patologie renali e urinarie
|
||
|
|
Molto comune
|
Insufficienza renale
|
|
Comune
|
Produzione di urina diminuita
|
|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
|
||
|
|
Molto comune
|
Edema
Stanchezza
Piressia
Dolore
Brividi
|
|
|
Comune
|
Reazione correlata all'infusione
|
|
Patologie dell'occhio
|
||
|
|
Comune
|
Compromissione della visione
|
|
Esami diagnostici
|
||
|
|
Molto comune
|
Alanina aminotransferasi aumentataa
Acido urico ematico aumentatoa
Aspartato aminotransferasi aumentataa
Ipocalcemiaa
Iponatriemiaa
Bilirubina diretta aumentataa
Ipokaliemiaa
|
|
|
Comune
|
Bilirubina aumentataa
|
| Nella Tabella 3 sono inclusi solo gli eventi di citopenia che hanno causato (i) insorgenza o peggioramento di sequele cliniche, o (ii) che hanno richiesto terapia o (iii) modifica della terapia attuale. a Frequenza basata sugli eventi di Grado 3 o sui parametri di laboratorio più elevati. b Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”. c La frequenza di ICANS è stata stimata dagli eventi segnalati nella fase successiva all'immissione in commercio. Cut-off dei dati dello studio ZUMA-2: 24 luglio 2021; cut-off dei dati dello studio ZUMA-3: 23 luglio 2021 |
||
Descrizione di reazioni avverse selezionate dagli studi ZUMA-2 e ZUMA-3 (n = 182) e dall'esperienza post immissione in commercio
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
La CRS si è verificata nel 91% dei pazienti. Il 20% dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (grave o potenzialmente letale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 3 giorni (intervallo: 1-13 giorni) e la durata mediana è stata di 9 giorni (intervallo: 1-63 giorni). Il 97% dei pazienti è guarito dalla CRS.
I segni o sintomi più comuni associati alla CRS tra i pazienti che hanno riportato CRS includevano piressia (94%), ipotensione (64%), ipossia (32%), brividi (31%), tachicardia (27%), tachicardia sinusale (23%), cefalea (22%), affaticamento (16%) e nausea (13%). Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano ipotensione (22%), piressia (15%), ipossia (9%), tachicardia (3%), dispnea (2%) e tachicardia sinusale (2%). Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.
Eventi e reazioni avverse neurologiche
Le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 69% dei pazienti. Il 32% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 7 giorni (intervallo: 1-262 giorni). Gli eventi neurologici si sono risolti per 113 dei 125 pazienti (90,4%), con una durata mediana di12 giorni (intervallo: 1-708 giorni).
Tre pazienti avevano eventi neurologici in atto al momento del decesso, tra cui un paziente con encefalopatia grave e un altro con stato confusionale grave. I restanti eventi neurologici non risolti erano di Grado 2. Il 93% di tutti i pazienti trattati ha sperimentato la prima CRS o il primo evento neurologico entro i primi 7 giorni dall'infusione di Tecartus.
Le reazioni avverse neurologiche più comuni, inclusa l'ICANS, erano rappresentate da tremore (32%), stato confusionale (27%), encefalopatia (27%), afasia (21%) e agitazione (11%). Nei pazienti cui è stato somministrato Tecartus sono state osservate reazioni avverse gravi tra cui encefalopatia (15%), afasia (6%), stato confusionale (5%) e casi gravi di edema cerebrale potenzialmente letale. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.
Neutropenia febbrile e infezioni
Dopo l'infusione di Tecartus è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 12% dei pazienti. L'87% dei 182 pazienti trattati con Tecartus negli studi ZUMA-2 e ZUMA-3 ha sviluppato infezioni. Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 30% dei pazienti e infezioni da parte di agenti patogeni non specificati, infezioni batteriche, infezioni fungine e infezioni virali sono state riportate rispettivamente nel 23%, 8%, 2% e 4% dei pazienti. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.
Citopenie prolungate
Le citopenie sono molto comuni dopo una precedente chemioterapia linfodepletiva e la terapia con Tecartus.
Il 48% dei pazienti ha riportato citopenie prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successivamente) che includevano neutropenia (34%), trombocitopenia (27%) e anemia (15%). Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul trattamento.
Ipogammaglobulinemia
L'ipogammaglobulinemia si è verificata nel 12% dei pazienti. L'1% dei pazienti ha avuto ipogammaglobulinemia di Grado 3 o superiore. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul trattamento.
Immunogenicità
L'immunogenicità di Tecartus è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l'anticorpo originario del CAR anti-CD19. Finora, non è stata osservata alcuna immunogenicità delle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti affetti da MCL. In base a un saggio di screening iniziale, 17 pazienti nello studio ZUMA-2 sono risultati positivi agli anticorpi a tutti i test effettuati; tuttavia, un saggio ortogonale di conferma basato su cellule ha dimostrato che tutti i 17 pazienti nello studio ZUMA-2 erano negativi agli anticorpi a tutti i test effettuati. In base a un saggio di screening iniziale, 16 pazienti nello studio ZUMA-3 sono risultati positivi per gli anticorpi a tutti i test effettuati. Tra i pazienti con campioni valutabili per il saggio di conferma, due si sono confermati positivi agli anticorpi dopo il trattamento. Uno dei due pazienti aveva un risultato anticorpale positivo confermato dopo 6 mesi. Il secondo paziente aveva un risultato anticorpale positivo confermato al giorno 28 di ritrattamento e al mese 3. In questi pazienti non vi erano evidenze che dimostrano un'alterazione della cinetica della diffusione iniziale, della funzione delle cellule T CAR e della persistenza di Tecartus, oppure della sua sicurezza o efficacia.
Neoplasie secondarie maligne
Dopo il trattamento con altri medicinali che esprimono un CAR a base di cellule T sono stati segnalati casi dei seguenti effetti indesiderati, che potrebbero verificarsi anche dopo il trattamento con Tecartus: neoplasia secondaria maligna originata da cellule T.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:
Agenzia Italiana del Farmaco
Sito web:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Tecartus
Non esistono dati in merito a segni di sovradosaggio con Tecartus.
Scadenza
1 anno
Una volta scongelato, Tecartus è stabile per un massimo di 3 ore a temperatura ambiente (20°C -25°C). Tuttavia, è necessario che l'infusione di Tecartus abbia inizio entro 30 minuti dal termine dello scongelamento e che il tempo totale di infusione non superi i 30 minuti.
Conservazione
Tecartus deve essere conservato in azoto liquido in fase gassosa (a temperatura ≤−150°C) e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire che riceva cellule autologhe vive e vitali. Il prodotto scongelato non deve essere ricongelato.
Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
Elenco degli eccipienti
Cryostor CS10 (contiene DMSO)
Sodio cloruro
Albumina umana
