Cos'è Roactemra - Soluzione (uso Interno)?
Roactemra - Soluzione (uso Interno) è un farmaco a base del principio attivo Tocilizumab , appartenente alla categoria degli Immunosoppressori e nello specifico Inibitori dell'interleuchina. E' commercializzato in Italia dall'azienda Roche S.p.A. .
Roactemra - Soluzione (uso Interno) può essere prescritto con RicettaRRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Roactemra - Soluzione (uso Interno) può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso ev 1 fl. 10 ml
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso ev 1 fl. 20 ml
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso ev 1 fl. 4 ml
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso ev 1 fl. 20 ml
Roactemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso ev 1 fl. 4 ml
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Roche Registration GmbH
Concessionario:Roche S.p.A.
Ricetta:RRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:H
Principio attivo:Tocilizumab
Gruppo terapeutico:Immunosoppressori
ATC:L04AC07 - Tocilizumab
Forma farmaceutica: soluzione (uso interno)
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: soluzione (uso interno)
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Indicazioni
Perché si usa Roactemra? A cosa serve?
RoActemra in associazione con metotressato (MTX) è indicato per:
- il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) grave , attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX
- il trattamento dell'AR attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
In questi pazienti RoActemra può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.
RoActemra ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando somministrato in associazione con metotressato.
RoActemra è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti in terapia con corticosteroidi sistemici e che necessitano di ossigenoterapia supplementare o ventilazione meccanica.
RoActemra è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. RoActemra può essere somministrato in monoterapia (in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in associazione con MTX.
RoActemra in combinazione con metotressato (MTX) è indicato per il trattamento della poliartritre idiopatica giovanile (AIGp; fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX. RoActemra può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.
RoActemra è indicato per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine (CRS) indotta dai linfociti CAR-T (chimeric antigen receptor t cell) severa o potenzialmente letale negli adulti e nei pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 2 anni.
Posologia
Come usare Roactemra: Posologia
Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'AR, di COVID-19, dell'AIGs, dell'AIGp o della CRS.
A tutti i pazienti trattati con RoActemra deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente.
Posologia
Pazienti affetti da AR
La posologia raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni quattro settimane.
Per i soggetti di peso corporeo superiore a 100 kg, non sono raccomandate dosi superiori a 800 mg per ogni infusione (vedere paragrafo 5.2).
Dosi superiori a 1,2 g non sono state valutate negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1).
Aggiustamenti della dose dovuti ad anormalità di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
- Anormalità degli enzimi epatici
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Valori di laboratorio
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Azione
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Da > 1 a 3 volte sopra il limite di norma
(Upper Limit of Normal, ULN)
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Modificare la dose di MTX se appropriato
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, ridurre la dose di RoActemra a 4 mg/kg o interrompere RoActemra fino a che l'alanina aminotransferasi (ALT) o l'aspartato aminotransferasi (AST) non si siano normalizzate
Riprendere con 4 mg/kg o 8 mg/kg secondo quanto clinicamente appropriato
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Da > 3 a 5 volte ULN
(confermato da un test ripetuto, vedere paragrafo 4.4).
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Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da > 1 a 3 volte ULN)
Per incrementi persistenti > 3 volte ULN, sospendere RoActemra
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> 5 volte ULN
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Sospendere RoActemra
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- Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)
Nei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l'inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 109/L.
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Valori di laboratorio
(cellule x 109/L)
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Azione
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ANC > 1
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Mantenere la dose
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ANC da 0,5 a 1
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Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/L riprendere RoActemra alla dose di 4 mg/kg e aumentarla a 8 mg/kg secondo quanto clinicamente appropriato
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ANC < 0,5
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Sospendere RoActemra
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- Bassa conta piastrinica
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Valori di laboratorio
(cellule x 103/μL)
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Azione
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Da 50 a 100
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Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la conta piastrinica risale a > 100 x 103/μl riprendere RoActemra alla dose di 4 mg/kg e aumentarla a 8 mg/kg secondo quanto clinicamente appropriato
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< 50
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Sospendere RoActemra
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Pazienti affetti da COVID-19
La posologia raccomandata per il trattamento di COVID-19 è una singola infusione endovenosa di 8 mg/kg della durata di 60 minuti in pazienti in trattamento con corticosteroidi sistemici e che necessitano di ossigenoterapia supplementare o ventilazione meccanica; vedere paragrafo 5.1. Se i segni o i sintomi clinici peggiorano o non migliorano dopo la prima dose, può essere somministrata un'ulteriore infusione di RoActemra di 8 mg/kg. L'intervallo tra le due infusioni deve essere di almeno 8 ore.
Nei soggetti di peso corporeo superiore a 100 kg non sono raccomandate dosi superiori a 800 mg per infusione (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione di RoActemra è non raccomandata nei pazienti affetti da COVID-19 che presentano una qualsiasi delle seguenti alterazioni dei valori di laboratorio:
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Tipo di esame di laboratorio
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Valori di laboratorio
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Azione
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Enzimi epatici
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> 10 volte ULN
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La somministrazione di RoActemra è non raccomandata.
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Conta assoluta dei neutrofili
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< 1 x 109/L
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Conta piastrinica
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< 50 x 103/μL
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Sindrome da rilascio di citochine (CRS) (adulti e pazienti pediatrici)
La posologia raccomandata per il trattamento della CRS mediante infusione endovenosa della durata di 60 minuti è pari a 8 mg/kg nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o a 12 mg/kg nei pazienti di peso inferiore a 30 kg. RoActemra può essere somministrato in monoterapia o in associazione con corticosteroidi.
In assenza di miglioramento clinico dei segni e dei sintomi di CRS dopo la prima dose, possono essere somministrate fino a 3 dosi supplementari di RoActemra. L'intervallo tra dosi consecutive deve essere di almeno 8 ore. Nei pazienti affetti da CRS sono sconsigliate dosi superiori a 800 mg per infusione.
I pazienti affetti da CRS severa o potenzialmente letale presentano spesso citopenia o livelli elevati di ALT o AST dovuti al tumore maligno sottostante, a una precedente chemioterapia mirata alla deplezione dei linfociti o alla CRS.
Popolazioni particolari
Pazienti pediatrici
Pazienti affetti da AIGs:
La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 8 mg/kg una volta ogni 2 settimane in pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 12 mg/kg una volta ogni 2 settimane in pazienti di peso inferiore a 30 kg. La dose deve essere calcolata in base al peso corporeo del paziente ad ogni somministrazione. La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo.
La sicurezza e l'efficacia di RoActemra in formulazione endovenosa nei bambini al di sotto dei 2 anni di età non sono state stabilite.
Nei pazienti affetti da AIGs si raccomanda di interrompere la somministrazione di Tocilizumab in seguito al riscontro delle anomalie nei parametri di laboratorio presenti nelle tabelle sottostanti.
Se appropriato, la dose della terapia concomitante con MTX e/o con altre terapie deve essere modificata o interrotta e tocilizumab deve essere interrotto finché la situazione clinica non è stata rivalutata. Poiché nella AIGs vi sono molte co-morbidità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere tocilizumab per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.
- Anormalità degli enzimi epatici
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Valori di laboratorio
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Azione
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Da > 1 a 3 volte ULN
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Modificare la dose di MTX se appropriato
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere RoActemra fino a che l'alanina aminotransferasi (ALT) o l'aspartato aminotransferasi (AST) non si siano normalizzate
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Da > 3 a 5 volte ULN
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Modificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da > 1 a 3 volte ULN)
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> 5 volte ULN
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Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell'AIGs per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.
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Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)
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Valori di laboratorio
(cellule x 109/L)
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Azione
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ANC > 1
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Mantenere la dose
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ANC da 0,5 a 1
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Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/L riprendere RoActemra
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ANC < 0,5
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Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell'AIGs per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.
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- Bassa conta piastrinica
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Valori di laboratorio
(cellule x 103/μL)
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Azione
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Da 50 a 100
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Modificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la conta piastrinica risale a > 100 x 103/μl riprendere RoActemra
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< 50
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Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell'AIGs per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.
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Non ci sono dati clinici sufficienti per valutare l'impatto di una riduzione della dose di tocilizumab nei pazienti con sJIA che hanno avuto anomalie di laboratorio
I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico è stato osservato entro le 6 settimane dall'inizio del trattamento con RoActemra. Il proseguimento della terapia deve essere considerato con attenzione nei pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento in questo arco di tempo.
Pazienti affetti da AIGp
La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 8 mg/kg una volta ogni 4 settimane in pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 10 mg/kg una volta ogni 4 settimane in pazienti di peso inferiore a 30 kg. La dose deve essere calcolata in base al peso corporeo del paziente ad ogni somministrazione. La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo.
La sicurezza e l'efficacia di RoActemra in formulazione endovenosa nei bambini al di sotto dei 2 anni di età non sono state stabilite.
Nei pazienti affetti da AIGp si raccomanda di interrompere la somministrazione di tocilizumab in seguito al riscontro delle anomalie nei parametri di laboratorio presenti nelle tabelle sottostanti. Se appropriato, la dose della terapia concomitante con MTX e/o con altre terapie deve essere modificata o interrotta e tocilizumab deve essere interrotto finché la situazione clinica non è stata rivalutata. Poiché nella AIGp vi sono molte co-morbidità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere tocilizumab per un'anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.
- Anormalità degli enzimi epatici
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Valori di laboratorio
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Azione
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Da > 1 a 3 volte ULN
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Modificare la dose di MTX se appropriato
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere RoActemra fino a che ALT/AST non si siano normalizzate.
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Da > 3 a 5 volte ULN
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Modificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da > 1 a 3 volte ULN)
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> 5 volte ULN
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Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell'AIGp per un'anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.
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- Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)
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Valori di laboratorio
(cellule x 109/L)
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Azione
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ANC > 1
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Mantenere la dose
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ANC da 0,5 a 1
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Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/L riprendere RoActemra
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ANC < 0,5
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Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell'AIGp per un'anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.
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- Bassa conta piastrinica
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Valori di laboratorio
(cellule x 103/μl)
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Azione
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Da 50 a 100
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Modificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la conta piastrinica risale a > 100 x 103/μl riprendere RoActemra
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< 50
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Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell'AIGs per un'anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.
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La riduzione della dose di tocilizumab dovuta ad anomalie nei parametri di laboratorio non è stata studiata in pazienti affetti da AIGp.
I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico è stato osservato entro le 12 settimane dall'inizio del trattamento con RoActemra. Il proseguimento della terapia deve essere considerato con attenzione nei pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento in questo arco di tempo.
Anziani
Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio in pazienti anziani di età > 65 anni.
Compromissione renale
Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve. RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione renale da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2). La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.
Compromissione epatica
RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio.
Modo di somministrazione
Dopo diluizione, RoActemra per il trattamento di pazienti affetti da AR, AIGs, AIGp, CRS e COVID-19 deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di un'ora.
Pazienti affetti da AR, AIGs, AIGp, CRS e COVID-19 di peso ≥ 30 kg
RoActemra deve essere diluito fino ad un volume finale di 100 mL con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), iniettabile, sterile, non pirogenica, mediante tecnica asettica.
Per informazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Pazienti affetti da AIGs, AIGp e CRS di peso < 30 kg
RoActemra deve essere diluito fino ad un volume finale di 50 mL con una soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), mediante tecnica asettica.
Per informazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Se si manifestano segni e sintomi di una reazione correlata all'infusione, rallentare o interrompere l'infusione e somministrare subito medicinali/cure di supporto appropriati; vedere paragrafo 4.4.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Roactemra
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Infezioni attive, gravi, ad eccezione di COVID-19 (vedere paragrafo 4.4).
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Roactemra
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Pazienti affetti da AR, AIGp e AIGs
Infezioni
In pazienti in terapia con agenti immunosoppressivi incluso RoActemra sono state riportate infezioni gravi e a volte fatali (vedere paragrafo 4.8, Effetti indesiderati). Il trattamento con RoActemra non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di RoActemra deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un'infezione severa, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8). Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l'uso di RoActemra nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e patologia polmonare interstiziale) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni.
Si raccomanda di attuare un monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con trattamenti biologici, poiché segni e sintomi di un'infiammazione acuta potrebbero risultare mitigati e potrebbe essere soppressa la reazione di fase acuta. Gli effetti di Tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione. I pazienti (inclusi bambini più giovani con l'AIGs o l'AIGp che possono essere meno in grado di comunicare i loro sintomi) e i genitori/tutori legali di pazienti affetti da AIGs o AIGp, devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un'infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e l'istituzione di un trattamento adeguato.
Tubercolosi
Come raccomandato per altre terapie biologiche, prima di iniziare la terapia con RoActemra i pazienti affetti da AR, AIGs e AIGp devono essere sottoposti a screening per escludere un'infezione tubercolare (TB) latente. I pazienti con TB latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di assumere RoActemra. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di risultati falsi negativi dei test cutaneo della tubercolina ed ematico dell'interferone-gamma per l'infezione tubercolare, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi al medico se segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, si verificano durante o dopo la terapia con RoActemra.
Riattivazione virale
Riattivazione virale (ad esempio virus dell'epatite B) è stata riportata durante le terapie con medicinali biologici per l'AR. Negli studi clinici con tocilizumab, i pazienti risultati positivi allo screening per l'epatite sono stati esclusi.
Complicanze della diverticolite
Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente con RoActemra in pazienti affetti da AR (vedere paragrafo 4.8). RoActemra deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che potrebbe essere associata a perforazione gastrointestinale.
Reazioni di ipersensibilità
Gravi reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione all'infusione di RoActemra (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante precedenti infusioni, sebbene abbiano ricevuto premedicazione con steroidi ed antistaminici. Si deve disporre di un trattamento adeguato per l'uso immediato in caso di reazione anafilattica durante il trattamento con RoActemra. Se si verifica una reazione anafilattica o un'altra severa reazione di ipersensibilità/severa reazione correlata all'infusione, la somministrazione di RoActemra deve essere interrotta immediatamente e RoActemra deve essere interrotto in modo permanente.
Epatopatia attiva e compromissione epatica
Il trattamento con RoActemra, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi ad incrementi delle transaminasi epatiche; occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Epatotossicità
Durante il trattamento con RoActemra sono stati osservati comunemente aumenti transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di tali aumenti è stato rilevato quando RoActemra è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX). Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.
Durante il trattamento con RoActemra è stato osservato severo danno epatico indotto da farmaco, tra cui insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8). Casi di danno epatico severo si sono verificati tra le 2 settimane e oltre i 5 anni successivi all'inizio del trattamento con RoActemra. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno comportato il trapianto di fegato. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente al medico in caso di manifestazione di segni e sintomi di danno epatico.
Occorre cautela nel considerare l'avvio del trattamento con RoActemra in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST > 1,5 volte ULN. Nei pazienti affetti da AR, AIGp e AIGs con ALT o AST al basale > 5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato.
Nei pazienti affetti da AR, AIGp e AIGs i valori di ALT/AST devono essere monitorati ogni 4-8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane. Per le modifiche raccomandate in base ai livelli delle transaminasi, ivi inclusa la sospensione del trattamento con RoActemra, vedere il paragrafo 4.2. Per incrementi di ALT o AST > 3-5 volte ULN, confermati da un test ripetuto, il trattamento con RoActemra deve essere interrotto.
Anormalità ematologiche
In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8). Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF.
Nei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l'inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 109/L. Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento con RoActemra in pazienti che presentano una bassa conta di piastrine (cioè conta piastrinica inferiore a 100 x 103/μL). Nei pazienti affetti da AR, AIGs e AIGp che sviluppano una ANC < 0,5 x 109/L o una conta piastrinica < 50 x 103/μL, il proseguimento del trattamento non è raccomandato.
Una neutropenia severa può essere associata ad un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene ad oggi non vi sia stata una chiara associazione tra la riduzione dei livelli dei neutrofili e l'insorgenza di infezioni gravi negli studi clinici con RoActemra.
Nei pazienti affetti da AR i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4-8 settimane dopo l'inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica. Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2.
Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda infusione e successivamente, secondo gli standard di buona pratica clinica, vedere paragrafo 4.2.
Parametri lipidici
Sono stati osservati aumenti nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti non c'è stato un incremento dell'indice aterogenico, e l'incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.
Nei pazienti affetti da AR, AIGs e AIGp i parametri lipidici devono essere valutati a 4-8 settimane dall'inizio della terapia con RoActemra. Per il trattamento dell'iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.
Disordini neurologici
I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l'insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale. Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a RoActemra.
Neoplasie
Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie.
Vaccinazioni
Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con RoActemra poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica. In uno studio randomizzato in aperto, i pazienti adulti con artrite reumatoide trattati con RoActemra e MTX sono stati in grado di produrre una risposta efficace sia al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente che al vaccino tossoide del tetano, paragonabile alla risposta osservata nei pazienti trattati con solo MTX. In tutti i pazienti, in particolare nei soggetti affetti da AIGs e AIGp, prima di iniziare la terapia con RoActemra, si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni. L'intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l'inizio della terapia con RoActemra deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori.
Rischio cardiovascolare
I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disordini cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia).
Associazione con antagonisti del TNF
Non c'è esperienza sull'uso di RoActemra unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per i pazienti affetti da AR, AIGs o AIGp. L'uso di RoActemra non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici.
Sodio
Questo medicinale contiene 1,17 mmol (o 26,55 mg) di sodio per dose massima di 1200 mg. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Dosi al di sotto di 1025 mg di questo medicinale contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè sono praticamente “senza sodio“.
Pazienti affetti da COVID-19
- L'efficacia di RoActemra nei pazienti affetti da COVID-19 che non presentano livelli elevati di CRP (proteina C reattiva) non è stata stabilita; vedere paragrafo 5.1
- RoActemra non deve essere somministrato nei pazienti affetti da COVID-19 che non sono in trattamento con corticosteroidi sistemici poiché un aumento di mortalità non può essere escluso in questo sottogruppo, vedere paragrafo 5.1
Infezioni
RoActemra non deve essere somministrato nei pazienti affetti da COVID-19 che presentano qualsiasi altra infezione attiva severa concomitante. Gli operatori sanitari devono prestare attenzione nel considerare l'uso di RoActemra nei pazienti con un'anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e malattia polmonare interstiziale) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni.
Epatotossicità
I pazienti affetti da COVID-19 ricoverati in ospedale possono presentare livelli elevati di ALT o AST. L'insufficienza multiorgano con interessamento del fegato è una nota complicanza di COVID-19 severo. Nel decidere di somministrare tocilizumab si deve soppesare il beneficio potenziale apportato dal trattamento di COVID-19 rispetto ai rischi potenziali del trattamento acuto con tocilizumab. La somministrazione del trattamento con RoActemra è non raccomandata nei pazienti affetti da COVID-19 con livelli elevati di ALT o AST superiori a 10 volte ULN. Nei pazienti affetti da COVID-19 i valori di ALT/AST devono essere monitorati secondo la pratica clinica standard.
Anomalie di laboratorio
La somministrazione del trattamento non è raccomandata nei pazienti affetti da COVID-19 che sviluppano una ANC < 1 x 109/L o una conta piastrinica < 50 x 103/μL. La conta di neutrofili e piastrine deve essere monitorata secondo la pratica clinica standard; vedere paragrafo 4.2.
Popolazione pediatrica
Pazienti affetti da AIGs
La sindrome da attivazione macrofagica (macrophage activation syndrome, MAS) è un disturbo grave potenzialmente letale che i pazienti affetti da AIGs potrebbero sviluppare. Negli studi clinici, tocilizumab non è stato studiato nei pazienti che presentavano un episodio di MAS attiva.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Roactemra
Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg di tocilizumab con 10-25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione a MTX.
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumab.
L'espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL-6, che stimolano l'infiammazione cronica. Pertanto, l'espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come tocilizumab.
Gli studi condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL-6 causa una riduzione dell'espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumab normalizza l'espressione di questi enzimi.
In uno studio in pazienti con AR, i livelli di simvastatina (CYP3A4) si sono ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab, a livelli simili, o lievemente superiori, a quelli osservati nei volontari sani.
Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali metilprednisolone, desametasone, (con la possibilità della sindrome da sospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché potrebbe essere necessario un incremento della dose per mantenere l'effetto terapeutico. In considerazione della sua lunga emivita (t1/2) di eliminazione, l'effetto di tocilizumab sull'attività dell'enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l'interruzione della terapia.
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di Tocilizumab in donne in gravidanza. Uno studio condotto su animali ha evidenziato un rischio aumentato di aborto spontaneo/morte embrio-fetale a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
RoActemra non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento
Non è noto se tocilizumab sia escreto nel latte materno. L'escrezione di tocilizumab nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione di continuare/interrompere l'allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con RoActemra deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con RoActemra per la donna.
Fertilità
I dati non clinici disponibili non suggeriscono effetti sulla fertilità durante il trattamento con tocilizumab.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
RoActemra altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8, capogiri).
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Roactemra
Riassunto del profilo di sicurezza
Le ADR più comunemente riportate (verificatesi in ≥ 5% dei pazienti trattati con Tocilizumab in monoterapia o in associazione con DMARD per AR, AIGs, AIGp e CRS) sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell'ALT.
Le più gravi reazioni avverse sono state infezioni gravi, complicanze della diverticolite e reazioni di ipersensibilità.
Le ADR più comunemente riportate (verificatesi in ≥ 5% dei pazienti trattati con tocilizumab per COVID-19) sono state aumento delle transaminasi epatiche, stipsi e infezione delle vie urinarie.
Le ADR osservate con RoActemra nelle sperimentazioni cliniche e/o nell'esperienza post-marketing basate su segnalazioni spontanee, casi di letteratura e casi tratti da programmi di studi non interventistici sono elencate nelle Tabelle 1 e 2 in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. La categoria di frequenza corrispondente di ogni ADR si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (> 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Pazienti affetti da AR
Il profilo di sicurezza di tocilizumab è stato studiato in 4 studi clinici controllati con placebo (studi II, III, IV e V), 1 studio controllato con MTX (studio I) e nella loro fase di estensione (vedere paragrafo 5.1).
Il periodo di doppio-cieco controllato è stato di 6 mesi in 4 studi (studi I, III, IV e V) ed è durato 2 anni in uno studio (studio II). Negli studi controllati in doppio-cieco, 774 pazienti hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 4 mg/kg in associazione con MTX, 1.870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in associazione con MTX o altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab in monoterapia alla dose di 8 mg/kg.
La popolazione esposta a lungo termine include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di tocilizumab durante gli studi, o nel periodo di doppio-cieco controllato o nella fase di estensione in aperto. Dei 4.009 pazienti in questa popolazione, 3.577 hanno ricevuto il trattamento per almeno 6 mesi, 3.296 per almeno un anno, 2.806 per almeno 2 anni e 1.222 per tre anni.
Tabella 1. Elenco delle ADR verificatesi nei pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con MTX o altri DMARD nel periodo di doppio cieco controllato o durante l'esperienza post-marketing
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Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
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Categorie di frequenza con termini preferiti (PT)
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Molto comune
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Comune
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Non comune
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Raro
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Infezioni ed infestazioni
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Infezioni delle vie aeree superiori
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Cellulite, polmonite, herpes simplex orale, herpes zoster
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Diverticolite
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Patologie del sistema emolinfopoietico
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Leucopenia, neutropenia, ipofibrinogenemia
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Disturbi del sistema immunitario
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Anafilassi (fatale)1, 2 ,3
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Patologie endocrine
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Ipotiroidismo
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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Ipercolesterolemia*
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Ipertrigliceridemia
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Patologie del sistema nervoso
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Cefalea, capogiri
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Patologie dell'occhio
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Congiuntivite
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Patologie vascolari
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Ipertensione
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Tosse, dispnea
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Patologie gastrointestinali
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Dolore addominale, ulcerazione della bocca, gastrite
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Stomatite, ulcera gastrica
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Patologie epatobiliari
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Danno epatico da farmaci, epatite, ittero.
Molto raro: insufficienza epatica
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Eruzione cutanea, prurito, orticaria
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Sindrome di Stevens-Johnson3
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Patologie renali e urinarie
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Litiasi renale
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Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Edema periferico, reazioni di ipersensibilità
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Esami diagnostici
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Transaminasi epatiche aumentate, peso aumentato, bilirubina totale aumentata*
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* Include aumenti raccolti nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo riportato sotto)
1 Vedere paragrafo 4.3
2 Vedere paragrafo 4.4
3 Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata negli studi clinici controllati. La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% calcolato sulla base del numero totale di pazienti esposti a TCZ negli studi clinici.
Infezioni
Negli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all'utilizzo di RoActemra è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente.
Negli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tocilizumab e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX.
Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni gravi (batteriche, virali e fungine) è stata di 4,7 eventi ogni 100 anni-paziente. Tra le infezioni gravi riferite, alcune con esito fatale, vi sono state tubercolosi attiva, che si poteva presentare con malattia intrapolmonare o extrapolmonare, infezioni polmonari invasive, incluse la candidosi, l'aspergillosi, la coccidioidomicosi e la pneumocistosi, polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi e artrite batterica. Sono stati riferiti casi di infezioni opportunistiche.
Patologia polmonare interstiziale
La funzionalità polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale.
Perforazione gastrointestinale
Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con tocilizumab. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente. I casi di perforazione gastrointestinale con tocilizumab sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi.
Reazioni correlate all'infusione
Negli studi clinici controllati a sei mesi, eventi avversi associati all'infusione (eventi selezionati verificatisi durante l'infusione o entro 24 ore dall'infusione) sono stati riferiti dal 6,9% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD. Gli eventi rilevati durante l'infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell'infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria). Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento.
La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 8 pazienti su 4.009, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab e che hanno richiesto l'interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 56 pazienti su 4.009 (1,4%) trattati con tocilizumab nel corso degli studi clinici controllati e in aperto. Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.4). Dopo la registrazione del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con tocilizumab (vedere paragrafo 4.4).
Immunogenicità
Un totale di 2.876 pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti-tocilizumab negli studi clinici controllati a sei mesi. Dei 46 pazienti (1,6%) che hanno sviluppato anticorpi anti-tocilizumab, 6 hanno avuto una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa che in 5 casi ha portato alla sospensione definitiva del trattamento. Trenta pazienti (1,1%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti.
Anormalità ematologiche:
Neutrofili
Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L si è verificata nel 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 0,1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC < 1 x 109/L tale rilevazione è avvenuta nell'arco di 8 settimane dall'inizio della terapia. Riduzioni al di sotto di 0,5 x 109/L sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD. Sono state riportate infezioni associate a neutropenia.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l'incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Piastrine
Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 103/μL si è verificata nell'1,7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l'incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia.
Aumento delle transaminasi epatiche
Negli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST > 3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5% dei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab più DMARD rispetto all'1,5% dei pazienti trattati con l'associazione placebo più DMARD.
L'aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a tocilizumab in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti. Aumenti di ALT/AST > 5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7% dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia e nell'1,4% dei pazienti trattati con tocilizumab più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab. Durante il periodo di doppio-cieco controllato, l'incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2% nei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab + DMARD. Un totale di 5,8% dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da > 1 a 2 x ULN e lo 0,4% ha avuto un rialzo di > 2 x ULN.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l'incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Parametri lipidici
Durante i 6 mesi di studi clinici controllati, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL. Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24% dei pazienti che hanno ricevuto RoActemra negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥ 6,2 mmol/L, con un 15% che ha sperimentato incrementi sostenuti dell'LDL fino a ≥ 4,1 mmol/L. Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l'incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Neoplasie
I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all'esposizione a tocilizumab. Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine.
Reazioni cutanee
Nell'utilizzo post-marketing sono state riportate segnalazioni rare di Sindrome di Stevens-Johnson.
Pazienti affetti d COVID-19
La valutazione della sicurezza di RoActemra in pazienti affetti da COVID-19 si è basata su 3 sperimentazioni randomizzate, in doppio cieco e controllate con placebo (studi ML42528, WA42380 e WA42511). Complessivamente, in questi studi RoActemra è stato somministrato a 974 pazienti. La raccolta dei dati di sicurezza dello studio RECOVERY è stata limitata e non viene presentata in questa sede.
Le seguenti reazioni avverse, riportate nella Tabella 2 in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, derivano da eventi che si sono manifestati in almeno il 3% dei pazienti trattati con RoActemra e più comunemente rispetto a quelli in pazienti trattati con placebo nella popolazione aggregata degli studi clinici ML42528, WA42380 e WA42511 valutabile ai fini della sicurezza.
Tabella 2.Elenco delle reazioni avverse1 identificate nella popolazione aggregata valutabile per la sicurezza degli studi clinici condotti con RoActemra su pazienti affetti da COVID-192
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Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
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Molto comune
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Comune
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Infezioni e infestazioni
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Infezione delle vie urinarie
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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Ipokaliemia
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Disturbi psichiatrici
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Ansia, insonnia
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Patologie vascolari
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Ipertensione
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Patologie gastrointestinali
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Stipsi, diarrea, nausea
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Patologie epatobiliari
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Transaminasi epatiche aumentate
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1 I pazienti vengono conteggiati una volta per ogni categoria indipendentemente dal numero di reazioni.
2 Include reazioni non validate segnalate negli studi WA42511, WA42380 e ML42528.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Infezioni
Nella popolazione aggregata valutabile per la sicurezza degli studi ML42528, WA42380 e WA42511, i tassi di eventi di infezione/infezione grave erano bilanciati tra i pazienti affetti da COVID-19 trattati con tocilizumab (30,3%/18,6%, n = 974) e quelli trattati con placebo (32,1%/22,8%, n = 483).
Il profilo di sicurezza osservato nel gruppo di trattamento con corticosteroidi sistemici al basale era in linea con il profilo di sicurezza di tocilizumab nella popolazione globale presentato nella Tabella 2. In questo sottogruppo, le infezioni e le infezioni gravi si sono manifestate rispettivamente nel 27,8% e nel 18,1% dei pazienti trattati con tocilizumab e.v. e nel 30,5% e nel 22,9% dei pazienti trattati con placebo.
Alterazione dei valori di laboratorio
L'incidenza delle alterazioni dei valori di laboratorio è stata generalmente simile tra i pazienti affetti da COVID-19 trattati con una o due dosi di RoActemra e.v. e quelli trattati con placebo nelle sperimentazioni randomizzate, in doppio cieco e controllate con placebo, con poche eccezioni. La riduzione del numerodi piastrine e di neutrofili e gli aumenti di ALT e AST sono stati più frequenti tra i pazienti trattati con RoActemra e.v. rispetto ai trattati con placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti affetti da AIGs e AIGp
Il profilo di sicurezza di tocilizumab nelle popolazioni pediatriche è sintetizzato nei paragrafi sulla AIGp e AIGs che seguono. In generale, le ADR nei pazienti con AIGp e AIGs sono risultate simili a quelle individuate nei pazienti con AR, vedere paragrafo 4.8.
Le ADR nei pazienti con AIGp e AIGs trattati con tocilizumab sono riportate nella Tabella 3 e presentate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. La categoria di frequenza corrispondente di ogni ADR si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10) o non comune (≥ 1/1000, < 1/100).
Tabella 3. Elenco delle ADR verificatesi nei pazienti affetti da AIGs o AIGp trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con MTX nell'ambito delle sperimentazioni cliniche
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Classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA
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(Termini preferiti) PT
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Frequenza
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Infezioni ed infestazioni
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Molto comune
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Comune
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Non comune
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Infezioni delle vie aeree superiori
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AIGp, AIGs
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Nasofaringite
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AIGp, AIGs
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Patologie del sistema nervoso
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Cefalea
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AIGp
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AIGs
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Patologie gastrointestinali
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Nausea
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AIGp
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Diarrea
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AIGp, AIGs
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Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Reazioni dovute all'infusione
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AIGp1, AIGs2
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Esami diagnostici
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Transaminasi epatiche aumentate
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AIGp
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Conta dei neutrofili diminuita
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AIGs
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AIGp
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Conta delle piastrine diminuita
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AIGs
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AIGp
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Colesterolo aumentato
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AIGs
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AIGp
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1. Reazioni relative all'infusione in pazienti con AIGp incluse ma non limitate a cefalea, nausea e ipotensione
2. Reazioni relative all'infusione in pazienti con AIGp incluse ma non limitate ad eruzione cutanea, orticaria, diarrea, fastidio epigastrico, artralgia e cefalea.
Pazienti affetti da AIGp
Il profilo di sicurezza di RoActemra in formulazione endovenosa nei soggetti affetti da AIGp è stato studiato in 188 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. L'esposizione totale di pazienti è stata 184,4 anni-paziente. La frequenza di ADRs nei pazienti affetti da AIGp può essere osservata in Tabella 3. In generale, nei pazienti affetti da AIGp sono state osservate reazioni avverse al farmaco di tipo simile a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR e AIGs, vedere paragrafo 4.8. Rispetto alla popolazione adulta AR, eventi di nasofaringite, cefalea, nausea e diminuzione della conta dei neutrofili sono stati più frequentemente riportati nella popolazione affetta da AIGp. Eventi di colesterolo aumentato sono stati riportati meno frequentemente nella popolazione AIGp rispetto alla popolazione adulta AR.
Infezioni
La frequenza di infezioni osservate in tutta la popolazione esposta a tocilizumab è stata di 163,7 eventi per 100 anni-paziente. Gli eventi più comuni osservati sono stati nasofaringite e infezioni del tratto respiratorio superiore.
La frequenza di infezioni gravi è stata numericamente più elevata nei pazienti di peso < 30 kg trattati con 10 mg/kg di tocilizumab (12,2 per 100 anni-paziente) rispetto ai pazienti di peso ≥ 30 kg, trattati con 8 mg/kg di tocilizumab (4,0 per 100 anni-paziente). L'incidenza delle infezioni che hanno portato ad una interruzione della dose è stata numericamente più elevata nei pazienti di peso < 30 Kg trattati con 10 mg/kg di tocilizumab (21,4%) rispetto ai pazienti di peso ≥ 30 kg trattati con 8 mg/kg di tocilizumab (7,6%).
Reazioni correlate all'infusione
Nei pazienti con AIGp, si definiscono reazioni correlate all'infusione tutti gli eventi avversi che si verificano durante l'infusione o entro 24 ore dall'infusione. In tutta la popolazione esposta a tocilizumab, 11 pazienti (5,9%) hanno sviluppato reazioni correlate all'infusione durante l'infusione e 38 pazienti (20.2%) hanno sviluppato un evento entro 24 ore dall'infusione.
Gli eventi più comuni che si sono verificati durante l'infusione sono stati cefalea, nausea ed ipotensione ed entro 24 ore dall'infusione sono stati capogiro e ipotensione. In generale, le reazioni avverse al medicinale osservante durante o entro 24 ore dall'infusione sono state di natura simile a quelle osservate nei pazienti con AR e AIGs, vedere paragrafo 4.8.
Non sono state riportate reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab che abbiano richiesto un'interruzione del trattamento.
Immunogenicità
Un paziente di peso < 30 kg nel gruppo 10 mg/kg ha sviluppato anticorpi anti-tocilizumab senza sviluppare una reazione di ipersensibilità e di conseguenza si è ritirato dallo studio.
Neutrofili
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L si è verificata nel 3,7% dei pazienti.
Piastrine
Durante il monitoraggio di routine di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, nell'1% dei pazienti si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 103/µl non associata a eventi di sanguinamento.
Aumenti delle transaminasi epatiche
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente, nel 3,7% ed in < 1% dei pazienti.
Parametri lipidici
Durante il monitoraggio di routine degli esami eseguiti nello studio WA19977 con RoActemra in formulazione endovenosa, il 3,4% e il 10,4% dei pazienti hanno manifestato un incremento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dl e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dl in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.
Pazienti affetti da AIGs
Il profilo di sicurezza di RoActemra in formulazione endovenosa nei soggetti affetti da AIGs è stato studiato in 112 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. Nella fase in doppio cieco, controllata con placebo, della durata di 12 settimane, 75 pazienti hanno ricevuto tocilizumab (8 mg/kg o 12 mg/kg in base al peso corporeo). Dopo 12 settimane o al momento del passaggio al trattamento con RoActemra, a causa del peggioramento della malattia, i pazienti sono stati trattati nella fase di estensione in aperto.
In generale, nei pazienti affetti da AIGs sono state osservate reazioni avverse al farmaco di tipo simile a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR, vedere paragrafo 4.8. La frequenza di ADR nei pazienti affetti da AIGs può essere osservata in Tabella 3. Rispetto alla popolazione adulta AR, pazienti affetti da AIGs hanno manifestato con una frequenza più alta eventi di nasofaringite, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento delle transaminasi epatiche e diarrea. Eventi di aumenti di colesterolo sono stati riportati meno frequentemente nella popolazione AIGs rispetto alla popolazione adulta AR.
Infezioni
Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, la frequenza di tutti i tipi di infezioni osservate nel gruppo trattato con RoActemra in formulazione endovenosa è stata di 344,7 eventi ogni 100 anni paziente e di 287,0 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo. Nella fase di estensione in aperto (Parte II), la frequenza complessiva di infezioni è rimasta simile con 306,6 eventi per 100 anni-paziente.
Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, la frequenza di infezioni gravi nel gruppo trattato con RoActemra in formulazione endovenosa è stata di 11,5 eventi per 100 anni-paziente. A distanza di un anno, nella fase di estensione in aperto, la frequenza complessiva di infezioni gravi è rimasta stabile con 11,3 eventi per 100 anni-paziente. Sono state riferite infezioni gravi simili a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR, oltre alla varicella e all'otite media.
Reazioni correlate all'infusione
Si definiscono reazioni correlate all'infusione tutti gli eventi avversi che si verificano durante l'infusione o entro 24 ore dall'infusione. Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, il 4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab ha sviluppato eventi durante l'infusione. Un evento (angioedema) è stato considerato severo e potenzialmente letale ed ha determinato la sospensione del trattamento in studio per il paziente.
Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, il 16% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e il 5,4% dei pazienti del gruppo trattato con placebo hanno manifestato un evento entro 24 ore dalla fine dell'infusione. Nel gruppo trattato con tocilizumab, gli eventi rilevati sono stati orticaria, diarrea, fastidio epigastrico, artralgia e cefalea, ma non sono limitati a questi. Uno di questi eventi, l'orticaria, è stato considerato severo.
Durante lo studio clinico controllato con placebo e fino all'inclusione nello studio clinico in aperto, reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab che hanno richiesto l'interruzione del trattamento sono state riferite in 1 paziente su 112 (< 1%) tra quelli trattati con tocilizumab.
Immunogenicità
Tutti i 112 i pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti-tocilizumab al basale. Due pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-tocilizumab e uno di loro ha presentato una reazione di ipersensibilità che ha comportato il ritiro dallo studio. L'incidenza di comparsa di anticorpi anti-tocilizumab potrebbe essere sottostimata per l'interferenza di tocilizumab con l'analisi e una più alta concentrazione del medicinale è stata osservata nei bambini rispetto agli adulti.
Neutrofili
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L si è verificata nel 7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e non si è verificata riduzione nel gruppo trattato con placebo.
Durante la fase di estensione in aperto, riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L si sono verificate nel 15% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.
Piastrine
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, una riduzione della conta piastrinica ≤ 100 x 103/µl si è verificata nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con placebo e nell'1% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.
Durante la fase di estensione in aperto, riduzioni della conta piastrinica al di sotto di 100 x 103/µl si sono manifestate nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab, senza correlazione con eventi emorragici.
Aumenti delle transaminasi epatiche
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente nel 5% e nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e nello 0% dei pazienti del gruppo trattato con placebo.
Durante la fase di estensione in aperto, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente nel 12% e nel 4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.
Immunoglobuline G
I livelli di IgG si riducono durante la terapia. Una riduzione al limite inferiore della norma è avvenuta in 15 pazienti ad un qualche momento dello studio.
Parametri lipidici
Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane (studio WA18221), il 13,4% e il 33,3% dei pazienti hanno manifestato un incremento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.
Durante la fase di estensione in aperto (studio WA18221), il 13,2% e il 27,7% dei pazienti hanno rispettivamente manifestato un incremento post-basale del valore di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.
Pazienti affetti da CRS
La sicurezza di tocilizumab nella CRS è stata valutata in un'analisi retrospettiva su dati ricavati dalle sperimentazioni cliniche, in cui 51 pazienti sono stati trattati con tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg nei pazienti di peso inferiore a 30 kg) per via endovenosa per la CRS indotta dai linfociti CAR-T severa o potenzialmente letale, con o senza corticosteroidi supplementari ad alte dosi. È stata somministrata una mediana di 1 dose di tocilizumab (range, 1-4 dosi).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Roactemra
I dati disponibili sul sovradosaggio di RoActemra sono limitati. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una singola dose da 40 mg/kg. Non sono state osservate reazioni avverse.
Nei volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/kg non sono state osservate gravi reazioni avverse, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.
Popolazione pediatrica
Non sono stati osservati casi di sovradosaggio nella popolazione pediatrica.
Scadenza
Flaconcino integro: 3 anni
Prodotto diluito: dopo diluizione, la soluzione per infusione preparata si mantiene stabile dal punto di vista fisico e chimico in soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Può essere conservata per 24 ore a 30°C e fino a 2 settimane frigorifero a 2°C–8°C.
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Nel caso in cui l'utilizzo non fosse immediato, l'utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell'uso, generalmente non più di 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Conservazione
Conservare i flaconcini in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Tenere il(i) flaconcino(i) nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.
Elenco degli eccipienti
Saccarosio
Polisorbato 80
Fosfato disodico dodecaidrato
Sodio diidrogeno fosfato diidrato
Acqua per preparazioni iniettabili
Farmaci Equivalenti
I farmaci equivalenti di Roactemra - Soluzione (uso Interno) a base di Tocilizumab sono: Tyenne - Concentrato, Fiale Flaconcini Fialoidi
