Qtern

Qtern, associazione fissa di Saxagliptin + Dapagliflozin, è indicato in pazienti adulti a partire dai 18 anni di età con diabete mellito di tipo 2:

(Vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse associazioni studiate).

La dose raccomandata è una compressa da 5 mg di saxagliptin/10 mg di dapagliflozin al giorno (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Se viene dimenticata una dose e mancano ≥ 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere assunta. Se viene dimenticata una dose e mancano < 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva assunta alla solita ora.

Qtern non deve essere iniziato nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 60 mL/min e deve essere interrotto a livelli di GFR persistentemente minori di 45 mL/min (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Questo medicinale non deve essere usato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base alla funzionalità renale.

Questo medicinale può essere usato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere valutati prima dell'inizio e durante il trattamento.

L'uso di questo medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.4).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose basata sull'età. Bisogna tenere conto della funzione renale e del rischio di deplezione di volume (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di questo medicinale nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Qtern è assunto per via orale una volta al giorno. Può essere assunto in ogni momento della giornata indipendentemente dai pasti. La compressa va deglutita intera.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o storia di una grave reazione di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema, a qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DDP-4) o a qualsiasi inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.1).

L'uso di inibitori della DPP-4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta, come dolore addominale severo e persistente. Se esiste il sospetto di pancreatite, questo medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con questo medicinale non deve essere ripreso. Si deve adottare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.

Durante l'esperienza post-marketing con saxagliptin, sono state riportate segnalazioni spontanee di reazioni avverse di pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8).

L'efficacia glicemica di dapagliflozin dipende dalla funzione renale, e l'efficacia è ridotta nei pazienti con un compromissione renale moderata, e praticamente assente in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2). In soggetti con compromissione renale moderata (GFR < 60 mL/min), una maggiore proporzione di soggetti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse quali aumento di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione, rispetto al placebo. Questo medicinale non deve essere iniziato in pazienti con eGFR < 60 mL e deve essere interrotto a livelli di GFR persistentemente minori di 45 mL/min. La combinazione a dose fissa saxagliptin/dapagliflozin non è stato studiata nei pazienti con compromissione renale severa (eGRF < 30 mL/min) o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD, end stage renal disease).

Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato come segue:

Come conseguenza del meccanismo d'azione di dapagliflozin, questo medicinale aumenta la diuresi e questo può portare ad una modesta riduzione della pressione sanguigna che è stata osservata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). L'aumento della diuresi può essere più pronunciato in pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue.

Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali una diminuzione della pressione sanguigna indotta da dapagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, come pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ipotensione o pazienti anziani.

In caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (per es. malattia gastrointestinale), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (es. visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono ematocrito ed elettroliti). È raccomandata la temporanea interruzione del trattamento con questo medicinale per i pazienti che sviluppano deplezione di volume finchè la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici condotti è stata acquisita un'esperienza limitata nei pazienti con compromissione epatica. L'esposizione a dapagliflozin e saxagliptin è aumentata in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La combinazione a dose fissa saxagliptin/dapagliflozin può essere usata nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere valutati prima e durante il trattamento. Questo medicinale non è raccomandato per l'uso nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2) incluso dapagliflozin, sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (CAD), inclusi casi che hanno messo in pericolo la vita e casi con esito fatale. In un certo numero di casi, la presentazione della condizione era atipica con soltanto un moderato aumento dei valori di glucosio ematico, sotto 14 mmol/litro (250 mg/dL). Non è noto se la CAD si verifichi con maggiore probabilità con dosi più alte di dapagliflozin.

Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà a respirare, confusione, fatica o sonnolenza insolita. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio.

Nei pazienti in cui si sospetta o è stata diagnosticata la CAD, il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto immediatamente.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine.

Il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate.

Prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, devono essere presi in considerazione i fattori che possono predisporre alla chetoacidosi presenti nell'anamnesi dei pazienti.

I pazienti che possono essere a più alto rischio di sviluppare CAD, inclusi i pazienti con una ridotta attività residua delle cellule beta (ad es. pazienti con diabete di tipo 2 con bassi livelli di peptide C o diabete latente su base autoimmune negli adulti (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) o pazienti con storia di pancreatite), pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o grave disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattie in forma acuta, interventi chirurgici o abuso di alcol. Gli inibitori di SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.

La ripresa del trattamento con inibitori di SGLT2 in pazienti con precedente CAD verificatasi durante il trattamento con inibitori di SGLT2, non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro fattore scatenante e questo sia stato risolto.

La sicurezza e l'efficacia della combinazione a dose fissa saxagliptin/dapagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 1 non è stata stabilita e non deve essere usata per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 1. Negli studi con diabete mellito di tipo 1 con dapagliflozin, la CAD è stata riportata con una frequenza comune.

Successivamente all'immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2 (vedere paragrafo 4.8). Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti.

I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un'infezione urogenitale o un ascesso perineale. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Qtern e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti necrotici).

Questo medicinale non deve essere usato nei pazienti che hanno avuto gravi reazioni di ipersensibilità ad un inibitore della DPP-4 o ad un inibitore del SGLT-2 (vedere paragrafo 4.3).

Durante l'esperienza post-marketing con saxagliptin, includendo le segnalazioni spontanee e gli studi clinici, sono state riportate, con l'uso di saxagliptin, le seguenti reazioni avverse: gravi reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema. Questo medicinale deve essere interrotto se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità. L'evento deve essere valutato e deve essere istituito un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8).

L'escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumento del rischio di infezione delle vie urinarie; pertanto, si deve prendere in considerazione l'interruzione temporanea di questo medicinale durante il trattamento di pielonefriti o urosepsi.

I pazienti anziani possono essere a rischio più elevato di deplezione di volume e hanno maggiore probabilità di essere trattati con diuretici.

I pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta e/o di essere trattati con medicinali anti-ipertensivi che possono causare modifiche della funzione renale come gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina I (ACE, angiotensin converting enzyme) e gli antagonisti (o bloccanti) del recettore di tipo 1 dell'angiotensina II (ARB, angiotensin receptor blockers). Le stesse raccomandazioni per un monitoraggio della funzione renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

L'esperienza terapeutica con questo medicinale in pazienti di 65 anni di età ed oltre è limitata, e molto limitata nei pazienti di 75 anni di età ed oltre.

In studi non-clinici tossicologici con saxagliptin condotti sulle scimmie, sono state riportate lesioni ulcerative e necrotiche della cute alle estremità (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici con saxagliptin non è stata osservata un'aumentata incidenza delle lesioni cutanee. L'eruzione cutanea è stata riportata nelle segnalazioni post-marketing della classe degli inibitori DPP-4 ed è riportata anche come reazione avversa di questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, durante la cura abituale del paziente diabetico, si raccomanda il monitoraggio delle patologie della cute quali vesciche, ulcerazioni ed eruzioni cutanee.

Sono stati riportati casi post-marketing di pemfigoide bolloso che hanno richiesto ospedalizzazione a seguito dell'uso di inibitori della DPP4 incluso saxagliptin. Nei casi riportati, i pazienti hanno generalmente risposto al trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e all'interruzione dell'inibitore della DPP4.

Se un paziente sviluppa vescicole o eruzioni cutanee mentre assume saxagliptin ed esiste il sospetto di pemfigoide bolloso, questo medicinale deve essere interrotto ed il paziente deve essere rinviato dal dermatologo che deve valutarlo per la diagnosi e per un trattamento appropriato (vedi paragrafo 4.8)

Non c'è esperienza in studi clinici con dapagliflozin nelle classi NYHA IV. L'esperienza con saxagliptin è limitata nelle classi NYHA III-IV.

Nello studio SAVOR è stato osservato un modesto incremento del tasso di ospedalizzazioni dovute a insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto al placebo, anche se non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). Ulteriori analisi non hanno indicato un effetto differenziale tra le classi NYHA.

Deve essere prestata cautela se la combinazione a dose fissa saxagliptin/dapagliflozin viene usata in pazienti con fattori di rischio noti per l'ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca, come un'anamnesi di insufficienza cardiaca o di compromissione renale da moderata a severa. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici dell'insufficienza cardiaca e invitati a segnalare immediatamente tali sintomi.

Nelle segnalazioni post-marketing relative agli inibitori della DDP-4 (vedere paragrafo 4.8) è stato riportato dolore articolare, potenzialmente severo. I pazienti hanno manifestato un sollievo dei sintomi dopo l'interruzione del medicinale ed alcuni hanno manifestato una ripresa dei sintomi con la reintroduzione dello stesso o di un altro inibitore della DDP-4. L'insorgenza dei sintomi a seguito dell'inizio della terapia può essere rapida o può verificarsi dopo periodi di trattamento più prolungati. Se un paziente presenta dolore articolare severo, la prosecuzione della terapia farmacologica deve essere valutata individualmente.

I pazienti immunocompromessi, come i pazienti che sono stati sottoposti a trapianto d'organo o i pazienti a cui è stata diagnosticata sindrome da immunodeficienza, non sono stati studiati nel programma clinico di saxagliptin. Il profilo di efficacia e sicurezza della combinazione a dose fissa saxagliptin/dapagliflozin in questi pazienti non è stato stabilito.

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine. attualmente in corso, condotti con un altro inibitore di SGLT 2. Non è noto se questo costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede.

Sia saxagliptin sia dapagliflozin possono accrescere singolarmente il rischio di ipoglicemia quando sono impiegati in associazione con un secretagogo di insulina. Se questo medicinale è somministrato in associazione con un secretagogo di insulina (sulfonilurea), può essere necessario ridurre la dose di sulfonilurea per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).

A causa del meccanismo d'azione di dapaglifozin, i pazienti che assumono questo medicinale, risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine.

L'uso di induttori del CYP3A4 come carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina e rifampicina può ridurre l'effetto ipoglicemizzante di questo medicinale. Il controllo glicemico deve essere valutato quando questo medicinale è usato in concomitanza con un induttore potente del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale della lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente “senza sodio“.

Dapagliflozin può aumentare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa, e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Se questo medicinale è somministrato in associazione con un secretagogo di insulina (sulfanilurea), può essere necessario ridurre la dose di sulfonilurea per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Saxagliptin: il metabolismo di saxagliptin è mediato principalmente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).

Saxagliptin: Saxagliptin non altera significativamente la farmacocinetica di dapagliflozin, metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, diltiazem o simvastatina. Questi medicinali non alterano la farmacocinetica di saxagliptin né del suo principale metabolita attivo.

Dapagliflozin: Dapagliflozin non altera significativamente la farmacocinetica di saxagliptin, metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina. Questi medicinali non alterano la farmacocinetica di dapagliflozin.

Saxagliptin: la co-somministrazione di saxagliptin con diltiazem, inibitore moderato del CYP3A4/5, ha aumentato la C_max e l'AUC di saxagliptin del 63% e di 2,1 volte, rispettivamente, e i valori corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti del 44% e del 34%, rispettivamente. Questi effetti farmacocinetici non sono clinicamente significativi e non richiedono un aggiustamento della dose.

La co-somministrazione di saxagliptin con ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4/5, ha aumentato la C_max e l'AUC di saxagliptin del 62% e di 2,5 volte, rispettivamente, e i valori corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti del 95% e dell'88%, rispettivamente. Questi effetti farmacocinetici non sono clinicamente significativi e non richiedono un aggiustamento della dose.

La co-somministrazione di saxagliptin con rifampicina, potente induttore del CYP3A4/5, ha ridotto la C_max e l'AUC di saxagliptin del 53% e del 76%, rispettivamente. L'esposizione del metabolita attivo e l'attività inibitrice plasmatica dei DPP-4 oltre l'intervallo di dose non sono stati influenzati dalla rifampicina (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di saxagliptin e induttori del CYP3A4/5, diversi dalla rifampicina (come carbamazepina, desametasone, fenobarbital e fenitoina) non è stata studiata e potrebbe portare ad una riduzione della concentrazione plasmatica di saxagliptin e ad un aumento della concentrazione del suo metabolita principale. Il controllo glicemico deve essere valutato con cura quando saxagliptin è usato in concomitanza con un potente induttore del CYP3A4/5.

Negli studi condotti su soggetti sani, la farmacocinetica sia di saxagliptin che del suo principale metabolita non è significativamente alterata da metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, antiacidi o famotidina.

Dapagliflozin: in seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali) è stata osservata una riduzione del 22% nell'esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

In seguito alla cosomministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55% nell'esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore.

Saxagliptin: Saxagliptin non altera significativamente la farmacocinetica di metformina, glibenclamide (un substrato del CYP2C9), pioglitazone [un substrato del CYP2C8 (maggiore) e CYP3A4 (minore)], digossina (un substrato della gliocoproteina P, P-gp), simvastatina (un substrato del CYP3A4), i componenti attivi di un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo e norgestimato), diltiazem o ketoconazolo.

Dapagliflozin: in studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno di studio a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di metformina, pioglitazone [un substrato del CYP2C8 (maggiore) e CYP3A4 (minore)], sitagliptin, glimepiride (un substrato del CYP2C9), idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della P-gp) o warfarina (S-warfarina, un substrato del CYP2C9), né gli effetti anticoagulanti di warfarina misurati attraverso l'INR. L'associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell'AUC di simvastatina e un incremento del 31% dell'AUC di simvastatina acida. L'aumento delle esposizioni a simvastatina e simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante.

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l'analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l'uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico.

I dati relativi all'uso di Saxagliptin + Dapagliflozin in donne in gravidanza non esistono. Gli studi condotti sugli animali con saxagliptin hanno mostrato una tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Studi condotti su ratti con dapagliflozin hanno mostrato tossicità durante la fase di sviluppo dei reni, che corrisponde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell'essere umano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Qtern non deve essere usato durante la gravidanza. Se è in corso una gravidanza, il trattamento con Qtern deve essere interrotto.

Non è noto se saxagliptin e dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi condotti sugli animali hanno mostrato l'escrezione di saxagliptin e/o del metabolita nel latte. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Qtern non deve essere usato durante l'allattamento.

L'effetto di saxagliptin e dapagliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell'uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata. Con saxagliptin sono stati osservati effetti sulla fertilità nel ratto maschio e femmina in seguito a somministrazione di dosaggi elevati, che hanno prodotto segni evidenti di tossicità (vedere paragrafo 5.3).

Qtern non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Quando si guida o si usano macchinari, si deve tenere presente che in studi con Saxagliptin + Dapagliflozin sono stati segnalati capogiri. Inoltre, i pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia quando Qtern è usato in associazione con altri medicinali antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad es. sulfoniluree).

L'associazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg, impiegata in 1169 soggetti adulti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e controllo glicemico inadeguato con metformina, è stata valutata in tre studi clinici di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso farmaco attivo/placebo e a gruppi paralleli fino a 52 settimane (vedere paragrafo 5.1). I dati accorpati relativi alla sicurezza hanno riguardato 3 gruppi di trattamento: saxagliptin + dapaglifozin + metformina (492 soggetti), saxagliptin + metformina (336 soggetti), e dapaglifozin + metformina (341 soggetti). Il profilo di sicurezza dell'uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin + metformina è risultato simile alle reazioni avverse identificate per i rispettivi monocomponenti.

Le reazioni avverse riportate come più frequentemente associate a Qtern sono infezioni delle vie respiratorie superiori (molto comuni), ipoglicemia quando utilizzato con SU (molto comune) ed infezioni delle vie urinarie (comune). La chetoacidosi diabetica può verificarsi raramente (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse sono riportate nella tabella 1. Il profilo di sicurezza è basato sui dati riassuntivi ricavati dai dati aggregati di sicurezza degli studi clinici sull'associazione di saxagliptin/dapagliflozin, e anche da sperimentazioni cliniche, da studi sulla sicurezza post-autorizzazione e dall'esperienza post-marketing con i mono-componenti. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse riportate 

^A Reazioni avverse riportate nel ≥ 2% dei soggetti trattati con l'uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin nei dati aggregati relativi alla sicurezza, o riferiti ai dati relativi all'uso dei singoli monocomponenti se riporatate nel < 2% nei dati accorpati relativi alla sicurezza.

^B Le frequenze di tutte le reazioni avverse non comuni sono riferite ai dati relativi ai singoli monocomponenti.

^C Reazione avversa osservata nei dati di sorveglianza post- marketing con saxagliptin o dapagliflozin.

^D Le reazioni avverse sono state riportate nel ≥ 2% dei soggetti con entrambi i monocomponenti e ≥ 1% più del placebo, ma non nei dati accorpati.

^E valori di ematocrito > 55% sono stati riportati nell'1,3% dei soggetti trattati con dapaglifozin 10 mg verso lo 0,4% dei soggetti trattati con placebo.

^F La frequenza è basata sugli eventi del programma clinico di dapagliflozin.

^G Segnalato nello studio di dapagliflozin sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 (DECLARE). La frequenza si basa sul tasso annuale.

¹ Infezione del tratto respiratorio superiore include i termini preferiti: nasofaringite, influenza, infezione del tratto respiratorio superiore, faringite, rinite, sinusite, faringite batterica, tonsillite, tonsillite acuta, laringite, faringite virale, e infezione virale del tratto respiratorio superiore,

² Infezione delle vie urinarie include i termini preferiti: infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie urinarie da Escherichia, pielonefrite e prostatite.

³ Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate include i termini preferiti: infezione micotica vulvovaginale, balanopostite, infezione genitale fungina, infezione vaginale e vulvovaginite.

⁴ Dislipidemia include i termini preferiti: dislipidemia, iperlipidemia, ipercolesterolemia e ipertrigliceredemia

⁵ L'eruzione cutanea (rash) è stata segnalata durante l'uso post-marketing di Saxagliptin + Dapagliflozin. I termini preferiti segnalati negli studi clinici di dapagliflozin includevano in ordine di frequenza: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea di aspetto pustoloso, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea di aspetto eritematoso.

⁶ Poliuria include i seguenti termini preferiti: poliuria e pollachiuria.

⁷ vedere paragrafo 4.4

SU = sulfanilurea.

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: nell'analisi dei dati di sicurezza aggregati, gli eventi avversi segnalati di vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate, hanno rispecchiato il profilo di sicurezza di dapagliflozin. Gli eventi avversi relativi alle infezioni genitali sono stati riportati nel 3,0% dei soggetti nel gruppo in trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, nello 0,9% dei soggetti nel gruppo in trattamento con saxagliptin + metformina e nel 5,9% dei soggetti del gruppo in trattamento con dapagliflozin + metformina. La maggioranza degli eventi avversi di infezione genitale è stata segnalata in soggetti di sesso femminile (84% dei soggetti con un'infezione genitale), è stsa di entità lieve o moderata, con insorgenza singola e la maggior parte dei pazienti ha proseguito la terapia.

In un'analisi aggregata di sicurezza l'incidenza generale di ipoglicemia (tutti gli eventi segnalati compresi quelli con laboratorio centrale FPG ≤ 3.9 mmol/L) era 2,0% in soggetti trattati con 5 mg di saxagliptin + 10 mg di dapagliflozin + metformina (terapia combinata), 0,6% nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina, e 2,3% nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina.

In uno studio di 24 settimane che ha confrontato la combinazione di saxagliptin e dapagliflozin più metformina con o senza SU, con insulina più metformina con o senza SU, i tassi di incidenza complessivi per l'ipoglicemia in pazienti senza trattamento di base di SU erano del 12,7% per l'associazione rispetto al 33,1% per l'insulina. I tassi di incidenza complessivi di ipoglicemia in due studi di 52 settimane che hanno confrontato la terapia di associazione con glimepiride (SU) sono stati: per il primo studio, 4,2% per la terapia di associazione contro il 27,9% per glimepiride più metformina rispetto al 2,9% per dapagliflozin più metformina; per il secondo studio, il 18,5% per la terapia di combinazione contro il 43,1% per glimepiride più metformina.

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: gli eventi suggestivi di deplezione di volume (es. ipotensione, disidratazione e ipovolemia) sono stati riportati in due soggetti (0,4%) nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina (evento avverso serio [SAE, serious adverse event] di sincope e un evento avverso di escrezione di urina diminuita) e in 3 soggetti (0,9%) nel gruppo trattato con dapaglifozin + metformina (2 eventi avversi di sincope e 1 di ipotensione).

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: nell'analisi dei dati di sicurezza aggregati, l'incidenza degli eventi avversi correlati alla riduzione della funzione renale è stata del 2,0% nel gruppo di soggetti trattati con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, del 1,8% nel gruppo di soggetti trattati con saxagliptin + metformina, e dello 0,6% nel gruppo di soggetti trattati con dapagliflozin + metformina. I soggetti che manifestavano compromissione renale come evento avverso presentavano valori basali medi del eGFR inferiori, 61,8 mL/min/1.73 m², rispetto al 93.6 mL/min/1.73 m² della popolazione totale. La maggioranza degli eventi sono stati considerati non gravi, di intensità lieve o moderata e si sono risolti. La variazione nel eGFR medio rispetto al basale alla settimana 24 è stata pari a -1,17 mL/min/1,73 m² nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, -0,46 mL/min/1,73 m² nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina, e 0,81 mL/min/1.73 m² nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina.

Dapagliflozin: Sono state riportate reazioni avverse correlate all'aumento della creatinina per dapagliflozin come monocomponente. Gli incrementi della creatinina sono stati generalmente transitori durante il proseguimento del trattamento o reversibili in caso di interruzione della terapia.

Successivamente all'immissione in commercio, sono stati segnalati casi di gangrena di Fournier in pazienti trattati con inibitori del SGLT2, incluso dapagliflozin (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio sugli esiti cardiovascolari di dapagliflozin (DECLARE) con 17.160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un tempo di esposizione mediana di 48 mesi, sono stati riportati un totale di 6 casi di gangrena di Fournier, uno nel gruppo trattato con dapagliflozin e 5 nel gruppo con placebo

Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin (DECLARE), con un tempo mediano di esposizione di 48 mesi, sono stati riportati eventi di CAD in 27 pazienti nel gruppo trattato con 10 mg di dapagliflozin e in 12 pazienti nel gruppo placebo. Gli eventi si sono verificati uniformemente durante il periodo dello studio. Dei 27 pazienti con eventi di CAD nel gruppo dapagliflozin, 22 ricevevano un concomitante trattamento di insulina al momento dell'evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati come atteso in una popolazione di diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.4).

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: in base ai dati di sicurezza aggregati, le infezioni delle vie urinarie (UTI) sono state bilanciate nei 3 gruppi di trattamento: 5,7% nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 7,4% nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina e 5,6% nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. Un paziente nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina ha manifestato il SAE pielonefrite e ha interrotto il trattamento. Nella maggior parte dei casi, gli eventi avversi di infezione delle vie urinarie sono stati riportati in soggetti di sesso femminile (81% dei soggetti con UTI); erano di entità lieve o moderata, con insorgenza singola e la maggior parte dei pazienti ha proseguito la terapia.

Saxagliptin: in un gruppo di 5 studi controllati con placebo, è stata osservata una lieve diminuzione della conta totale dei linfociti, circa 100 cellule/microl rispetto al placebo. La media della conta linfocitaria totale è rimasta stabile in seguito alla somministrazione di una dose giornaliera protratta fino a 102 settimane. Questa diminuzione nella conta totale media dei linfociti non è stata associata a reazioni avverse clinicamente rilevanti.

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: i dati osservati nei bracci di trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina in 3 studi clinici di fase 3, hanno dimostrato la tendenza di un incremento nelle percentuali medie rispetto al basale (intorno al decimo più vicino) nel colesterolo totale (C Totale), (tra 0,4% e 3,8%), nel C-LDL (tra 2.1% e 6.9%) e nel C-HDL (tra 2.3% e 5.2%) insieme a una diminuzione della percentuale media dei trigliceridi rispetto al basale (tra -3.0% e -10.8%).

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: dei 1169 soggetti trattati nell'ambito dei dati aggregati relativi alla sicurezza ricavati dai 3 studi clinici, 1007 (86,1%) avevano un'età < 65 anni, 162 (13,9%) un'età ≥ 65 anni e 9 (0,8%) un'età ≥ 75 anni. In generale, i più comuni eventi avversi riportati nei soggetti di età ≥ 65 anni sono risultati simili a quelli osservati nei soggetti di età < 65 anni. L'esperienza terapeutica in pazienti di età pari e superiore a 65 anni è limitata e nei pazienti di età pari e superiore a 75 anni è molto limitata.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono disponibili informazioni in merito al sovradosaggio con la combinazione a dose fissa di saxagliptin/dapaglifozin. In caso di sovradosaggio deve essere iniziato un trattamento di supporto appropriato in base alla condizione clinica del paziente.

Saxagliptin

Saxagliptin non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'intervallo QTc o sulla frequenza cardiaca a dosi orali fino a 400 mg al giorno per 2 settimane (80 volte la dose raccomandata). Saxagliptin e il suo principale metabolita vengono rimossi mediante emodialisi (23% della dose in quattro ore).

Dapagliflozin

Dapagliflozin non ha mostrato alcuna tossicità in soggetti sani a dosi orali singole fino a 500 mg (50 volte la dose massima raccomandata nell'uomo). Questi soggetti avevano glucosio rilevabile nelle urine per un periodo di tempo correlato alla dose (almeno 5 giorni per la dose da 500 mg), senza segnalazioni di disidratazione, ipotensione o squilibrio elettrolitico, e senza effetti clinicamente significativi sull'intervallo QTc. L'incidenza dell'ipoglicemia è stata simile al placebo. Negli studi clinici in cui sono state somministrate dosi una volta al giorno fino a 100 mg (10 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) per 2 settimane in soggetti sani e soggetti con diabete di tipo 2, l'incidenza di ipoglicemia è stata leggermente superiore a quella del placebo e non era correlata alla dose. I tassi di eventi avversi tra cui disidratazione o ipotensione sono state simili al placebo e non ci sono state variazioni correlate alla dose clinicamente significative nei parametri di laboratorio, inclusi elettroliti sierici e biomarcatori della funzione renale. La rimozione di dapagliflozin mediante emodialisi non è stata studiata.

3 anni

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Cellulosa microcristallina (E460i)

Croscarmellosa sodica (E468)

Lattosio

Magnesio stearato (E470b)

Silice tipo dentale (E551)

Alcool poli(vinilico) (E1203)

Macrogol (3350)

Titanio biossido (E171)

Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Gomma lacca

Indaco-carminio lacca-alluminio (E132).