Refixia

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti da 12 anni in su affetti da emofilia B (deficit congenito di fattore IX).

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia.

La sicurezza e l'efficacia di Refixia nei pazienti non trattati precedentemente non sono ancora state stabilite.

Non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di attività di fattore IX per finalità di correzione della dose. Nel programma di studi clinici, non è stata effettuata nessuna correzione della dose. In tutte le fasce di età si sono osservati livelli di valle medi di fattore IX allo stato stazionario superiori al 15%, vedere paragrafo 5.2 per informazioni.

In considerazione dell'interferenza del polietilenglicole (PEG) nel test di coagulazione one-stage con vari reagenti aPTT, si raccomanda di utilizzare un test cromogenico (per es. Rox Factor IX o Biophen) quando è necessario eseguire il monitoraggio. Se non è disponibile un test cromogenico, si raccomanda di utilizzare un test di coagulazione one-stage con un reagente aPTT (per es. Cephascreen) qualificato per l'uso con Refixia. Per i fattori modificati ad azione prolungata, è noto che i risultati del test di coagulazione one-stage dipendono in larga misura dal reagente aPTT e dallo standard di riferimento utilizzati. Per Refixia, alcuni reagenti porteranno ad una sottostima (30-50%), mentre la maggior parte dei reagenti contenenti silice porterà a una marcata sovrastima dell'attività del fattore IX (oltre il 400%). È necessario, pertanto, evitare l'uso di reagenti a base di silice. Si raccomanda di ricorrere a un laboratorio di riferimento quando a livello locale non sia disponibile un test cromogenico o un test di coagulazione one-stage qualificato.

Il numero di unità di fattore IX somministrato viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all'attuale standard WHO per i prodotti contenenti il fattore IX. L'attività del fattore IX nel plasma è espressa sia in percentuale (riferita al valore plasmatico umano normale) sia in Unità Internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore IX plasmatico).

40 UI/kg di peso corporeo una volta alla settimana.

Possono essere considerati aggiustamenti della dose e somministrazione ad intervalli sulla base dei livelli di FIX e della tendenza individuale dell'emorragia. I livelli minimi raggiunti con il regime di dosaggio settimanale da 40 UI/kg sono riassunti nel paragrafo 5.2.

I pazienti in profilassi che dimenticano una dose devono iniettarla non appena se ne accorgono e successivamente continuare con lo schema di monosomministrazione settimanale abituale. Deve essere evitata una dose doppia.

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla sede e dalla severità dell'emorragia, vedere la Tabella 1 di guida per il dosaggio in episodi emorragici.

Il livello di dose e gli intervalli di somministrazione per gli interventi chirurgici dipendono dalla procedura e dalla pratica locale. Nella tabella 2 sono riportate le raccomandazioni generali.

Le raccomandazioni relative alla dose negli adolescenti (12–18 anni) sono identiche a quelle per gli adulti: 40 UI/kg di peso corporeo. La sicurezza a lungo termine di Refixia nei bambini al di sotto dei 12 anni non è ancora stata stabilità.

Uso endovenoso.

Refixia è somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo nell'arco di alcuni minuti dopo la ricostituzione della polvere per soluzione iniettabile con il solvente istidina. La velocità di somministrazione deve essere determinata in base ai livelli di confort del paziente, fino a un massimo di 4 mL/min.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Sono possibili reazioni da ipersensibilità di tipo allergico con Refixia. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il medico. I pazienti devono essere informati circa le reazioni da ipersensibilità di tipo immediato che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock devono essere osservate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

Dopo un trattamento ripetuto con medicinali a base di fattore IX della coagulazione umano (rDNA), i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di anticorpi neutralizzanti (inibitori), da quantificare in Unità Bethesda (UB) mediante appropriati test biologici.

In letteratura sono stati descritti casi che mostrano una correlazione tra la comparsa di un inibitore del fattore IX e reazioni allergiche. Pertanto, nei pazienti che manifestano reazioni allergiche deve essere ricercata la presenza di un inibitore. Si ricordi che i pazienti con inibitori del fattore IX possono presentare un rischio aumentato di anafilassi alla somministrazione successiva di fattore IX.

A causa del rischio di reazioni allergiche ai medicinali a base di fattore IX, le prime somministrazioni di fattore IX devono essere effettuate, in base al giudizio del medico curante, sotto osservazione medica in una struttura in grado di fornire le cure mediche necessarie in caso di reazione allergica.

In caso di livelli di attività residua di FIX, esiste un rischio di interferenza quando si esegue il test Bethesda modificato Nijmegen per la determinazione degli inibitori. È, pertanto, raccomandata una fase di pre- riscaldamento o un wash-out per assicurare il rilevamento degli inibitori a basso titolo.

A causa del potenziale rischio di complicanze trombotiche, la sorveglianza clinica in merito ai segni precoci di coagulopatia trombotica e da consumo deve essere iniziata con appropriati test biologici quando si somministra il medicinale a pazienti con malattia epatica, pazienti nel post-operatorio, neonati o pazienti a rischio di fenomeni trombotici o coagulazione intravascolare disseminata (CID). Il beneficio del trattamento con Refixia in queste situazioni deve essere valutato in rapporto al rischio di tali complicanze.

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con FIX può aumentare il rischio cardiovascolare.

Non sono state segnalate interazioni di medicinali a base di fattore IX della coagulazione (rDNA) con altri medicinali.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il fattore IX. Sulla base dei rari casi di emofilia B nelle donne, non sono disponibili dati riguardanti l'impiego di fattore IX durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, durante la gravidanza e l'allattamento, il fattore IX deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Refixia non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Ipersensibilità e reazioni allergiche (le quali possono comprendere angioedema, bruciore e prurito nel sito di iniezione, brividi, arrossamenti, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) sono state osservate raramente con i medicinali a base di fattore IX ricombinante e possono in alcuni casi progredire ad anafilassi severa (incluso lo shock). In alcuni casi, queste reazioni sono progredite fino all'anafilassi severa e si sono manifestate in stretta correlazione temporale con la comparsa di inibitori del fattore IX (vedere anche paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica dopo il tentativo di induzione di tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e anamnesi di reazione allergica.

Reazioni da ipersensibilità, causate dalla formazione di anticorpi contro le proteine di criceto, sono state osservate molto raramente.

Pazienti affetti da emofilia B possono sviluppare anticorpi (inibitori) in grado di neutralizzare il fattore IX. Se si verifica la formazione di tali inibitori, i pazienti manifesteranno un'insufficiente risposta clinica al trattamento. In questi casi si raccomanda di rivolgersi ad un centro specializzato per l'emofilia.

Esiste un rischio potenziale di episodi tromboembolici dopo somministrazione di medicinali a base di fattore IX e tale rischio è maggiore per i preparati a basso grado di purezza. L'uso di medicinali a base di

fattore IX a basso grado di purezza è stato associato a casi di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. L'uso di medicinali a base di fattore IX ad alto grado di purezza, come Refixia, è raramente associato a queste reazioni avverse.

La tabella di seguito è stilata in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e Livello Termine Preferito).

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità Anafilassi Inibitori	Non comune Non nota Non nota
Patologie cardiache	Palpitazioni	Non comune
Patologie gastrointestinali	Nausea	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito*	Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza Vampate Reazioni nel sito di iniezione**	Comune Non comune Comune

Negli studi clinici sono stati segnalati sovradosaggi fino a 169 UI/kg, ai quali non erano associati sintomi.

2 anni. Durante il periodo di validità Refixia può essere conservato a una temperatura massima di 30 °C per un singolo periodo di tempo non superiore a 6 mesi. Una volta che il prodotto è stato tolto dal frigorifero, non deve essere rimesso in frigorifero. Registrare l'inizio del periodo di conservazione a temperatura ambiente sulla confezione del prodotto.

È stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del prodotto per 24 ore conservato in frigorifero (2 °C – 8 °C) e 4 ore conservato a temperatura ambiente (≤ 30 °C).

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale ricostituito deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione del prodotto in uso e le condizioni precedenti l'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non possono essere superiori a 4 ore quando conservato a temperatura ambiente (≤ 30 °C) o 24 ore in frigorifero (2 °C - 8 °C), a meno che la ricostituzione non sia stata fatta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per la conservazione a temperatura ambiente e le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Cloruro di sodio

Istidina

Saccarosio (E 473)

Polisorbato 80 (E 433)

Mannitolo (E 421)

Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH) (E 524)

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) (E 507)

Solvente Istidina

Acqua per preparazioni iniettabili

Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH) (E 524)

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) (E 507)