Spexotras

Spexotras in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età uguale o superiore ad 1 anno affetti da glioma a basso grado (LGG) con una mutazione BRAF V600E che necessitano di una terapia sistemica.

Spexotras in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età uguale o superiore ad 1 anno affetti da glioma ad alto grado (HGG) con una mutazione BRAF V600E che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento radioterapico e/o chemioterapico.

Il trattamento con Spexotras deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell'uso di medicinali antitumorali.

Prima di iniziare la terapia con Spexotras, si deve accertare la presenza nel paziente della mutazione BRAF V600E valutandola con un dispositivo medico diagnostico in vitro con marchio CE (IVD) con la corrispondente destinazione d'uso. Se il dispositivo medico con marchio CE non è disponibile, la conferma della mutazione BRAF V600E deve essere valutata utilizzando un test validato alternativo.

Spexotras è usato in associazione con dabrafenib compresse dispersibili. Vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per la posologia di dabrafenib compresse dispersibili.

La dose raccomandata di una dose giornaliera di Spexotras è determinata in base al peso corporeo (Tabella 1).

Il trattamento con Spexotras deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. Ci sono dati limitati in pazienti di età superiore ai 18 anni affetti da glioma, pertanto il proseguimento del trattamento fino all'età adulta deve basarsi sui benefici e sui rischi per il singolo paziente valutati dal medico.

Se si dimentica una dose di Spexotras, questa deve essere assunta solo se mancano più di 12 ore alla successiva dose prevista. Se si verifica vomito dopo l'assunzione di Spexotras, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva e la dose successiva deve essere assunta al successivo orario previsto.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere una riduzione della dose, l'interruzione del trattamento o la sospensione del trattamento (vedere Tabelle 2 e 3).

Se si manifesta tossicità correlata alla terapia, entrambi i trattamenti con trametinib e dabrafenib devono essere contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti o sospesi. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate in caso di uveite, neoplasie non cutanee positive per mutazioni di RAS (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate a trametinib).

Non sono raccomandate modifiche o interruzioni della dose in caso di reazioni avverse come tumori maligni cutanei (vedere il RCP di dabrafenib compresse dispersibili per ulteriori dettagli).

 

Nei casi in cui le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere nuovamente preso in considerazione l'aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di trametinib non deve superare quella raccomandata indicata in Tabella 1.

Se la temperatura di un paziente è ≥ 38°C, la terapia con trametinib e dabrafenib deve essere interrotta. In caso di recidiva, la terapia può essere interrotta anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l'uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione e, se necessario, trattati come da pratica clinica locale (vedere paragrafo 4.4). La terapia deve essere ricominciata se il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore o (1) allo stesso livello di dose, o (2) con un livello di dose ridotto se la piressia è ricorrente e/o è stata accompagnata da altri sintomi gravi tra cui disidratazione, ipotensione o insufficienza renale.

Trametinib deve essere interrotto nei pazienti che hanno una diminuzione asintomatica assoluta, >10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando preso in associazione con trametinib. Se la LVEF recupera, il trattamento con trametinib può essere ripreso, ma la dose deve essere ridotta di un livello di dose con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

Trametinib deve essere sospeso definitivamente in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra di Grado 3 o 4 o riduzione clinicamente significativa della LVEF che non si risolve entro 4 settimane (vedere paragrafo 4.4).

Qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali visione centrale diminuita, visione offuscata, o perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con trametinib e dabrafenib, si raccomanda un rapido controllo oftalmologico. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib deve essere sospeso definitivamente. Se viene diagnosticato un RPED, seguire lo schema di modifica della dose di trametinib nella seguente Tabella 4 (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando è assunto in associazione con trametinib in caso di RVO o RPED confermati.

Trametinib deve essere negato ai pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Trametinib deve essere sospeso definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib nei casi di ILD o polmonite.

Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l'infiammazione oculare. Se l'uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell'infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).

Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia non cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve. I dati disponibili da uno studio di farmacologia clinica indicano un impatto limitato della compromissione epatica da moderata a grave sull'esposizione a trametinib (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi sono dati clinici con trametinib in pazienti con compromissione renale severa; quindi, la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa.

La sicurezza e l'efficacia della terapia con trametinib in associazione con dabrafenib nei bambini al di sotto di 1 anno di età non sono state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. Studi condotti in animali giovani hanno mostrato effetti di trametinib che non erano stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3). I dati sulla sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici sono attualmente limitati.

Spexotras è per uso orale.

Spexotras polvere deve essere ricostituito in soluzione orale da un farmacista prima di essere dispensato. Si raccomanda che un operatore sanitario illustri come somministrare la dose giornaliera della soluzione orale prescritta al paziente o al caregiver prima della somministrazione della prima dose.

Spexotras deve essere assunto senza cibo, almeno un'ora prima o due ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). L'allattamento al seno e/o l'assunzione di latte artificiale possono essere permessi su richiesta se un paziente non è in grado di tollerare condizioni di digiuno.

Si raccomanda di assumere la dose di Spexotras alla stessa ora ogni giorno, utilizzando la siringa orale riutilizzabile fornita. La dose giornaliera di Spexotras deve essere presa alla stessa ora ogni giorno o insieme alla dose del mattino o della sera di dabrafenib.

Se il paziente non è in grado di deglutire ed ha un sondino nasogastrico in situ, la soluzione orale di Spexotras può essere somministrata attraverso il sondino.

Le istruzioni per la preparazione sono fornite al paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Spexotras è solo per l'uso in associazione con dabrafenib compresse dispersibili in quanto ci sono dati limitati di efficacia per Trametinib in monoterapia e per dabrafenib in monoterapia nel glioma positivo alla mutazione BRAF V600. Il RCP delle compresse dispersibili di dabrafenib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con dabrafenib, si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili.

L'efficacia e la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con glioma con test negativo per la presenza della mutazione BRAF V600E.

Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è utilizzato in associazione con dabrafenib.

Tumori maligni cutanei come carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC), incluso il cheratoacantoma e nuovo melanoma primario sono stati osservati in pazienti adulti in trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare un esame della cute prima dell'inizio della terapia con trametinib e mensilmente durante il trattamento e per più di sei mesi dopo il trattamento. Il monitoraggio deve continuare per 6 mesi dopo l'interruzione di trametinib o fino all'inizio di un'altra terapia anti-neoplastica.

Le lesioni cutanee sospette devono essere trattate con l'escissione dermatologica e non richiedono modifiche del trattamento. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni cutanee.

Sulla base del suo meccanismo d'azione, dabrafenib può aumentare il rischio di tumori non cutanee quando sono presenti mutazioni di RAS. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili (paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib per tumori positivi a mutazione RAS.

Eventi emorragici sono stati riportati in pazienti adulti e pediatrici che assumevano trametinib in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali si sono verificati in pazienti adulti che assumevano trametinib in associazione con dabrafenib.Il potenziale di questi eventi nei pazienti con conta piastrinica bassa (<75 000/mm³) non è stato stabilito poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l'uso concomitante di terapia antiaggregante o anticoagulante. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati come da pratica clinica.

È stata riportata una riduzione della LVEF sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici in pazienti pediatrici, il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di diminuzione di LVEF è stato intorno ad un mese. Negli studi clinici in pazienti adulti, il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione della LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi.

Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa. I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca di Classe II, III o IV, secondo la New York Heart Association, sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, aritmie incontrollate clinicamente significative, e ipertensione non controllata, sono stati esclusi dagli studi clinici. La sicurezza d'impiego in tale popolazione non è pertanto nota. La LVEF deve essere valutata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con trametinib, un mese dopo l'inizio della terapia e successivamente ad intervalli di circa 3 mesi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2 sulla modifica della dose).

Negli studi clinici negli adulti e nei bambini trattati con trametinib è stata osservata febbre (vedere paragrafo 4.8). L'incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib compresse dispersibili). Nei pazienti a cui viene somministrato trametinib in associazione con dabrafenib, la piressia può essere accompagnata da brividi severi, disidratazione e ipotensione che in alcuni casi possono portare a insufficienza renale acuta. Nei pazienti pediatrici che avevano assunto trametinib in associazione con dabrafenib, il tempo mediano alla prima comparsa di piressia è stato di 1,5 mesi.

La terapia con trametinib e dabrafenib deve essere interrotta se la temperatura del paziente è ≥ 38ºC (vedere paragrafo 5.1). In caso di recidiva, la terapia può essere interrotta anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l'uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. La terapia può essere ripresa una volta che la febbre si è risolta. Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, la terapia deve essere ripresa come clinicamente appropriato con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib sono state riportate sia ipertensione che ipotensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, se necessario con controllo dell'ipertensione arteriosa con terapia standard.

In uno studio di Fase III in pazienti adulti, il 2,4% (5/211) dei pazienti trattati con trametinib in monoterapia ha sviluppato ILD o polmonite; tutti i cinque pazienti hanno richiesto ospedalizzazione. Il tempo mediano alla prima comparsa di ILD o di polmonite è stato di 160 giorni (range: da 60 a 172 giorni). In due studi in pazienti adulti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, l'1% dei pazienti ha sviluppato polmonite o ILD (vedere paragrafo 4.8).

Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Trametinib deve essere sospeso definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento (vedere paragrafo 4.2). La terapia con dabrafenib può essere continuata alla stessa dose.

Con trametinib possono verificarsi disturbi associati ad alterazioni della vista, inclusi RPED e RVO, in alcuni casi con un tempo di insorgenza di diversi mesi. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell'acuità visiva ed altri fenomeni visivi sono stati riportati negli studi clinici negli adulti con trametinib. Negli studi clinici, sono state inoltre riportate uveiti ed iridocicliti in pazienti adulti e pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib.

Trametinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sicurezza di trametinib non è stata stabilita in pazienti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità.

Se il paziente riporta nuovi disturbi della vista come diminuzione della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista in qualsiasi momento durante la terapia con trametinib, si raccomanda un'immediata valutazione oculistica. Se viene diagnosticato un RPED, deve essere seguito lo schema di modifica della dose nella Tabella 4 (vedere paragrafo 4.2); se viene diagnosticata uveite, si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili (paragrafo 4.4), Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib deve essere definitivamente interrotto.

Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito della diagnosi di uveite.

Negli studi clinici con trametinib in associazione con dabrafenib è stata osservata eruzione cutanea nel 49% dei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi era di grado 1 o 2 e non ha richiesto nessuna interruzione o riduzione della dose.

Nel corso della terapia di associazione di trametinib/dabrafenib, in pazienti adulti sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta.

Rabdomiolisi è stata riportata in pazienti adulti trattati con trametinib. In alcuni casi i pazienti sono stati in grado di continuare trametinib. Nei casi più gravi, si è resa necessaria l'ospedalizzazione, l'interruzione o la sospensione definitiva della terapia. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono ricevere una valutazione clinica appropriata ed un trattamento come indicato.

Negli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib è stata riportata pancreatite (vedere paragrafo 4.8). In caso di dolore addominale inspiegabile, questo deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente il trattamento dopo un episodio di pancreatite.

È stata identificata insufficienza renale in ≤1% dei pazienti adulti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. I casi osservati nei pazienti adulti sono stati generalmente associati con piressia e disidratazione ed hanno risposto bene all'interruzione della dose ed a misure di supporto generali. Nei pazienti adulti è stata riportata anche nefrite granulomatosa. I livelli sierici di creatinina nei pazienti devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento. Se la creatinina aumenta, può essere necessario interrompere il trattamento come clinicamente indicato. Trametinib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 x ULN) pertanto si raccomanda cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni avverse epatiche sono state riportate negli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l'inizio del trattamento. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto.

Poiché il metabolismo e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di trametinib, la somministrazione di trametinib deve essere considerata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come respiro affannoso, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento in caso di embolia polmonare che mette in pericolo di vita.

In pazienti pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib sono state riportate colite ed enterocolite (vedere paragrafo 4.8). In pazienti adulti sono stati riportate colite e perforazione gastrointestinale anche con esiti fatali. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per perforazione gastrointestinale, inclusa storia di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale e l'uso concomitante di medicinali con un rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale.

In pazienti adulti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, sono stati osservati casi di sarcoidosi che ha colpito soprattutto la pelle, i polmoni, gli occhi e i linfonodi. Nella maggior parte dei casi, il trattamento con trametinib e dabrafenib è stato mantenuto. In caso di diagnosi di sarcoidosi, deve essere considerato un trattamento specifico.

Prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile, devono essere forniti consigli appropriati sui metodi contraccettivi efficaci. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per 16 settimane dopo l'ultima dose di Spexotras. I pazienti maschi che assumono trametinib in associazione con dabrafenib devono essere informati del potenziale rischio di ridotta spermatogenesi, che può essere irreversibile (vedere paragrafo 4.6).

Nell'esperienza post-marketing, è stata osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti adulti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Si deve usare cautela quando trametinib è somministrato in associazione con dabrafenib. In caso di conferma di HLH, deve essere interrotta la somministrazione di trametinib e dabrafenib e deve essere avviato il trattamento per la HLH.

La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all'uso di trametinib in associazione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio per la TLS comprendono un elevato carico tumorale, un'insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e acidità urinaria. I pazienti con fattori di rischio per la TSL devono essere attentamente monitorati e deve essere considerata un'idratazione profilattica. La TSL deve essere trattata immediatamente come clinicamente indicato.

Spexotras soluzione orale contiene la ciclodestrina betadex sulfobutil sodico (100 mg/ml). Le ciclodestrine (CD) sono eccipienti che possono influenzare le proprietà del principio attivo e di altri medicinali. Negli studi preclinici condotti su animali a cui sono state somministrate CD per via endovenosa, sono stati osservati casi di tossicità renale e ototossicità. Gli aspetti di sicurezza delle CDs sono stati considerati durante lo sviluppo e la valutazione di sicurezza del medicinale. I dati di sicurezza sugli effetti delle CD nei bambini di età inferiore ai 2 anni sono limitati.

Questo medicinale contiene metilidrossi benzoato, che può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Questo medicinale contiene 1,98 mg di sodio per ml di Spexotras soluzione orale, equivalente al 4% dell'assunzione dietetica massima raccomandata dal WHO di 2 g di sodio per un adulto alla dose massima giornaliera di trametinib di 2 mg (40 ml).

Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose massima giornaliera, cioè essenzialmente ‘senza potassio'.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Poiché trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la deacetilazione mediata dagli enzimi idrolitici (ad es. carbossilesterasi), è improbabile che la sua farmacocinetica sia influenzata da altri agenti attraverso interazioni metaboliche (vedere paragrafo 5.2). Interazioni farmacologiche attraverso questi enzimi idrolitici non possono essere escluse e possono influenzare l'esposizione a trametinib.

Trametinib è un substrato in vitro del trasportatore di efflusso P-gp. Poiché non si può escludere che una forte inibizione del P-gp epatico possa determinare un aumento dei livelli di trametinib, si consiglia cautela nella somministrazione di trametinib con medicinali che sono forti inibitori del P-gp (ad es. verapamil, ciclosporina, ritonavir, chinidina, itraconazolo).

Sulla base dei dati in vitro ed in vivo, è improbabile che trametinib influenzi la farmacocinetica di altri medicinali attraverso l'interazione con gli enzimi CYP o trasportatori (vedere paragrafo 5.2). Trametinib può determinare l'inibizione transitoria dei substrati di BCRP (ad esempio pitavastatina) nell'intestino, che può essere minimizzata con una dose sfalsata (2 ore di distanza) di questi agenti e trametinib.

Sulla base dei dati clinici, non è prevista alcuna perdita di efficacia dei contraccettivi ormonali quando somministrati insieme a trametinib in monoterapia (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, l'uso con dabrafenib può rendere meno efficaci i contraccettivi ormonali.

La soluzione orale di trametinib contiene 100 mg/ml di sulfobutil betadex sodico che può potenzialmente influenzare la solubilità e la biodisponibilità di altri medicinali orali. Si deve prestare attenzione quando la soluzione orale di trametinib viene somministrata con medicinali orali che hanno una bassa biodisponibilità e un indice terapeutico ristretto (ad es. imipramina, desipramina).

Fare riferimento anche alla guida per le interazioni tra medicinali per dabrafenib che si trova nei paragrafi 4.4 e 4.5 del RCP di dabrafenib compresse dispersibili.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia con Trametinib e per 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

L'uso con dabrafenib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali orali o sistemici e si deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace, come un metodo barriera, durante la terapia trametinib/dabrafenib in associazione. Fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili per ulteriori informazioni.

Non vi sono dati sull'utilizzo di trametinib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Trametinib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto. Se trametinib è usato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo trametinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Non è noto se trametinib sia escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Trametinib non deve essere somministrato a madri che allattano al seno. Si deve prendere la decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere trametinib, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Non ci sono dati nell'essere umano su trametinib. Negli animali non è stato condotto alcuno studio sulla fertilità, ma sono stati osservati effetti negli organi riproduttivi femminili (vedere paragrafo 5.3). Trametinib può compromettere la fertilità negli esseri umani.

Sono stati osservati effetti sulla spermatogenesi negli animali ai quali è stato somministrato dabrafenib. I pazienti maschi che assumono trametinib in associazione con dabrafenib devono essere informati del potenziale rischio di alterazione della spermatogenesi, che può essere irreversibile. Per ulteriori informazioni si prega di consultare il RCP di dabrafenib compresse dispersibili.

Trametinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse a trametinib devono essere tenuti presenti quando si considera l'abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio. I pazienti devono essere informati della possibilità che affaticamento, capogiri o problemi agli occhi influenzino queste attività.

Negli studi clinici su pazienti pediatrici trattati con Trametinib in associazione con dabrafenib, le più comuni reazioni avverse (osservate con frequenza ≥20%) sono state: piressia (70%), eruzione cutanea (49%), cefalea (47%), vomito (40%), stanchezza (36%), cute secca (35%), diarrea (34%), emorragia (34%), nausea (29%), dermatite acneiforme (29%), dolore addominale (28%), neutropenia (26%), tosse (24%) e aumento delle transaminasi (22%). Le più frequenti reazioni avverse gravi (Grado 3/4) sono state: neutropenia (15%), piressia (11%), transaminasi aumentate (6%) e peso aumentato (5%). I dati a lungo termine sulla crescita e sulla maturazione scheletrica nei pazienti pediatrici sono attualmente limitati (vedere paragrafo 5.3).

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è in gran parte coerente con il profilo di sicurezza precedentemente stabilito nei pazienti adulti. Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state finora riportate solamente in pazienti adulti trattati con trametinib compresse e dabrafenib capsule: carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratosi seborroica, neuropatia periferica (compresa neuropatia sensoriale e motoria), linfedema, bocca secca, cheratosi attinica, insufficienza renale (comune), melanoma, acrochordon, sarcoidosi, corioretinopatia, polmonite, insufficienza renale acuta, nefrite, insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinsitro, malattia polmonare interstiziale, rabdomiolisi (non comune), perforazione gastrointestinale, linfoistiocitosi emofagocitica (raro), sindrome da lisi tumorale, miocardite, sindrome di Stevens-Johnson, reazione avversa al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (frequenza non nota).

La sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib è stata valutata in un insieme di dati di sicurezza raccolti in 171 pazienti pediatrici nel corso di due studi in pazienti con tumori solidi avanzati positivi alla mutazione BRAF V600. All'arruolamento, quattro pazienti (2,3%) avevano <2 anni di età, 39 pazienti (22,8%) avevano da 2 a <6 anni di età, 54 pazienti (31,6%) avevano da 6 a <12 anni di età e 74 pazienti (43,3%) avevano da 12 a <18 anni di età. La durata media del trattamento è stata di 2,3 anni.

Le reazioni avverse (Tabella 5) sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA ed elencate per frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5 Reazioni avverse con trametinib in associazione con dabrafenib

Peso aumentato è stato riportato solamente nella popolazione pediatrica. È stato riportato come reazione avversa nel 16% dei pazienti pediatrici inclusi casi di Grado 3 nel 5% di pazienti, con una frequenza di interruzione del trattamento nello 0,6% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di peso aumentato riportato nei pazienti pediatrici che avevano assunto trametinib in associazione con dabrafenib è stato di 3,5 mesi. Nel 36% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso dal basale di ≥2 BMI (indice di massa corporea) per categoria percentile di età.

Eventi emorragici sono stati osservati nel 34% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 nell'1,2% dei pazienti. Il più frequente evento emorragico (epistassi) è stato riportato nel 18% dei pazienti pediatrici. Il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di eventi emorragici nei pazienti pediatrici è stato di 2,6 mesi. Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti adulti che assumevano trametinib in associazione con dabrafenib.

Una diminuzione del LVEF è stata riportata nel 5,3% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 verificatisi in <1% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di diminuzione della LVEF è stato di circa un mese. Negli studi clinici in pazienti adulti, il tempo mediano alla prima occorrenza di disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca e della riduzione del LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi.

I pazienti con LVEF inferiore al limite più basso dello standard normale non sono stati inclusi negli studi clinici con trametinib. Trametinib in associazione con dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione del ventricolo sinistro (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Negli studi clinici con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib è stata riportata piressia; tuttavia, l'incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia di associazione (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata piressia nel 70% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 nell'11% dei pazienti. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib compresse dispersibili.

Sono state riportate reazioni avverse epatiche in studi clinici su pazienti adulti e pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Nella popolazione pediatrica valutata per la sicurezza, gli aumenti di ALT e AST sono stati molto comuni, rispettivamente riportati nel 13% e nel 16% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse epatiche di aumento di ALT e AST sono stare gli eventi più comuni nei pazienti adulti, la maggior parte di questi eventi erano di Grado 1 o 2. Per trametinib in monoterapia, oltre il 90% di questi eventi epatici si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Eventi epatici sono stati rilevati in studi clinici con il monitoraggio ogni quattro settimane. Si raccomanda che nei pazienti in trattamento con trametinib la funzionalità epatica venga monitorata ogni quattro settimane per 6 mesi. Il monitoraggio epatico può essere continuato successivamente come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

È stata riportata ipertensione arteriosa nel 2,3% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 verificatisi nel 1,2% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di ipertensione arteriosa nei pazienti pediatrici è stato di 5,4 mesi.

È stata riportata ipotensione nel 4,1% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado≥3 verificatisi nel 2,3% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di ipotensione nei pazienti pediatrici è stato di 2,2 mesi.

La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell'ipertensione mediante terapia standard come appropriato (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti trattati con trametinib possono sviluppare ILD o polmonite. Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, inclusi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico o infiltrati, in attesa di esami clinici. Per i pazienti ai quali è stata diagnosticata ILD o polmonite, correlate al trattamento, trametinib deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti pediatrici trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, sono state riportate reazioni oftalmiche incluse uveite 3,5% e iridociclite 1,8%. Si è vericata uveite di Grado 3 nel 1,8% dei pazienti pediatrici. Si è verificato un distacco dell'epitelio retinico pigmentato (RPED) in <1% dei pazienti pediatrici. Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, sono stati osservati anche con trametinib in pazienti adulti. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell'acuità visiva ed altri disturbi della vista sono stati riportati negli adulti negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Eruzione cutanea è stata osservata nel 49% dei pazienti pediatrici negli studi con trametinib e dabrafenib in associazione nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza. La maggior parte di questi casi è stato di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna interruzione o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti adulti che assumono trametinib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono ricevere un'appropriata valutazione clinica e un trattamento come indicato (vedere paragrafo 4.4).

È stata riportata pancreatite nell'1,2% dei pazienti pediatrici, con gravità di Grado 3 in <1% dei pazienti. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente il trattamento dopo un episodio di pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

È stata riportata insufficienza renale con trametinib in associazione con dabrafenib. Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza non comune nei pazienti adulti; tuttavia trametinib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita con valori di creatinina >1,5 volte l'ULN), pertanto deve essere usata cautela in questa condizione (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi clinici non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio acuto in pazienti pediatrici che hanno ricevuto Trametinib in associazione con dabrafenib. Un sovradosaggio persistente di trametinib può causare un aumento dell'eruzione cutanea, una riduzione della LVEF o anomalie della retina. Non vi è uno specifico trattamento per il sovradosaggio. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto con un appropriato monitoraggio secondo necessità.

3 anni.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Non congelare.

Gettare ogni soluzione non utilizzata 35 giorni dopo la ricostituzione.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.