Recombinate

Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti con emofilia A (deficienza congenita di Fattore VIII).

Questo prodotto non contiene fattore di von Willebrand e pertanto non è indicato nella malattia di von Willebrand.

Recombinate è indicato per tutti i gruppi di età, dai neonati agli adulti.

Il trattamento deve essere supervisionato da un medico con esperienza nel trattamento dell'emofilia.

Nel corso del trattamento, si raccomanda una determinazione appropriata dei livelli di fattore VIII per stabilire la dose da somministrare e la frequenza alla quale ripetere le infusioni. La risposta dei singoli pazienti al fattore VIII può variare, con conseguenti emivite e recuperi differenti. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o in sovrappeso. In particolare nel caso di interventi chirurgici maggiori è indispensabile un puntuale monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore VIII plasmatico).

Posologia

Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit della funzione emostatica, dalla localizzazione e dal grado dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il trattamento deve essere eseguito in collaborazione con un medico esperto nei disordini della coagulazione e con un laboratorio in grado di misurare la concentrazione plasmatica dell'AHF.

Il numero di unità di fattore VIII somministrato viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all'attuale standard WHO per i prodotti a base di fattore VIII. L'attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in Unità Internazionali (riferite ad uno standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).

Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

L'aumento atteso in vivo del livello di picco di Recombinate espresso in UI/dL di plasma o in % (percentuale) del normale può essere calcolato moltiplicando per due la dose somministrata per kg di peso corporeo (UI/kg).

Il metodo di calcolo è illustrato nei seguenti esempi:

Aumento % atteso di FVIII =	N° di unità somministrate x 2% / UI / kg peso corporeo (kg)

Esempio per un adulto di 70 kg:	1750 UI x 2% / UI / kg 70 kg	= ~50%

Dose richiesta (UI) =	peso corporeo (kg) x aumento % desiderato di FVIII 2% / UI /kg

Esempio per un bambino di 40 kg:

40 kg x 70% = 1400 UI 2% / UI /kg

Benché il dosaggio possa essere stimato con il calcolo precedente, si raccomanda fortemente di eseguire, quando possibile, appropriate analisi di laboratorio comprensive del dosaggio seriale di AHF sul plasma del paziente ad adeguati intervalli di tempo per assicurarsi che siano stati raggiunti e mantenuti gli adeguati livelli di AHF. Se nel paziente non viene raggiunto il livello plasmatico di AHF desiderato, o se l'emorragia non viene controllata dopo somministrazione di una dose adeguata, si deve sospettare la presenza di un inibitore. Con appropriati esami di laboratorio la presenza di un inibitore può essere evidenziata e quantificata in termini di Unità Internazionali AHF neutralizzate da 1 ml di plasma (Unità Bethesda) o dal volume totale, stimato, del plasma. Se l'inibitore è presente in quantità inferiori alle 10 Unità Bethesda per ml, la somministrazione di ulteriore AHF può neutralizzare l'inibitore. Pertanto, la somministrazione di ulteriori Unità Internazionali di AHF deve portare al risultato previsto. In questi casi è necessario il controllo dei livelli di AHF con analisi di laboratorio. Livelli di inibitore superiori alle 10 Unità Bethesda per ml possono rendere impossibile o impraticabile il controllo dell'emostasi con AHF a causa dei dosaggi troppo elevati richiesti.

Lo schema posologico seguente riportato nella Tabella I può essere usato come guida per gli adulti e per i bambini. La quantità da somministrare e la frequenza delle infusioni devono essere sempre rivolte all'efficacia clinica nei singoli casi.

A seconda dei casi e secondo il giudizio del medico, Recombinate può essere somministrato anche per la profilassi (a breve o lungo termine) delle emorragie.

Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l'attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica dato (in <% del normale><UI/dL>) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere utilizzata come guida per la definizione del dosaggio negli episodi di sanguinamento e negli interventi chirurgici:

I dati riportati rappresentano i picchi di attività di AHF in pazienti con l'attesa emivita media di Fattore VIII. Se considerata necessaria, l'attività di picco deve essere misurata entro mezz'ora dalla somministrazione. In pazienti con emivite del Fattore VIII relativamente brevi, può rendersi necessario aumentare il dosaggio e/o la frequenza della somministrazione.

Ciascun flaconcino di Recombinate riporta in etichetta l'attività del Fattore Antiemofilico Ricombinante (Recombinate) espressa in UI per flaconcino.

La determinazione del titolo si riferisce allo Standard Internazionale del WHO per i concentrati di Fattore VIII:C. Gli studi effettuati hanno evidenziato che, per determinare con precisione questi livelli di attività, il test per la determinazione dell'attività deve essere effettuato usando provette e pipette di plastica ed impiegando un substrato contenente livelli normali di Fattore von Willebrand.

Per la profilassi anti-emorragica a lungo termine in pazienti affetti da grave emofilia A, le dosi normali sono da 20 - 40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 2 - 3 giorni.

I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. In caso di mancato raggiungimento dei livelli previsti di attività di fattore VIII nel plasma, o se non è possibile controllare l'episodio emorragico con una dose appropriata, deve essere effettuato un test per determinare l'eventuale presenza di un inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia a base di fattore VIII può non risultare efficace e pertanto devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere affidato a medici esperti nella cura di pazienti con emofilia.

Vedere anche paragrafo 4.4.

Recombinate risulta idoneo per essere utilizzato in bambini di tutte le età, inclusi i neonati (studi sulla sicurezza ed efficacia sono stati effettuati sia in bambini già trattati in precedenza che in bambini non trattati in precedenza: vedere paragrafo 5.1). Per il trattamento a richiesta, il dosaggio nei pazienti pediatrici non differisce da quello per i pazienti adulti. Per la profilassi a lungo termine delle emorragie nei pazienti con emofilia A grave, in alcuni casi possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi maggiori rispetto alla dose normale di 20-40 UI di fattore VIII per Kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni.

La preparazione deve essere somministrata per via endovenosa dopo ricostituzione con il solvente fornito (vedere paragrafo 6.6). Il prodotto ricostituito non deve essere refrigerato. Si raccomanda di somministrare Recombinate a temperatura ambiente non oltre 3 ore dalla ricostituzione. La velocità di somministrazione deve essere tale da assicurare il benessere del paziente, fino ad un massimo di 10 ml/minuto. Prima e durante la somministrazione di Recombinate, devono essere controllate le pulsazioni del paziente. Nel caso si verificasse un aumento significativo, la diminuzione della velocità di infusione o la temporanea sospensione dell'iniezione fanno di norma cessare rapidamente la sintomatologia (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Nota reazione allergica alle proteine bovine, murine o di criceto.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni allergiche a Recombinate. Pazienti con nota ipersensibilità alle proteine murine, bovine o di criceto devono essere trattati con cautela. I pazienti devono essere informati circa i sintomi precoci delle reazioni da ipersensibilità che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione ed anafilassi. In caso di insorgenza di una reazione allergica o anafilattica, si deve sospendere immediatamente l'iniezione o l'infusione. In caso di shock, deve essere attuato il trattamento medico standard per lo shock.

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione, ma persiste per tutta la vita nonostante si tratti di un rischio non comune.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell'inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare esistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può incrementare il rischio cardiovascolare.

Qualora sia necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD), deve essere tenuto in considerazione il rischio di complicanze correlate al CVAD incluse infezioni locali, batteriemia e trombosi in corrispondenza del sito del catetere.

Le avvertenze e le precauzioni per l'uso nei pazienti pediatrici non differiscono da quelle per i pazienti adulti.

Questo medicinale contiene 35 mg (1,5 mmol) di sodio per ogni flaconcino da 250 UI, 500 UI e 1000 UI, equivalente all'1,8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La tabella successiva elenca le reazioni avverse segnalate da rapporti spontanei e da studi clinici. La tabella presentata di seguito è stata stilata sulla base della classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC e Preferred Term).

La frequenza è stata valutata secondo i seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ La frequenza si basa su studi condotti con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTPs = pazienti trattati in precedenza, PUPs = pazienti non trattati in precedenza.

² Segni precoci di reazioni da ipersensibilità sono ad esempio orticaria, dispnea, tosse, senso di costrizione toracica, respiro sibilante, anafilassi, esantema, ipotensione, prurito, brividi, vampate, piressia, cianosi, tachicardia, vomito, sincope, cefalea. Si raccomanda di usare cautela nei pazienti con note reazioni allergiche verso i costituenti del preparato (vedere paragrafi 4.3. e 4.4.).

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Recombinate. L'eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un'insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

Durante gli studi clinici non sono state notate differenze età-specifiche tra le reazioni avverse, ad eccezione dello sviluppo di inibitori nei pazienti pediatrici precedentemente non trattati (PUPs).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono noti sintomi da sovradosaggio.

3 anni. Dopo la ricostituzione Recombinate non deve essere refrigerato e deve essere somministrato entro tre ore.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Entro il periodo di validità il medicinale può essere conservato fino a sei mesi a 15°C - 25°C prima dell'uso.

Non refrigerare nuovamente dopo conservazione a 15-25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Albumina umana

Sodio cloruro

Istidina

Macrogol 3350

Calcio cloruro diidrato

Acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH)

Sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili