Siklos

Siklos è indicato per la prevenzione delle crisi dolorose vaso-occlusive ricorrenti inclusa la sindrome acuta toracica in pazienti adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni affetti da anemia falciforme sintomatica (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con Siklos deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da anemia falciforme.

La posologia dev'essere determinata in base al peso corporeo (p.c.) del paziente.

La dose iniziale dell'Idrossicarbamide è di 15 mg/kg p.c. e la dose usuale è compresa tra 15 e 30 mg/kg p.c./die.

La dose di Siklos deve essere mantenuta fino a quando il paziente risponde clinicamente o ematologicamente alla terapia (ad es., aumento dell'emoglobina F (HbF), del Volume Corpuscolare Medio (Mean Corpuscular Volume - MCV) e riduzione della conta dei neutrofili).

In caso di non-risposta (recidive delle crisi o nessuna diminuzione del numero di crisi) la dose giornaliera può essere aumentata con incrementi di 2,5-5 mg/kg p.c./die per volta utilizzando la formulazione più idonea.

Per i pazienti che non sono in grado di ingoiare le compresse, è possibile disintegrare le compresse, immediatamente prima dell'uso, in una piccola quantità d'acqua in un cucchiaino. L'aggiunta di una goccia di succo di frutta o la miscelazione nel cibo può mascherare un eventuale gusto amaro.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Compromissione epatica severa (classificazione Child-Pugh C).

Compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min).

Valori di mielosoppressione indicativi di tossicità come riportato nel paragrafo 4.2.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Depressione del midollo osseo

Il trattamento con Siklos richiede un attento monitoraggio clinico. Prima del trattamento, e ripetutamente durante il trattamento stesso, si deve determinare lo status ematologico del paziente, oltre alla sua funzionalità renale ed epatica. Durante il trattamento con Siklos devono essere eseguite conte ematiche di controllo una volta al mese all'inizio del trattamento (per i primi 2 mesi) e qualora la dose quotidiana di Idrossicarbamide sia di 35 mg/kg p.c. I pazienti stabili con dosi inferiori devono essere controllati ogni 2 mesi.

Il trattamento con Siklos dev'essere sospeso nel caso di marcata mielosoppressione. La prima, e più comune, manifestazione di mielosoppressione è rappresentata da neutropenia. La trombocitopenia e l'anemia si verificano meno frequentemente e si osservano raramente senza precedente neutropenia. Di solito il ristabilimento dalla mielosoppressione avviene rapidamente dopo la sospensione della terapia. La terapia con Siklos può quindi essere ripresa con una dose più bassa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale ed epatica

Siklos dev'essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione renale di grado lieve- moderato (vedere paragrafo 4.2).

Dal momento che si dispone di dati limitati nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve- moderato, Siklos dev'essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 4.2).

Ulcere delle gambe e tossicità vasculitiche cutanee

Siklos dev'essere utilizzato con cautela nei pazienti con ulcere delle gambe. Le ulcere delle gambe rappresentano una complicazione frequente dell'anemia falciforme, ma queste sono anche state segnalate in pazienti trattati con idrossicarbamide. Tossicità vasculitiche cutanee, tra cui ulcerazioni vasculitiche e cancrena, sono state osservate in pazienti affetti da disturbi mieloproliferativi durante la terapia con idrossicarbamide. Tali tossicità vasculitiche sono state segnalate con maggiore frequenza nei pazienti che erano stati trattati precedentemente, oppure che erano trattati al momento con una terapia a base di interferone. A causa degli esiti clinici potenzialmente gravi per le ulcere vasculitiche cutanee riportate dai pazienti con un disturbo mieloproliferativo, in caso di sviluppo di ulcere cutanee vasculitiche, il trattamento con idrossicarbamide dev'essere sospeso e/o la sua dose dev'essere ridotta. Raramente le ulcere sono provocate da una vasculite leucocitoclastica.

Macrocitosi

Idrossicarbamide provoca macrocitosi, che può celare lo sviluppo di un deficit di acido folico e vitamina B₁₂. Si raccomanda la somministrazione preventiva di acido folico.

Carcinogenicità

Idrossicarbamide è inequivocabilmente genotossico in un'ampia gamma di test. Si presume che idrossicarbamide sia un carcinogeno trans-specie. In pazienti trattati per lunghi periodi con idrossicarbamide per disturbi mieloproliferativi, è stata segnalata una leucemia secondaria.

Non sono stati effettuati specifici studi di interazione con idrossicarbamide.

Sono state segnalate pancreatite ed epatotossicità potenzialmente fatali, e grave neuropatia periferica in pazienti infettati con HIV e trattati con idrossicarbamide associata a prodotti medicinali antiretrovirali di prima generazione, in particolare didanosina più stavudina. I pazienti trattati con idrossicarbamide in associazione con didanosina, stavudina, ed indinavir hanno presentato una diminuzione media delle cellule CD4 di circa 100/mm³.

L'uso concomitante di idrossicarbamide ed altri medicinali ad azione mielosoppressiva o radioterapia può aumentare la depressione del midollo osseo, disturbi gastro-intestinali o mucosite.

Idrossicarbamide può aggravare l'eritema causato da radioterapia.

L'uso concomitante di idrossicarbamide e di un vaccino a virus vivo può potenziare la replicazione del virus nel vaccino e/o può fare aumentare le reazioni avverse del vaccino, poiché la terapia con idrossicarbamide può sopprimere i normali meccanismi di difesa dell'organismo. La vaccinazione con un medicinale contenente un virus vivo in un paziente trattato con idrossicarbamide può determinare gravi infezioni. Generalmente la risposta degli anticorpi del paziente può risultare diminuita. Il trattamento con Siklos e la contemporanea immunizzazione con un vaccino vivo devono essere eseguiti soltanto se i benefici attesi sono superiori ai possibili rischi per il paziente.

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Idrossicarbamide e informare il proprio medico immediatamente qualora dovesse presentarsi una gravidanza. Si raccomanda fortemente l'uso di un contraccettivo efficace per le donne in età fertile.

I pazienti (uomini e donne) trattati con idrossicarbamide che intendono concepire un figlio devono possibilmente sospendere il trattamento con il medicinale da 3 a 6 mesi prima della gravidanza.

Dev'essere eseguita un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio tenendo presente il rischio sia della terapia con idrossicarbamide sia del passaggio ad un regime trasfusionale.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Le pazienti trattate con idrossicarbamide devono essere informate circa i rischi per il feto.

I dati relativi all'uso di idrossicarbamide in donne in gravidanza sono limitati. Siklos non è raccomandato durante la gravidanza.

La paziente deve essere informata della necessità di contattare immediatamente un medico in caso di sospetta gravidanza.

Idrossicarbamide viene escreto nel latte umano. A causa della possibilità di gravi reazioni avverse per il neonato, l'allattamento al seno dev'essere sospeso durante l'uso di Siklos.

Siklos altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari qualora essi presentino episodi di capogiri durante l'uso di Siklos.

Il profilo di sicurezza di Idrossicarbamide nell'anemia falciforme è stato stabilito mediante studi clinici e confermato con studi di coorte a lungo termine, che hanno incuso fino a 1 903 adulti e bambini di età superiore a 2 anni.

La reazione avversa segnalata con maggiore frequenza è la mielosoppressione accompagnata da neutropenia che rappresenta la manifestazione più comune. La depressione midollare è l'effetto tossico dose-limitante per idrossicarbamide. Se non si raggiunge la dose massima tollerata, una mielotossicità transitoria generalmente si verifica in meno del 10% dei pazienti, mentre con la dose massima, più del 50% dei pazienti può manifestare una soppressione del midollo osseo reversibile. Tali reazioni avverse sono attese sulla base dell'attività farmacologica di idrossicarbamide. Un aggiustamento graduale della dose può aiutare a diminuire questi effetti (vedere paragrafo 4.2).

I dati clinici ottenuti nei pazienti con anemia falciforme non hanno evidenziato alcuna reazione avversa da parte di idrossicarbamide sulla funzione epatica e renale.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come Molto comuni (> 1/10); Comuni (≥ 1/100, < 1/10); Non comuni (> 1/1 000, < 1/100); Rare (> 1/10 000, < 1/1 000); Molto rare (< 1/10 000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità:

Tumori benigni, maligni e non specificati
Non nota:	Leucemia e cancro della pelle nei pazienti anziani
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Molto comuni:	Depressione del midollo osseo1 inclusa neutropenia (< 1,5 x 109/L), reticolocitopenia (< 80 x 109/L), macrocistosi2
Comuni:	Trombocitopenia (< 80 x 109/L), anemia (emoglobina < 4,5 g/dL)3
Patologie del sistema nervoso:
Comuni:	Cefalea
Non comuni:	Capogiro
Patologie vascolari
Non nota:	Sanguinamento
Patologie gastrointestinali:
Non comuni: Non nota:	Nausea Disturbi gastrointestinali, vomito, ulcera gastrointestinale, ipomagnesemia di grado severo
Patologie epatobiliari
Rari:	Enzimi epatici elevati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni	Reazioni cutanee (ad esempio pigmentazione orale, delle unghie e della pelle) e mucosite orale.
Non comuni:	Rash, melanonichia, alopecia
Rari:	Ulcerazioni delle gambe
Molto rari:	Lupus eritematoso sistemico e cutaneo
Non nota:	Secchezza cutanea
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto comuni:	Oligospermia, azoospermia4
Non noti:	Amenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota:	Febbre
Esami diagnostici
Non nota:	Aumento del peso corporeo5

È stata segnalata tossicità mucocutanea acuta in pazienti trattati con Idrossicarbamide in dosi di gran lunga superiori alla dose terapeutica. Sono stati osservati irritazione, eritema di colore viola, edema nei palmi delle mani e nelle piante dei piedi seguito da desquamazione delle mani e dei piedi, severa iperpigmentazione generalizzata della cute e stomatite.

In pazienti con anemia falciforme, è stata segnalata depressione severa del midollo osseo in casi isolati di dosi di idrossicarbamide maggiori di 2-10 volte rispetto alla dose prescritta (fino a 8,57 volte la dose massima raccomandata di 35 mg/kg p.c./die).

Si raccomanda di controllare le conte ematiche per diverse settimane dopo il sovradosaggio del medicinale, in quanto il ristabilimento dei valori può essere ritardato.

Il trattamento di un sovradosaggio del prodotto consiste in una lavanda gastrica seguita da una terapia sintomatica e dal controllo della funzione del midollo osseo.

3 anni

Le compresse spezzate non utilizzate devono essere riposte nel flacone e devono essere utilizzate entro tre mesi.

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.