Solgekma

La gemcitabina è indicata nel trattamento del carcinoma alla vescica localmente avanzato o metastatico in associazione con cisplatino

La gemcitabina è indicata nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma al pancreas localmente avanzato o metastatico.

La gemcitabina, in associazione con cisplatino è indicata come trattamento di prima scelta nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico. La monoterapia con Gemcitabina può essere considerata nei pazienti anziani o nei pazienti con performance status uguale a 2.

La gemcitabina è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico, in associazione con carboplatino, in pazienti con malattia recidivante dopo un intervallo libero da recidiva di almeno 6 mesi in seguito a terapia di prima linea a base di platino.

La gemcitabina, in combinazione con paclitaxel, è indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella non resecabile, localmente ricorrente o metastatico, che hanno avuto una recidiva dopo chemioterapia adiuvante e/o neoadiuvante. La precedente chemioterapia deve aver incluso una antraciclina, eccetto nei casi in cui fosse clinicamente controindicata

La gemcitabina deve essere prescritta solo da un medico qualificato per l'uso della chemioterapia antitumorale.

La dose di gemcitabina raccomandata è di 1000 mg/m², somministrata per infusione della durata di 30 minuti. La dose deve essere somministrata nei giorni 1-8-15 di ciascun ciclo di 28 giorni in associazione con cisplatino La dose di cisplatino raccomandata è di 70 mg/m², da somministrare al giorno 1 dopo la gemcitabina oppure al giorno 2 di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di 4 settimane è poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante i cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente.

La dose di gemcitabina raccomandata è di 1.000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa deve essere ripetuta una volta a settimana per un massimo di 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo. I cicli successivi devono consistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, su 4. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente.

La dose di gemcitabina raccomandata è di 1.000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa deve essere ripetuta una volta a settimana per 3 settimane, facendo poi seguire una settimana di riposo. Questo ciclo di 4 settimane può essere poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente.

La dose di gemcitabina raccomandata è di 1.250 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, nei giorni 1 e 8 del ciclo di trattamento (21 giorni). La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. Il cisplatino è stato utilizzato a dosi comprese tra 75-100 mg/m² una volta ogni 3 settimane.

La gemcitabina in associazione con paclitaxel è raccomandata somministrando paclitaxel (175 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di circa 3 ore al giorno 1, seguita da gemcitabina (1.250 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni.

La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente. I pazienti devono avere un numero totale di granulociti di almeno 1,500 (x 10⁶/l) prima di iniziare la somministrazione di gemcitabina associata a paclitaxel.

La gemcitabina in associazione con carboplatino è raccomandata usando una dose di gemcitabina di 1.000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il carboplatino verrà somministrato dopo la gemcitabina il giorno 1 in modo tale da raggiungere una AUC di 4,0 mg/ml per minuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità sviluppata dal paziente.

Devono essere eseguiti degli esami medici periodici e dei controlli della funzionalità renale ed epatica per accertare una tossicità non ematologica.

In base al grado di tossicità sviluppata dal paziente può essere attuata una riduzione del dosaggio ogni ciclo o nell'ambito di un solo ciclo. In generale, per una tossicità non ematologica grave (Grado 3 o 4), con eccezione per la nausea/vomito, la terapia con gemcitabina deve essere sospesa o ridotta a seconda del giudizio del medico curante. Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicità non sia risolta.

Per un aggiustamento del dosaggio di cisplatino, carboplatino e paclitaxel somministrati in associazione terapeutica, si consiglia di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Per tutte le indicazioni, prima della somministrazione di ogni dose il paziente deve essere monitorato per quanto riguarda la conta dei granulociti e delle piastrine.

I pazienti devono avere una conta dei granulociti in valore assoluto di almeno 1500 (x 10⁶/l) e una conta delle piastrine di 100000 (x 10⁶/l) prima dell'inizio di un ciclo.

Variazioni del dosaggio di gemcitabina durante un ciclo devono essere effettuate secondo la seguente tabella:

Variazioni del dosaggio di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma alla vescica, NSCLC e per il carcinoma pancreatico, somministrata in monoterapia o in associazione con cisplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106/l)		Conta delle piastrine (x 106/l)	Percentuale della dose standard di Solgekma (%)
> 1,000	e	> 100,000	100
500-1,000	o	50,000-100,000	75
<500	o	< 50,000	Omettere la dose *

^* Il trattamento omesso non sarà reintegrato all'interno di un ciclo prima che la conta dei granulociti in valore assoluto non abbia raggiunto almeno 500 (x10⁶/l) e la conta piastrinica non abbia raggiunto 50000 (x10⁶/l).

Variazioni del dosaggio di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma alla mammella, somministrata in associazione con paclitaxel
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106/l)		Conta delle piastrine (x 106/l)	Percentuale della dose standard di Solgekma (%)
≥ 1,200	e	>75,000	100
1,000- <1,200	o	50,000-75,000	75
700- <1,000	e	≥ 50,000	50
<700	o	<50,000	Omettere la dose *

^* Il trattamento omesso non sarà reintegrato all'interno di un ciclo. Il trattamento riprenderà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che la conta dei granulociti in valore assoluto abbia raggiunto almeno 1500 (x10⁶/l) e la conta piastrinica abbia raggiunto 100000 (x10⁶/l).

Variazioni del dosaggio di gemcitabina durante un ciclo per il carcinoma ovarico, somministrata in associazione con carboplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106/l)		Conta delle piastrine (x 106/l)	Percentuale della dose standard di Solgekma (%)
> 1,500	e	> 100,000	100
1000-1,500	o	75,000-100,000	50
<1000	o	< 75,000	Omettere la dose *

^* Il trattamento omesso non sarà reintegrato all'interno di un ciclo. Il trattamento riprenderà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che la conta dei granulociti in valore assoluto abbia raggiunto almeno 1500 (x10⁶/l) e la conta piastrinica abbia raggiunto 100000 (x10⁶/l).

La dose di gemcitabina deve essere ridotta al 75% della dose iniziale del primo ciclo, in presenza delle seguenti tossicità ematologiche:

La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La gemcitabina è stata ben tollerata in pazienti sopra i 65 anni di età. Non c'e' evidenza che indichi che nell'anziano siano necessari aggiustamenti della dose oltre a quelli già raccomandati per tutti i pazienti (vedere paragrafo 5.2).

L'uso di gemcitabina nei bambini sotto i 18 anni non è raccomandato a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e l'efficacia.

Solgekma è ben tollerata durante l'infusione e può essere somministrata in ambito ambulatoriale. Se si verifica uno stravaso, generalmente l'infusione deve essere interrotta immediatamente e ricominciata in un altro vaso sanguigno. Il paziente deve essere attentamente monitorato dopo la somministrazione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

È stato dimostrato che il prolungamento del tempo di infusione e l'aumento della frequenza di dose aumentano la tossicità.

La gemcitabina può portare alla soppressione della funzione del midollo osseo che si manifesta come leucopenia, trombocitopenia ed anemia.

I pazienti che ricevono la gemcitabina devono essere monitorati prima di ogni somministrazione per quanto riguarda la conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti. Quando viene rilevata soppressione del midollo osseo indotta dal farmaco deve essere presa in considerazione la sospensione o la modificazione della terapia (vedere paragrafo 4.2). In ogni caso la mielosoppressione ha breve durata e generalmente non porta ad una riduzione del dosaggio, raramente porta ad una interruzione della terapia.

La conta delle cellule del sangue periferico può continuare a peggiorare anche dopo che la somministrazione di gemcitabina è stata interrotta. Nei pazienti con riduzione della funzione del midollo osseo, il trattamento deve essere iniziato con cautela. Come con altri trattamenti citotossici, deve essere preso in considerazione il rischio di soppressione cumulativa del midollo osseo quando il trattamento con gemcitabina viene associato ad altri trattamenti chemioterapici.

La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o con compromessa funzionalità renale poiché non ci sono sufficienti informazioni da studi clinici per consentire una chiara raccomandazione in merito al dosaggio per questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.2)

La somministrazione di gemcitabina in pazienti con concomitanti metastasi al fegato o pre-esistente storia di epatite, alcolismo o cirrosi epatica può portare ad esacerbazione dell'insufficienza epatica latente.

La valutazione tramite test di laboratorio della funzione epatica e renale (inclusi test virologici) deve essere condotta periodicamente.

Radioterapia concomitante (applicata contemporaneamente o prima che siano passati 7 giorni): è stata segnalata tossicità (vedere paragrafo 4.5 per i dettagli e le raccomandazioni d'uso).

Non si consiglia la somministrazione del vaccino contro la febbre gialla ed altri vaccini vivi attenuati in pazienti trattati con gemcitabina (vedere paragrafo 4.5).

Segnalazioni di sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES), con conseguenze potenzialmente gravi, sono state riportate in pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Ipertensione acuta e attività epilettica sono state riportate nella maggior parte dei pazienti trattati con gemcitabina che hanno sviluppato PRES, ma altri sintomi come mal di testa, sonnolenza, confusione e la cecità possono essere presenti. La diagnosi viene confermata in modo ottimale con la risonanza magnetica (MRI). PRES è generalmente reversibile con appropriate misure di supporto. La gemcitabina deve essere interrotta e intraprese idonne misure di supporto, incluso il controllo della pressione arteriosa e la terapia antiepilettica, qualora la PRES si sviluppa durante la terapia.

A seguito del rischio di disturbi cardiaci e/o vascolari con gemcitabina, particolare attenzione deve essere posta con pazienti che presentano una storia di precedenti eventi cardiovascolari.

La sindrome da aumentata permeabilità capillare è stata segnalata in pazienti che hanno ricevuto gemcitabina in monoterapia o in associazione con altri agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.8). La condizione è generalmente trattabile se riconosciuta in tempo e gestita in modo appropriato, ma sono stati segnalati casi anche fatali. La condizione implica l'iperpermeabilità capillare sistemica durante la quale i fluidi e le proteine dallo spazio intravascolare si riversano negli interstizi. Le caratteristiche cliniche comprendono edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, grave ipotensione, insufficienza renale acuta ed edema polmonare. Se durante la terapia si sviluppa la sindrome da aumentata permeabilità capillare la gemcitabina deve essere interrotta e vanno intraprese idonee misure di supporto. La sindrome da aumentata permeabilità capillare si può verificare nei cicli più avanzati ed è stata associata in letteratura con la sindrome da distress respiratorio nell'adulto.

Sono stati segnalati effetti polmonari, a volte gravi (così come l'edema polmonare, la polmonite interstiziale o la sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS)) in associazione alla terapia con gemcitabina.

L'eziologia di questi effetti non è nota. Se tali effetti si verificano, deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere la terapia con gemcitabina. Il precoce intervento tramite misure di supporto può aiutare a migliorare le condizioni.

Nei pazienti che hanno ricevuto gemcitabina sono state raramente riportate evidenze cliniche consistenti in sindrome uremica emolitica (HUS) (vedere paragrafo 4.8). HUS è un disturbo potenzialmente fatale. La somministrazione di gemcitabina deve essere interrotta ai primi sintomi di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuizione dell'emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento della bilirubina presente nel siero, della creatinina sierica, dell'urea ematica o della lattato deidrogenasi (LDH). Il danno renale può non essere reversibile con l'interruzione della terapia e può essere necessario il ricorso alla dialisi.

Negli studi sulla fertilità la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, agli uomini trattati con gemcitabina deve essere consigliato di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di chiedere ulteriori consigli in merito alla crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità causata dalla terapia con gemcitabina (vedere paragrafo 4.6).

Cute
Reazioni avverse cutanee severe (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS), la necrolisi epidermica tossica (toxic epidermal necrolysis, TEN) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP), che possono essere potenzialmente letali o fatali, sono state segnalate in associazione al trattamento con gemcitabina. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, gemcitabina deve essere sospesa immediatamente.

Gemcitabina 200 mg concentrato per soluzione per infusione contiene un massimo di 4.9 mg di sodio (<1 mmol) per flacone, cioè essenzialmente privo di sodio.

Gemcitabina 1000 mg concentrato per soluzione per infusione contiene un massimo di 24.2 mg (1.05 mmol) di sodio per flaconcino, equivalente all'1.2% della massima assunzione giornaliera raccomandata dall'WHO di 2 g di sodio per un adulto.

Gemcitabina 2000 mg concentrato per soluzione per infusione contiene un massimo di 48.4 mg (2.10 mmol) di sodio per flaconcino, equivalente al 2.4% della massima assunzione giornaliera raccomandata dall'WHO di 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati condotti specifici studi di interazione (vedere paragrafo 5.2)

Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o somministrata a ≤7 giorni di distanza) – La tossicità associata con questa terapia multimodale dipende da differenti fattori, comprendenti la dose di gemcitabina, la frequenza di somministrazione di gemcitabina, la dose di radiazioni, la tecnica di programmazione della radioterapia, il tessuto coinvolto ed il volume coinvolto. Studi pre-clinici e clinici hanno dimostrato che la gemcitabina ha attività radiosensibilizzante In un singolo studio, dove è stata somministrata una dose di 1000 mg/m² di gemcitabina contemporaneamente per 6 settimane consecutive con radiazione terapeutica toracica a pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule, è stata osservata una significativa tossicità sotto forma di grave, e potenzialmente letale mucosite, specialmente esofagite e polmonite, soprattutto in pazienti sottoposti a elevato dosaggio di radioterapia [volumi medi di trattamento 4795 cm³]. Studi condotti successivamente hanno suggerito che è possibile somministrare gemcitabina a dosi più basse in associazione a radioterapia con tossicità prevedibile, come in uno studio di fase II nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, dove radiazioni toraciche a dosi di 66Gy sono state applicate contemporaneamente alla somministrazione di gemcitabina (600 mg/m² quattro volte) e cisplatino (80 mg/m² due volte) nel corso di 6 settimane. Il regime ottimale per la somministrazione sicura di gemcitabina con dosi terapeutiche di radiazioni non è ancora stato determinato in tutti i tipi di tumore.

Radioterapia non-concomitante (somministrata a distanza > 7 giorni) - L'analisi dei dati non indica alcuna aumentata tossicità nel caso in cui la gemcitabina viene somministrata prima o dopo un intervallo di 7 giorni dalla radiazione, eccetto il fenomeno di “recall” da radiazione. I dati suggeriscono che la gemcitabina può essere somministrata dopo che gli effetti acuti delle radiazioni si sono risolti o almeno dopo una settimana dalle radiazioni.

È stato riportato danno da radiazioni sui tessuti colpiti (es: esofagiti, colite e polmoniti) in associazione con l'utilizzo concomitante e non concomitante di gemcitabina.

Non si consiglia la somministrazione del vaccino contro la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati a causa del rischio di patologie sistemiche, a volte fatali, in particolare in pazienti immunosoppressi.

Non esistono adeguate informazioni sull'uso di gemcitabina nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali e del meccanismo d'azione della gemcitabina, questa sostanza non deve essere utilizzata durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Alle donne deve essere sconsigliato di iniziare una gravidanza durante il trattamento con gemcitabina e, nel caso in cui questo dovesse verificarsi, le donne devono avvisare immediatamente il loro medico.

Non è noto se la gemcitabina venga escreta nel latte materno e non si possono escludere effetti indesiderati nel lattante. L'allattamento deve essere interrotto durante la terapia con gemcitabina.

Negli studi condotti sulla fertilità la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi (vedere paragrafo 5.3). Per tale ragione gli uomini che vengono trattati con gemcitabina devono astenersi dal procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento, inoltre vanno date loro informazioni sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità dovuta alla terapia con gemcitabina.

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, è stato riscontrato che la gemcitabina causa da lieve a moderata sonnolenza, specialmente se assunta in associazione con alcool. Ai pazienti deve essere richiesto di porre attenzione nel guidare veicoli o utilizzare macchinari a meno a che non sia stato accertato o che essi non soffrono di sonnolenza.

Le reazioni avverse più frequentemente riscontrate associate al trattamento con la gemcitabina comprendono: nausea con o senza vomito, aumento delle transaminasi del fegato (AST/ALT) e fosfatasi alcalina, che si manifesta all'incirca nel 60% dei pazienti; proteinuria e ematuria che si manifesta all'incirca nel 50% dei pazienti; dispnea segnalata nel 10-40% dei pazienti (incidenza più elevata in pazienti con carcinoma al polmone); eruzioni cutanee allergiche all'incirca nel 25% dei pazienti e sono associate a prurito nel 10% dei pazienti.

La frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono influenzate dalla dose, dalla velocità di infusione e dagli intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse che comportano una riduzione della dose sono le riduzioni nella conta dei trombociti, dei leucociti e dei granulociti (vedere paragrafo 4.2).

Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1000, <1/100), Raro (≥1/10,000, <1/1000), Molto Raro (<1/10,000), Non nota (la frequenza non pùo essere definita sulla base dei dati disponibili).

La seguente tabella relativa agli effetti indesiderati ed alle relative frequenze è basata su dati ottenuti da studi clinici. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

La frequenza delle tossicità ematologiche di grado 3 e 4, in particolare neutropenia, aumenta quando la gemcitabina è utilizzata in associazione a paclitaxel. Tuttavia, l'aumento di queste reazioni avverse non è associato ad un aumento dell'incidenza di infezioni o eventi emorragici. Affaticamento e neutropenia febbrile si verificano più frequentemente quando la gemcitabina è utilizzata in associazione a paclitaxel. L'affaticamento, non associato ad anemia, generalmente si risolve dopo il primo ciclo.

^* Neutropenia di grado 4 che perdura per più di 7 giorni si è verificata nel 12.6% di pazienti nella terapia in associazione e nel 5.0% di pazienti nella terapia con paclitaxel.

La neuropatia sensoriale era più frequente nella terapia in associazione piuttosto che nella terapia con singolo agente carboplatino.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio da gemcitabina. Dosaggi elevati fino a 5700 mg/m² sono stati somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 2 settimane con tossicità clinicamente accettabile. Nel caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato in relazione ad una appropriata conta ematica e ricevere una terapia di supporto, se necessario.

Flaconcini sigillati:

2 anni.

Periodo di validità dopo l'apertura:

La stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 35 giorni a 20 - 25^°C, esposto alla luce e per 35 giorni a 2 - 8^°C, al riparo dalla luce.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

Dopo diluizione, la stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per:

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell'utilizzo sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero essere superiori alle 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in ambiente controllato e in condizioni asettiche convalidate

Conservare in frigorifero (2^°C – 8^°C)

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3.