Steglujan

Quando Steglujan viene usato in associazione con insulina o con un secretagogo dell'insulina, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).

Nei pazienti con deplezione volemica, si raccomanda la correzione di questa condizione prima dell'inizio della terapia con Steglujan (vedere paragrafo 4.4).

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. I pazienti non devono assumere due dosi di Steglujan nello stesso giorno.

Si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima dell'inizio della terapia con Steglujan e in seguito periodicamente (vedere paragrafo 4.4).

L'inizio della terapia con questo medicinale non è raccomandato in pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 45 mL/min/1,73 m² o clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 45 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con una eGRF da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m², la terapia con Steglujan deve essere iniziata con 5 mg/100 mg con titolazione fino a 15 mg/100 mg se necessario per il controllo glicemico.

Poiché l'efficacia di riduzione della glicemia di ertugliflozin è ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata e probabilmente assente nei pazienti con compromissione renale severa, se è necessario un ulteriore controllo glicemico, deve essere presa in considerazione l'aggiunta di altri agenti anti-iperglicemici (vedere paragrafo 4.4).

La terapia con Steglujan deve essere interrotta in caso di eGFR costantemente inferiore a 45 mL/min/1,73 m² o CrCl costantemente inferiore a 45 mL/min.

L'associazione a dose fissa di Ertugliflozin + Sitagliptin non deve essere usata in pazienti con compromissione renale severa, con malattia renale allo stadio terminale (ESRD, End Stage Renal Disease) o dializzati, poiché non sono disponibili dati clinici a supporto dell'efficacia in questi pazienti.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Steglujan in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Steglujan non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa, pertanto l'uso in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di Steglujan in base all'età. I pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzionalità renale ridotta. Poiché è possibile che si verifichino anomalie della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia con ertugliflozin, e poiché è noto che sitagliptin viene sostanzialmente escreto dai reni, la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente nei pazienti anziani. Occorre tenere in considerazione la funzionalità renale e il rischio di deplezione volemica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia di Steglujan nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Steglujan deve essere assunto per via orale una volta al giorno, al mattino, con o senza cibo. In caso di difficoltà a deglutire, la compressa può essere rotta o frantumata poiché si tratta di una formulazione a rilascio immediato.

Il trattamento con Steglujan deve essere sospeso immediatamente nei pazienti in cui si sospetta o è diagnosticata la DKA.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per interventi di chirurgia maggiore o gravi patologie acute. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con Steglujan può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate.

Prima di iniziare il trattamento con Steglujan, si devono prendere in considerazione i fattori nell'anamnesi del paziente che possono predisporlo alla chetoacidosi.

I pazienti potenzialmente esposti a un rischio più elevato di DKA includono pazienti che presentano una bassa riserva funzionale di cellule beta (ad es., pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell'adulto [LADA, Latent Autoimmune Diabetes In Adults], oppure pazienti con anamnesi di pancreatite), pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti.

La ripresa del trattamento con inibitori del SGLT2 in pazienti con anamnesi di DKA in corso di trattamento con inibitori del SGLT2 non è raccomandata, a meno che un altro chiaro fattore scatenante sia stato identificato e risolto.

La sicurezza e l'efficacia di Steglujan in pazienti con diabete di tipo 1 non sono state stabilite, pertanto Steglujan non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1. Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la DKA si verifica con frequenza comune nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 trattati con inibitori del SGLT2.

In uno studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari VERTIS CV (Valutazione di efficacia e Sicurezza di ERTugliflozin, Cardio Vascolare), uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata, sono state riportate amputazioni non traumatiche a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) con un'incidenza di 2 % (0,57 soggetti con evento per 100 pazienti-anno), 2,1 % (0,60 soggetti con evento per 100 pazienti-anno) e 1,6 % (0,47 soggetti con evento per 100 pazienti-anno) per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e gruppi placebo. I tassi dell'evento di amputazione a carico degli arti inferiori sono stati rispettivamente di 0,75 e 0,96 rispetto a 0,74 eventi per 100 pazienti-anno per ertugliflozin 5 mg ed ertugliflozin 15 mg rispetto al placebo. È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine sul diabete mellito di tipo 2 condotti con inibitori del SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. È importante consigliare ai pazienti con diabete una cura preventiva di routine del piede.

L'efficacia di ertugliflozin per il controllo glicemico dipende dalla funzionalità renale: risulta infatti che l'efficacia glicemica è ridotta in pazienti con compromissione renale moderata e probabilmente assente nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2).

La terapia con Steglujan non deve essere iniziata in pazienti con eGFR inferiore a 45 mL/min/1,73 m² o CrCl inferiore a 45 mL/min. La terapia con Steglujan deve essere interrotta in caso di eGFR costantemente inferiore a 45 mL/min/1,73 m² o CrCl costantemente inferiore a 45 mL/min, a causa della riduzione dell'efficacia.

Il monitoraggio della funzionalità renale è raccomandato come segue:

Ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o con un secretagogo dell'insulina, che notoriamente causano ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Quando sitagliptin è stato usato in associazione con insulina o con una sulfonilurea, è stata osservata ipoglicemia. Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell'insulina per minimizzare il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con Steglujan (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Ertugliflozin aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali. In studi clinici con inibitori di SGLT2, pazienti con anamnesi di infezioni micotiche genitali e maschi non circoncisi avevano maggiori probabilità di sviluppare infezioni micotiche genitali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere appropriatamente monitorati e trattati.

L'escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumentato rischio di infezioni del tratto urinario (vedere paragrafo 4.8). Deve essere presa in considerazione un'interruzione temporanea di ertugliflozin durante il trattamento di pielonefrite o urosepsi.

Successivamente all'immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2. Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti.

I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un'infezione urogenitale o un ascesso perineale. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Steglujan e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti).

In pazienti trattati con sitagliptin, nelle segnalazioni successive all'immissione in commercio, sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità. (vedere paragrafo 4.8). Tali reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della cute, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L'insorgenza di tali reazioni si è verificata entro i primi 3 mesi dopo l'inizio del trattamento, con alcune segnalazioni di casi avvenuti dopo la prima dose. In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, il trattamento con Steglujan deve essere interrotto. Altre possibili cause dell'evento devono essere valutate e deve essere iniziato un trattamento alternativo per il diabete.

Successivamente all'immissione in commercio, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano inibitori della DPP-4 tra cui sitagliptin. Nel caso in cui si sospetti il pemfigoide bolloso, si deve interrompere la terapia con Steglujan.

I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di deplezione volemica e compromissione renale. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con ertugliflozin hanno manifestato un'incidenza più elevata di reazioni avverse correlate a deplezione volemica rispetto ai pazienti di età inferiore. In uno studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari VERTIS CV, la sicurezza e l'efficacia sono state simili per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Non vi è esperienza negli studi clinici con Steglujan su soggetti in classe New York Heart Association (NYHA) IV.

A causa del suo meccanismo d'azione di ertugliflozin, i pazienti che assumono Steglujan risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine. Per monitorare il controllo glicemico è necessario utilizzare metodi alternativi.

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l'analisi dell'1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni dell'1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico in pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Per monitorare il controllo glicemico è necessario utilizzare metodi alternativi.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Il principale meccanismo di clearance di ertugliflozin è il metabolismo mediato da UGT1A9 e UGT2B7.

Studi d'interazione condotti in soggetti sani, usando un disegno a dose singola, suggeriscono che la farmacocinetica di ertugliflozin non è alterata da sitagliptin, metformina, glimepiride o simvastatina.

La somministrazione di dosi multiple di rifampicina (un induttore di uridina 5'-difosfato-glucuronosiltransferasi [UGT] e del citocromo P450 [CYP]) riduce l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica di picco (C_max) di ertugliflozin rispettivamente del 39 % e del 15 %. Tale diminuzione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

L'impatto degli inibitori di UGT sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato studiato dal punto di vista clinico, ma un potenziale aumento dell'esposizione ad ertugliflozin a causa dell'inibizione di UGT non è considerato clinicamente rilevante.

Studi d'interazione condotti su volontari sani suggeriscono che ertugliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di sitagliptin, metformina e glimepiride.

La co-somministrazione di simvastatina con ertugliflozin ha determinato un aumento della AUC e della C_max di simvastatina pari rispettivamente al 24 % e al 19 % e un aumento della AUC e della C_max di simvastatina acida pari rispettivamente al 30 % e al 16 %. Il meccanismo di questi piccoli aumenti di simvastatina e di simvastatina acida non è noto e non viene attuato attraverso l'inibizione dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) da parte di ertugliflozin. Questi aumenti non sono considerati clinicamente rilevanti.

Sitagliptin è principalmente eliminato immodificato nelle urine e il metabolismo costituisce una via minore. Studi in vitro indicano che il principale enzima responsabile del limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.

Il metabolismo può ricoprire un ruolo più significativo nell'eliminazione di sitagliptin nel contesto di una compromissione renale severa o di ESRD. Per questa ragione, è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (cioè chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin nei pazienti con compromissione renale severa o ESRD.

Studi d'interazione condotti in pazienti con diabete di tipo 2 o su volontari sani suggeriscono che metformina e ciclosporina non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di sitagliptin.

Negli studi d'interazione, sitagliptin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di: metformina, rosiglitazone, gliburide, simvastatina, warfarin e contraccettivi orali.

Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg di digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, la AUC plasmatica della digossina è aumentata in media dell'11 % e la C_max plasmatica è aumentata in media del 18 %. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di digossina. Tuttavia, i pazienti a rischio di tossicità da digossina devono essere monitorati in relazione a tale rischio in caso di somministrazione concomitante di sitagliptin e digossina.

La sicurezza di ertugliflozin e sitagliptin somministrati in concomitanza è stata valutata in 990 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati per 26 settimane nell'ambito di tre studi: uno studio fattoriale su ertugliflozin 5 mg o 15 mg in associazione con sitagliptin 100 mg una volta al giorno rispetto ai singoli componenti, uno studio controllato con placebo su ertugliflozin 5 mg o 15 mg come terapia aggiuntiva a sitagliptin 100 mg e metformina una volta al giorno, e uno studio controllato con placebo sulla terapia iniziale con ertugliflozin 5 mg o 15 mg una volta al giorno in associazione con sitagliptin 100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1). L'incidenza e la tipologia di reazioni avverse in questi tre studi sono risultate simili alle reazioni avverse osservate con le singole monoterapie ertugliflozin e sitagliptin come descritto di seguito nella Tabella 1.

La sicurezza e la tollerabilità di ertugliflozin sono state valutate in 7 studi controllati con placebo o comparatore attivo su un totale di 3 409 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con ertugliflozin 5 mg o 15 mg. Inoltre, la sicurezza e la tollerabilità di ertugliflozin in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata sono state valutate nello studio VERTIS CV (vedere paragrafo 5.1) su un totale di 5 493 pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg o 15 mg e una durata media dell'esposizione di 2,9 anni. 

La valutazione primaria della sicurezza è stata condotta su tre studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo. Ertugliflozin è stato usato come monoterapia in uno studio e come terapia aggiuntiva in due studi (vedere paragrafo 5.1). Questi dati riflettono l'esposizione di 1 029 pazienti a ertugliflozin con una durata media dell'esposizione di circa 25 settimane. I pazienti hanno ricevuto ertugliflozin 5 mg (N = 519), ertugliflozin 15 mg (N = 510) o placebo (N = 515) una volta al giorno.

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nel programma clinico sono state infezioni del tratto urinario, infezioni micotiche vulvovaginali e altre infezioni micotiche dei genitali femminili. DKA grave si è verificata raramente (vedere paragrafo 4.4).

Sono state segnalate reazioni avverse gravi tra cui pancreatite e reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfanilurea (4,7 %-13,8 %) e insulina (9,6 %) (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse elencate di seguito sono riportate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC), all'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ Reazione avversa con ertugliflozin.

² Reazione avversa con sitagliptin.

* Vedere paragrafo 4.4.

^† Vedere i sottoparagrafi di seguito per ulteriori informazioni.

^‡ Include: pollachiuria, urgenza minzionale, poliuria, aumento della diuresi e nicturia.

^§ Include: sete e polidipsia.

^¶ Le variazioni percentuali medie dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, colesterolo con lipoproteine a bassa densità (C-LDL) 5,8 % e 8,4 % vs. 3,2 %; colesterolo totale 2,8 % e 5,7 % vs. 1,1 %; per colesterolo con lipoproteine ad altà intensità (C- HDL) 6,2 % e 7,6 % vs. 1,9 %. Le variazioni percentuali mediane dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, trigliceridi -3,9 % e -1,7 % vs. 4,5 %.

^** La percentuale dei soggetti con almeno 1 aumento dell'emoglobina > 2,0 g/dL è stata più elevata nei gruppi ertugliflozin 5 mg e 15 mg (rispettivamente 4,7 % e 4,1 %) rispetto al gruppo placebo (0,6 %).

^¶¶ La percentuale di soggetti che ha manifestato un aumento dei valori di azoto ureico nel sangue (BUN) ≥ 50 % e un valore > il limite superiore dei valori normali (ULN) è stata numericamente più elevata nel gruppo ertugliflozin 5 mg e più elevata nel gruppo 15 mg (rispettivamente 7,9 % e

9,8 %) rispetto al gruppo placebo (5,1 %).

^a Reazioni avverse che sono state identificate nella sorveglianza successiva all'immissione in commercio.

^b Vedere Studio sugli esiti cardiovascolari di Sitagliptin (TECOS) di seguito. Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ertugliflozin causa diuresi osmotica, che può determinare una riduzione del volume intravascolare e reazioni avverse correlate a deplezione volemica. Negli studi controllati con placebo, l'incidenza degli eventi avversi correlati a deplezione volemica (disidratazione, capogiri posturali, presincope, sincope, ipotensione e ipotensione ortostatica) era bassa (< 2 %), senza differenze rilevanti tra i gruppi ertugliflozin e placebo. Nell'analisi per sottogruppi sugli studi di fase 3, soggetti con eGFR

< 60 mL/min/1,73 m², soggetti di età ≥ 65 anni e soggetti in terapia con diuretici presentavano una maggiore incidenza di deplezione volemica nei gruppi trattati con ertugliflozin rispetto al gruppo di confronto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In soggetti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m², l'incidenza nei gruppi ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e gruppo di confronto è stata pari rispettivamente a 5,1 %, 2,6 % e 0,5 %, mentre nei soggetti con eGFR compresa tra 45 e < 60 mL/min/1,73 m² l'incidenza nei tre gruppi è stata pari rispettivamente a 6,4 %, 3,7 % e 0 %.

Negli studi clinici controllati con placebo, l'incidenza di ipoglicemia documentata è aumentata con ertugliflozin 5 mg e 15 mg (5 % e 4,5 %) rispetto al placebo (2,9 %). In questa popolazione, l'incidenza di ipoglicemia severa è stata pari allo 0,4 % in ciascun gruppo. Quando ertugliflozin è stato usato in monoterapia, l'incidenza di eventi di ipoglicemia nei gruppi trattati con ertugliflozin è stata pari al 2,6 % in entrambi i gruppi e pari allo 0,7 % nel gruppo placebo. Quando usato come terapia aggiuntiva a metformina, l'incidenza di eventi di ipoglicemia è stata pari al 7,2 % nel gruppo trattato con ertugliflozin 5 mg, pari al 7,8 % nel gruppo trattato con ertugliflozin 15 mg e pari al 4,3 % nel gruppo placebo.

Nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a metformina vs. sulfanilurea, l'incidenza di ipoglicemia è risultata maggiore nel gruppo trattato con sulfanilurea (27,2 %) rispetto a ertugliflozin (rispettivamente 5,6 % e 8,2 % per ertugliflozin 5 mg e 15 mg).

Nei sottostudi VERTIS CV, nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a insulina con o senza metformina, l'incidenza di ipoglicemia documentata è stata rispettivamente del 39,4 %, 38,9 % e 37,5 % per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Nel confronto tra ertugliflozin in

aggiunta a una sulfanilurea, l'incidenza di ipoglicemia è stata rispettivamente del 7,3 %, 9,3 % e 4,2 % per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a metformina e una sulfanilurea, l'incidenza di ipoglicemia è stata rispettivamente del 20 %, 26,5 % e 14,5 % per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

Nei pazienti con compromissione renale moderata trattati con insuline, sulfanilurea o meglitinidi come medicinali di base, la frequenza di ipoglicemia documentata è stata pari rispettivamente a 36 %, 27 % e 36 % per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Nello studio VERTIS CV, è stata rilevata chetoacidosi su 19 pazienti trattati con ertugliflozin (0,3 %) e su 2 pazienti trattati con placebo (0,1 %). In altri 7 studi clinici di fase 3 nel programma di sviluppo di ertugliflozin, è stata rilevata chetoacidosi su 3 pazienti trattati con ertugliflozin (0,1 %) e nello 0

(0 %) dei pazienti trattati con terapia di confronto (vedere paragrafo 4.4).

In generale, gli iniziali aumenti della creatinina media e le riduzioni dell'eGFR medio nei pazienti trattati con ertugliflozin sono risultati transitori con la continuazione del trattamento. I pazienti con compromissione

renale moderata al basale presentavano variazioni medie maggiori che non ritornavano ai livelli basali alla settimana 26; tali variazioni si sono risolte dopo la sospensione del trattamento.

Nello studio VERTIS CV, il trattamento con ertugliflozin è stato associato a una diminuzione iniziale dell'eGFR media (alla settimana 6, -2,7, -3,8 e -0,4 mL/min/1,73 m² rispettivamente nei gruppi ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo), seguita da un ritorno ai livelli basali. A lungo termine, il trattamento continuato con ertugliflozin è stato associato a una diminuzione più lenta dell'eGFR rispetto al placebo (fino alla settimana 260).

Nello studio VERTIS CV, l'incidenza di reazioni avverse correlate alla funzionalità renale (ad es., danno renale acuto, compromissione renale, insufficienza prerenale acuta) nella popolazione complessiva è stata rispettivamente del 4,2 %, 4,3 % e 4,7 % nei pazienti trattati con ertugliflozin

5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo e nei pazienti con eGFR da 30 a inferiore a 60 mL/min/1,73 m² è stata rispettivamente del 9,7 %, 10 % e 10,2 % nei pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

In tre studi clinici controllati con placebo, si sono verificate infezioni micotiche a carico dei genitali femminili (ad es., candidosi genitali, infezioni genitali fungine, infezioni vaginali, vulviti, candidosi vulvovaginali, infezioni micotiche vulvovaginali, vulvovaginiti) rispettivamente nel 9,1 %, 12 % e 3 % delle donne trattate con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Nelle donne, la

sospensione dovuta a infezioni micotiche genitali si è verificata nello 0,6 % delle pazienti trattate con ertugliflozin e nello 0 % delle pazienti trattate con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Negli stessi studi, le infezioni micotiche a carico dei genitali maschili (ad es., balanite da candida, balanopostite, infezioni genitali, infezioni genitali fungine) si sono verificate rispettivamente nel 3,7 %, 4,2 % e 0,4 % degli uomini trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Le

infezioni micotiche a carico dei genitali maschili si sono verificate più comunemente nei maschi non circoncisi. Negli uomini, la sospensione dovuta a infezioni micotiche genitali si è verificata nello 0,2 % dei pazienti trattati con ertugliflozin e nello 0 % dei pazienti trattati con placebo. Sono stati segnalati rari casi di fimosi e sono state eseguite alcune circoncisioni (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio VERTIS CV, si sono verificate infezioni del tratto urinario rispettivamente nel 12,2 %, 12 % e 10,2 % dei pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. L'incidenza di infezioni gravi del tratto urinario è stata rispettivamente dello 0,9 %, 0,4 % e 0,8 % con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

In altri 7 studi clinici di fase 3 nel programma di sviluppo di ertugliflozin, l'incidenza di infezioni del tratto urinario è stata del 4 % e del 4,1 % per i gruppi di ertugliflozin 5 mg e 15 mg e del 3,9 % per il gruppo placebo. La maggior parte degli eventi è stata di entità lieve o moderata e non sono stati segnalati casi gravi.

In aggiunta alle reazioni avverse descritte nella tabella sopra, le reazioni avverse segnalate indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale e che si sono verificate in almeno il 5 % dei casi e più comunemente nei pazienti trattati con sitagliptin, comprendevano anche infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Ulteriori reazioni avverse segnalate indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale e rilevate più di frequente nei pazienti trattati con sitagliptin (a livelli inferiori al 5 %, ma con incidenza superiore di > 0,5 % con sitagliptin rispetto al gruppo di controllo) includevano osteoartrite e dolore agli arti.

Alcune reazioni avverse sono state osservate con maggiore frequenza negli studi sull'uso di sitagliptin in associazione con altri medicinali antidiabetici rispetto agli studi sull'uso di sitagliptin in monoterapia. Queste includevano ipoglicemia (frequenza molto comune in associazione con sulfanilurea e metformina), influenza (comune con insulina [con o senza metformina]), nausea e vomito (comune con metformina), flatulenza (comune con metformina o pioglitazone), stipsi (comune con l'associazione di sulfanilurea e metformina), edema periferico (comune con pioglitazone o con l'associazione di pioglitazone e metformina), sonnolenza e diarrea (non comune con metformina) e secchezza delle fauci (non comune con insulina [con o senza metformina]).

Lo studio sulla sicurezza cardiovascolare con sitagliptin (TECOS) ha incluso nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat) 7 332 pazienti trattati con sitagliptin 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno in presenza di eGFR basale ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m²) e 7 339 pazienti trattati con placebo. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti agli standard di cura regionali per i fattori di rischio cardiovascolare (CV) e emoglobina A1c (HbA1c). L'incidenza complessiva degli eventi avversi gravi nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella rilevata nei pazienti che ricevevano placebo.

Nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat), tra i pazienti che stavano usando insulina e/o sulfanilurea al basale, l'incidenza dell'ipoglicemia severa è stata del 2,7 % nei pazienti trattati con sitagliptin e del 2,5 % nei pazienti che ricevevano placebo; tra i pazienti che non stavano usando