Remifentanil Hameln

La somministrazione di remifentanil deve essere adattata sulla base della risposta individuale del paziente.

Quando somministrato tramite iniezione in bolo all'induzione, remifentanil deve essere somministrato in un tempo non inferiore a 30 secondi.

Alle dosi raccomandate sopra, remifentanil riduce significativamente la quantità di farmaco ipnotico richiesto per mantenere l'anestesia. Pertanto, isoflurano e propofol devono essere somministrati alle dosi sopra raccomandate al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici di remifentanil (ipotensione e bradicardia).

Non sono disponibili dati relativi al dosaggio raccomandato nell'uso concomitante di remifentanil con altri farmaci ipnotici diversi da quelli elencati nella tabella.

Per l'induzione dell'anestesia, remifentanil deve essere somministrato con una dose standard di un farmaco ipnotico, come propofol, tiopentone o isoflurano. La somministrazione di remifentanil dopo un farmaco ipnotico ridurrà l'incidenza di rigidità muscolare. Remifentanil può essere somministrato a una velocità di infusione da 0,5 a 1 µg/kg/min, con o senza l'iniezione iniziale in bolo da 1 µg/kg somministrato in un tempo non inferiore a 30 secondi.

Qualora si debba praticare l'intubazione endotracheale dopo più di 8 - 10 minuti dall'inizio dell'infusione di remifentanil, non è necessaria l'iniezione in bolo.

Dopo l'intubazione endotracheale, la velocità di infusione di remifentanil deve essere ridotta, in base alla tecnica anestetica impiegata, come indicato nella tabella precedente. A causa della rapida insorgenza e della breve durata d'azione di remifentanil, la velocità di somministrazione durante l'anestesia può essere titolata in aumento secondo incrementi dal 25 al 100% o in diminuzione secondo decrementi dal 25 al 50%, ogni 2 - 5 minuti fino a ottenere il livello desiderato di risposta μ-oppioide. A seguito di un'anestesia leggera, possono essere somministrate iniezioni supplementari in bolo ogni 2 - 5 minuti.

In pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente con vie aeree protette è probabile che si possa verificare una depressione respiratoria. Pertanto, è necessario prestare attenzione agli effetti respiratori eventualmente associati a rigidità muscolare. È necessario prestare particolare attenzione nell'adattare la dose alla necessità del paziente e può essere richiesta la ventilazione assistita. Devono essere disponibili strutture adatte per il monitoraggio dei pazienti ai quali è stato somministrato remifentanil. È essenziale che tali strutture siano completamente attrezzate per gestire tutti i gradi di depressione respiratoria (deve essere disponibile l'attrezzatura per l'intubazione) e/o rigidità muscolare (per maggiori informazioni vedere paragrafo 4.4).

La velocità iniziale di infusione raccomandata per l'analgesia supplementare nei pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente è di 0,04 µg/kg/min con titolazione fino al raggiungimento dell'effetto. È stato studiato un intervallo di velocità di infusione compreso tra 0,025 e 0,1 µg/kg/min.

L'iniezione in bolo non è raccomandata in pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente.

Remifentanil diminuisce le quantità o le dosi di anestetici inalati, ipnotici e benzodiazepine richieste per l'anestesia (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di remifentanil ha consentito la riduzione fino al 75% delle dosi dei seguenti farmaci utilizzati in anestesia: isoflurano, tiopentone, propofol, midazolam e temazepam.

Linee guida per l'interruzione della somministrazione nell'immediato periodo post-operatorio Dopo l'interruzione della somministrazione, a causa della cessazione molto rapida dell'azione di remifentanil, entro 5 – 10 minuti non sarà più presente attività oppioide residua. Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo a dolore post-operatorio, è necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di remifentanil. Si deve tener presente il tempo necessario affinché l'analgesico a più lunga durata d'azione possa raggiungere il suo massimo effetto. La scelta dell'analgesico deve essere appropriata al tipo di intervento chirurgico cui è stato sottoposto il paziente e al livello di assistenza post- operatoria.

Nel caso in cui l'analgesico a più lunga durata d'azione non abbia raggiunto l'effetto desiderato prima del termine dell'intervento chirurgico, può essere necessario continuare la somministrazione di remifentanil per mantenere l'analgesia durante l'immediato periodo post- operatorio, fino a quando l'analgesia a più lunga durata d'azione non abbia raggiunto il suo massimo effetto.

Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti nel periodo-post operatorio per l'insorgenza di dolore, ipotensione e bradicardia.

Ulteriori informazioni sulla somministrazione in pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica sono fornite nel paragrafo 4.2.3.

Nei pazienti con respirazione spontanea, la velocità iniziale di infusione di remifentanil deve essere ridotta a 0,1 µg/kg/min e successivamente può essere aumentata o ridotta di 0,025 µg/kg/min ogni 5 minuti, per mantenere in equilibrio il livello di analgesia e il grado di depressione respiratoria del paziente.

L'utilizzo di iniezioni in bolo nel trattamento del dolore durante il periodo post-operatorio non è raccomandato nei pazienti con respirazione spontanea.

Remifentanil TCI deve essere usato in associazione ad un farmaco ipnotico per via endovenosa o per inalazione durante l'induzione e il mantenimento dell'anestesia nei pazienti adulti ventilati (vedere Tabella 1 per l'infusione a controllo manuale). In associazione a tali farmaci, è in genere possibile ottenere un'adeguata analgesia per l'induzione dell'anestesia e per l'intervento chirurgico con concentrazioni ematiche target di remifentanil variabili da 3 a 8 ng/ml.

Remifentanil deve essere titolato in base alla risposta individuale del paziente. Per interventi chirurgici particolarmente dolorosi possono essere necessarie concentrazioni ematiche target fino a 15 ng/ml.

Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di ipnotico richiesto per mantenere l'anestesia. Pertanto, isoflurano e propofol devono essere somministrati come raccomandato al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici (ipotensione e bradicardia) di remifentanil (vedere Tabella 1 per l'infusione a controllo manuale).

La seguente tabella fornisce le concentrazioni ematiche di remifentanil raggiunte usando un approccio TCI per varie velocità di infusione a controllo manuale allo stato stazionario:

Poiché non vi sono dati sufficienti, non è raccomandata la somministrazione di remifentanil mediante TCI per l'anestesia con ventilazione spontanea.

Alla fine dell'intervento, quando l'infusione TCI viene interrotta, o la concentrazione target è ridotta, è probabile che la respirazione spontanea si ripristini a concentrazioni calcolate di remifentanil variabili da 1 a 2 ng/ml. Come con l'infusione a controllo manuale, l'analgesia post-operatoria deve essere stabilita con analgesici a più lunga durata d'azione, prima della fine dell'intervento (vedere anche Linee guida per interruzione/proseguimento nell'immediato periodo post-operatorio, nella sezione precedente

Somministrazione tramite infusione a controllo manuale (MCI)).

Poiché non vi sono dati sufficienti, non è raccomandata la somministrazione di remifentanil mediante TCI per la gestione dell'analgesia post-operatoria.

Sebbene vari studi suggeriscano che la somministrazione associata di remifentanil e un agente anestetico per via endovenosa quale propofol sia possibile, le informazioni disponibili non sono ritenute sufficienti per formulare una raccomandazione di dosaggio.

Remifentanil in TCI non è stato studiato nei pazienti pediatrici e pertanto la somministrazione di remifentanil per TCI non è raccomandata in questi pazienti.

Per il mantenimento dell'anestesia si raccomandano le seguenti dosi di remifentanil (vedere tabella 3):

* somministrato contemporaneamente a protossido di azoto/ossigeno con un rapporto di 2:1

** dove disponibile in commercio

Quando iniettato in bolo, remifentanil deve essere somministrato in un tempo non inferiore a 30 secondi. L'intervento chirurgico deve iniziare non prima che siano trascorsi almeno 5 minuti dall'inizio dell'infusione di remifentanil, se non è stata somministrata contemporaneamente una dose in bolo.

Per la sola somministrazione di protossido di azoto (70%) con remifentanil, la velocità di infusione per il mantenimento deve essere compresa tra 0,4 e 3 µg/kg/min, e sebbene non sia stato specificatamente studiato, i dati nell'adulto suggeriscono che 0,4 µg/kg/min siano un dosaggio iniziale appropriato.

I pazienti pediatrici devono essere monitorati e la dose titolata fino al punto di analgesia appropriato per l'intervento chirurgico.

Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di ipnotico richiesto per mantenere l'anestesia. Pertanto, isoflurano alotano e sevoflurano devono essere somministrati come sopra raccomandato al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici (ipotensione e bradicardia) di remifentanil.

Non sono disponibili dati conclusivi sui dosaggi raccomandati per l'uso concomitante di altri farmaci ipnotici con remifentanil. La dose e la durata dell'uso concomitante delle benzodiazepine e di altri farmaci correlati devono essere limitate alla dose efficace più bassa e al trattamento più breve possibile (vedere più avanti i paragrafi 4.4 e 4.5).

A causa della rapida cessazione dell'azione di remifentanil, entro 5 – 10 minuti dalla sua sospensione non sarà più presente alcuna attività residua. Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo a dolore post-operatorio, è necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di remifentanil. Si deve tener presente il tempo necessario affinché l'analgesico a più lunga durata d'azione possa raggiungere il suo effetto terapeutico. La scelta del medicinale, della dose e del tempo di somministrazione deve essere programmata in anticipo e deve essere adattata individualmente in modo da essere appropriata al tipo di intervento chirurgico cui è stato sottoposto il paziente e al livello di cure post-operatorie previste (vedere paragrafo 4.4.).

Nonostante alcuni dati clinici favorevoli, vi è una limitata esperienza di remifentanil nei neonati e nei bambini (di età inferiore a 1 anno; vedere paragrafo 5.1). Il profilo farmacocinetico di remifentanil nei neonati/bambini (di età inferiore a 1 anno) è paragonabile a quello rilevato negli adulti dopo la correzione delle differenze in base al peso corporeo (vedere paragrafo 5.2).

Tuttavia, la somministrazione di remifentanil non è raccomandata nei pazienti appartenenti a questo gruppo di età.

Uso per anestesia totalmente endovenosa (TIVA): esiste una limitata esperienza di studi clinici per l'uso di remifentanil in TIVA nei bambini (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, non vi sono dati clinici sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche.

Per le raccomandazioni di dosaggio in popolazioni particolari (pazienti anziani e obesi, pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica, pazienti sottoposti a neurochirurgia e pazienti ASA III/IV; vedere paragrafo 4.2.4).

Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti sottoposti a cardiochirurgia, vedere la tabella 4 sottostante:

Dopo la somministrazione di un ipnotico per raggiungere la perdita di coscienza, remifentanil deve essere somministrato a una velocità iniziale di infusione di 1 µg/kg/min. Nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia non si raccomanda la somministrazione in bolo di remifentanil durante l'induzione dell'anestesia. L'intubazione endotracheale non deve essere effettuata fino ad almeno 5 minuti dall'inizio dell'infusione.

Dopo l'intubazione endotracheale la velocità di infusione di remifentanil deve essere titolata in base alle necessità del paziente. Se necessario, è possibile somministrare dosi supplementari in bolo. Ai pazienti ad alto rischio cardiaco, come quelli sottoposti a chirurgia valvolare o con funzione ventricolare sinistra ridotta, deve essere somministrata una dose massima in bolo di 0,5 µg/kg.

Tali raccomandazioni di dosaggio si applicano anche nel corso di bypass cardiopolmonare in ipotermia (vedere paragrafo 5.2).

Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di ipnotico richiesto per mantenere l'anestesia. Pertanto, isoflurano e propofol devono essere somministrati alle dosi sopra raccomandate al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici (ipotensione e bradicardia) di remifentanil.

Non sono disponibili dati relativi al dosaggio raccomandato nell'uso concomitante di remifentanil con altri ipnotici (vedere nel paragrafo precedente: Somministrazione per infusione a controllo manuale (MCI), Medicinali concomitanti).

Continuazione dell'analgesia post-operatoria con remifentanil prima dell'estubazione Durante il trasferimento dei pazienti al reparto post-operatorio si raccomanda di mantenere l'infusione di remifentanil a livello della dose finale intra-operatoria. All'arrivo in questo reparto, il livello di analgesia e sedazione del paziente deve essere mantenuto sotto stretto

controllo e la velocità di infusione di remifentanil deve essere adattata alle necessità individuali del paziente (per ulteriori informazioni sul trattamento dei pazienti in terapia intensiva vedere paragrafo 4.2.3).

A causa della cessazione molto rapida dell'azione di remifentanil, entro 5 – 10 minuti dalla sospensione non sarà più presente alcuna attività oppioide residua. Prima di interrompere la somministrazione di remifentanil, ai pazienti devono essere somministrati analgesici alternativi e farmaci sedativi in un tempo sufficientemente precoce da permettere che l'effetto terapeutico di queste sostanze possa stabilizzarsi. Si raccomanda pertanto che la scelta dell'analgesico/i, la dose e il momento della sua somministrazione siano programmati in anticipo, prima che il paziente venga staccato dalla ventilazione assistita.

A causa della molto rapida cessazione dell'azione di remifentanil, in pazienti cardiaci sono stati riportati ipertensione, brividi e dolore immediatamente dopo l'interruzione della somministrazione di remifentanil (vedere paragrafo 4.8). Per minimizzare il rischio di tali evenienze, deve essere stabilita un'adeguata analgesia alternativa (come descritto sopra), prima che venga interrotta l'infusione di remifentanil. La velocità di infusione deve essere ridotta con decrementi del 25% a intervalli di almeno 10 minuti fino all'interruzione dell'infusione. Durante il distacco dal respiratore l'infusione di remifentanil non deve essere aumentata ed è possibile una titolazione solo in diminuzione, integrata da analgesici alternativi secondo necessità. Le variazioni emodinamiche, come ipertensione e tachicardia, devono essere trattate con farmaci alternativi in base a quanto necessario.

Remifentanil in TCI deve essere usato in associazione ad un agente ipnotico per via endovenosa o per inalazione durante l'induzione e il mantenimento dell'anestesia nei pazienti adulti ventilati (vedere Tabella 4 Linee guida sul dosaggio in cardiochirurgia nel paragrafo 4.2.2). In associazione con tali agenti, si ottiene in genere un'adeguata analgesia per gli interventi in cardiochirurgia con concentrazioni ematiche target di remifentanil pari ai livelli superiori dell'intervallo usato in chirurgia generale. A seguito della titolazione di remifentanil in base alla risposta individuale del paziente, negli studi clinici sono state utilizzate concentrazioni ematiche fino a 20 ng/ml.

Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di ipnotico richiesto per mantenere l'anestesia. Pertanto, isoflurano e propofol devono essere somministrati come raccomandato sopra al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici (ipotensione e bradicardia) di remifentanil (vedere Tabella 4: Linee guida sul dosaggio in cardiochirurgia). Per informazioni sulle concentrazioni ematiche di remifentanil raggiunte tramite infusione a controllo manuale vedere la Tabella 2: Concentrazioni ematiche di remifentanil (ng/ml) stimate usando il modello farmacocinetico Minto (1997) nel paragrafo 4.2.1.1).

Alla fine dell'intervento, quando l'infusione TCI viene interrotta o la concentrazione target è ridotta, è probabile che la respirazione spontanea si ripristini a concentrazioni calcolate di remifentanil variabili da 1 a 2 ng/ml. Come nell'infusione a controllo manuale, l'analgesia post- operatoria deve essere stabilita con analgesici a maggior durata d'azione, prima della fine dell'intervento (vedere anche Linee guida per l'interruzione nell'immediato periodo post- operatorio, nella sezione 4.2.1.1).

Dal momento che non esistono dati sufficienti, non si raccomanda la somministrazione di remifentanil per TCI per la gestione dell'analgesia post-operatoria.

Sebbene vi siano vari esempi dell'utilizzo di remifentanil nella chirurgia cardiaca, tali dati sono insufficienti per formulare raccomandazioni relative al dosaggio.

Remifentanil può essere usato per l'ottenimento dell'analgesia nei pazienti in terapia intensiva meccanicamente ventilati. Se necessario, devono essere somministrati anche farmaci sedativi.

Remifentanil è stato studiato sufficientemente nei pazienti in terapia intensiva in sperimentazioni cliniche ben controllate di durata fino a tre giorni. Poiché esistono solo dati sporadici riguardanti il trattamento oltre tre giorni, l'evidenza della sicurezza e l'efficacia per trattamenti più lunghi

A causa della cessazione molto rapida dell'azione di remifentanil, entro 5 – 10 minuti dalla sospensione non sarà più presente alcuna attività oppioide residua indipendentemente dalla durata dell'infusione. A seguito della somministrazione di remifentanil, deve essere presa in considerazione la possibilità che si verifichi tolleranza e iperalgesia. Pertanto, prima di interrompere la somministrazione di remifentanil, si devono somministrare ai pazienti analgesici alternativi e farmaci sedativi in un momento sufficientemente precoce da permettere che l'effetto terapeutico di queste sostanze possa stabilizzarsi e per prevenire l'iperalgesia e le modifiche emodinamiche concomitanti. Si raccomanda pertanto che la scelta dell'analgesico/i, la dose e il momento della sua somministrazione siano programmati in anticipo, prima della sospensione di remifentanil. Analgesici a lunga durata o per via endovenosa o locali, che possono essere controllati dal personale sanitario o dal paziente, sono opzioni alternative per l'analgesia e devono essere scelti attentamente in base alle necessità del paziente.

La somministrazione prolungata di oppioidi μ-agonisti può indurre lo sviluppo di tolleranza.

Al fine di assicurare un'uscita graduale dal regime a base di remifentanil, si raccomanda che la velocità di infusione di remifentanil sia titolata in parti di 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/ora) lungo un periodo di tempo fino a 1 ora prima dell'estubazione.

Dopo l'estubazione, la velocità di infusione deve essere ridotta con decrementi del 25% a intervalli di almeno 10 minuti fino all'interruzione dell'infusione. Durante il distacco dalla ventilazione assistita l'infusione di remifentanil non deve essere aumentata ed è possibile una titolazione solo in diminuzione, integrata da analgesici alternativi secondo necessità.

All'interruzione di remifentanil, la cannula per via endovenosa deve essere pulita o rimossa per prevenire involontarie somministrazioni successive.

Quando nell'ambito dello schema terapeutico adottato per la transizione all'analgesia alternativa vengono somministrati altri oppioidi, il paziente deve essere attentamente monitorato. Il beneficio di fornire un'adeguata analgesia deve essere sempre valutato rispetto al potenziale rischio di depressione respiratoria causata da tali medicinali.

Sebbene vi siano vari esempi dell'utilizzo di remifentanil in pazienti pediatrici in terapia intensiva, tali dati sono insufficienti per formulare raccomandazioni relative al dosaggio.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, compresi quelli sottoposti a terapia per trapianto renale, non è necessaria alcuna modifica delle dosi sopra raccomandate; tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale la clearance del metabolita carbossilico acido è ridotta (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere prestata cautela nel somministrare remifentanil in questa popolazione.

A causa dell'aumentata sensibilità a remifentanil nei pazienti anziani, quando si somministra remifentanil per mezzo di TCI in questa popolazione la concentrazione iniziale target deve essere compresa tra 1,5 e 4 ng/ml, con successiva titolazione in base alla risposta

Non è richiesta alcuna riduzione della dose iniziale (vedere paragrafo 4.2.2).

Non è richiesta alcuna riduzione della dose iniziale (vedere paragrafo Terapia intensiva sopra).

Per l'infusione a controllo manuale si raccomanda che, nei pazienti obesi, il dosaggio di remifentanil venga ridotto e sia calcolato sulla base del peso corporeo ideale, perché la clearance e il volume di distribuzione di remifentanil si correlano in modo migliore con il peso corporeo ideale piuttosto che con quello effettivo.

Con il calcolo della massa corporea magra (lean body mass - LBM) usato nel modello di Minto, la LBM viene probabilmente sottostimata nei pazienti di sesso femminile con un indice di massa corporea (body mass index - BMI) superiore a 35 kg/m² e nei pazienti di sesso maschile con una BMI superiore a 40 kg/m2. In questi pazienti, remifentanil somministrato tramite TCI deve essere titolato con cautela in base alla risposta individuale per evitare il sottodosaggio.

Sulla base degli studi finora condotti, non è necessaria una modifica della posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, compresi i pazienti in terapia intensiva; tuttavia questi pazienti mostrano una ridotta eliminazione del metabolita carbossilico acido.

Non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale, rispetto a quella usata in adulti sani, poiché il profilo farmacocinetico di remifentanil non è modificato in questa popolazione di pazienti.

Tuttavia, i pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil (vedere paragrafo 4.4). Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata secondo le necessità individuali del paziente.

La limitata esperienza clinica nei pazienti sottoposti a neurochirurgia ha mostrato che non è necessaria alcuna particolare raccomandazione posologica.

Dato che ci si attende che gli effetti emodinamici di oppioidi potenti possano essere più pronunciati nei pazienti ASA III/IV, in questi pazienti la somministrazione di remifentanil deve essere effettuata con cautela. Si raccomanda pertanto una riduzione del dosaggio iniziale e della successiva titolazione fino al raggiungimento dell'effetto. 

I dati non sono conclusivi per l'applicazione di remifentanil in pazienti pediatrici ASA III/IV e pertanto non è possibile raccomandare un dosaggio.

Per la TCI, nei pazienti ASA III o IV deve essere usato un target iniziale più basso da 1,5 a 4 ng/ml e successivamente titolato fino alla risposta.

Non è richiesta alcuna riduzione della dose iniziale (vedere paragrafo 4.2.2).

4.2.5 Linee guida per le velocità di infusione di remifentanil per l'infusione a controllo manuale (MCI)

Remifentanil deve essere somministrato solo per via endovenosa e non deve essere somministrato per via epidurale o intratecale (vedere paragrafo 4.3).

Devono essere somministrate infusioni continue di remifentanil mediante un dispositivo per infusione calibrato in una linea di flusso EV rapido o mediante una linea EV dedicata. Questa linea di infusione deve essere connessa, o essere vicina, ad una cannula venosa e riempita per ridurre al minimo il possibile spazio morto (vedere la sezione 4.2.5 per le tabelle con esempi di velocità di infusione per peso corporeo per aiutare a titolare remifentanil in base alle esigenze anestetiche del paziente).

Si deve prestare attenzione al fine di evitare l'ostruzione o il distacco del set infusionale e di rimuovere in modo adeguato i residui di remifentanil presenti nel set infusionale dopo l'uso (vedere paragrafo 4.4). Le linee EV/i sistemi di infusione devono essere rimossi dopo l'interruzione dell'uso per evitare la somministrazione accidentale.

Remifentanil può anche essere somministrato mediante infusione controllata mirata (TCI) con un dispositivo di infusione approvato che incorpora il modello farmacocinetico Minto con le covariate per età e massa corporea magra (LBM).

Dopo la ricostituzione della polvere liofilizzata, remifentanil non deve essere somministrato senza ulteriore diluizione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione/diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

L'analgesia profonda è accompagnata da marcata depressione respiratoria. Pertanto, remifentanil deve essere impiegato solo in strutture in grado di monitorare e trattare la depressione respiratoria. I pazienti con compromissione della funzionalità polmonare e con grave compromissione della funzionalità epatica devono essere seguiti con particolare attenzione. Tali pazienti possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata secondo le necessità individuali del paziente.

La comparsa di depressione respiratoria deve essere trattata in modo appropriato, compresa la riduzione del 50% della velocità di infusione, o interruzione temporanea dell'infusione.

Remifentanil non ha mostrato di causare depressione respiratoria ricorrente, anche dopo somministrazione prolungata. Tuttavia, in presenza di fattori confondenti (ad es. somministrazione accidentale di dosi in bolo (vedere paragrafo seguente) e somministrazione di oppioidi concomitanti ad azione prolungata), è stata segnalata depressione respiratoria fino a 50 minuti dopo l'interruzione dell'infusione. Poiché sono molti i fattori che possono influenzare il recupero post-operatorio, è importante assicurarsi che il paziente sia pienamente cosciente ed abbia raggiunto un'adeguata ventilazione spontanea prima di lasciare l'area operatoria.

Ipotensione e bradicardia possono provocare asistolie e arresto cardiaco (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) e possono essere trattate riducendo la velocità di infusione di remifentanil o la dose di anestetico concomitante o somministrando liquidi per via endovenosa, medicinali vasopressori o anticolinergici in base a quanto appropriato.

I pazienti debilitati, ipovolemici ed anziani possono essere più sensibili agli effetti cardiovascolari di remifentanil.

Remifentanil può essere presente nello spazio morto del set infusionale e/o della cannula in quantità sufficiente da causare depressione respiratoria, apnea e/o rigidità muscolare se tali dispositivi vengono lavati con soluzioni infusionali o altri farmaci. Tale eventualità può essere evitata somministrando remifentanil in un set infusionale a deflusso rapido o per mezzo di un set infusionale dedicato, che venga rimosso quando la somministrazione di remifentanil viene interrotta.

In seguito alla somministrazione ripetuta di oppioidi si può sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (UOD). L'abuso o l'uso improprio intenzionale di oppioidi può portare a sovradosaggio e/o decesso. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori, fratelli/sorelle) di disturbo da uso di sostanze (compreso il disturbo da consumo di alcol), nei fumatori o in pazienti con anamnesi personale di altri disturbi mentali (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità).

Rischio dall'uso concomitante di sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di remifentanil e sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati, può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso. A causa di questi rischi, la

prescrizione contemporanea di questi sedativi deve essere riservata a pazienti per i quali non sono possibili opzioni alternative di trattamento. Se viene presa la decisione di prescrivere remifentanil insieme a sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa, e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale proposito, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi se ne prende cura di essere attenti a tali sintomi (vedere paragrafo 4.5).

L'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può comunque determinare positività ai test anti-doping.

I dati disponibili relativi all'impiego in neonati/bambini al di sotto di 1 anno di età sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Raro: Reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi, sono state segnalate in pazienti trattati con remifentanil in associazione a uno o più farmaci anestetici

Non nota: dipendenza dal farmaco, sindrome da astinenza

Molto comune: rigidità muscolo-scheletrica

Raro: sedazione (durante il risveglio dall'anestesia generale)

Comune: bradicardia

Raro: asistolia/arresto cardiaco, solitamente preceduto da bradicardia, in pazienti trattati con remifentanil in associazione ad altri farmaci anestetici

Non nota: blocco atrioventricolare, aritmia

Molto comune: ipotensione

Comune: ipertensione post-operatoria

Comune: depressione respiratoria acuta, apnea, tosse

Molto comune: nausea, vomito

Non comune: dolore post-operatorio

I sintomi da sospensione di remifentanil, che comprendono tachicardia, ipertensione e agitazione, sono stati segnalati raramente a seguito delle brusca interruzione, in particolar modo a seguito di somministrazione prolungata per più di 3 giorni (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse