Produxen

Trattamento dei sintomi da moderati a gravi dell'iperplasia prostatica benigna (IPB).

Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta (RUA) e dell'intervento chirurgico in pazienti con sintomi da moderati a gravi dell'iperplasia prostatica benigna.

Per informazioni sugli effetti del trattamento e sulle popolazioni analizzate durante gli studi clinici, vedere il paragrafo 5.1.

PRODUXEN può essere somministrata da sola o in combinazione con l'alfa bloccante tamsulosina (0,4 mg) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Il dosaggio raccomandato di PRODUXEN è una capsula (0,5 mg) al giorno per via orale. Le capsule devono essere deglutite intere e non devono essere masticate o aperte poiché il contatto con il contenuto della capsula può provocare un'irritazione della mucosa orofaringea. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Sebbene sia possibile osservare un precoce miglioramento, possono essere necessari fino a 6 mesi prima di ottenere una risposta al trattamento. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli anziani.

L'effetto del danno renale sulla farmacocinetica della Dutasteride non è stato studiato. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato pertanto si deve prestare attenzione nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L'uso della dutasteride è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

PRODUXEN è controindicato in:

Questo medicinale contiene lecitina (può contenere olio di soia). Se è allergico alle arachidi o alla soia, non usi questo medicinale.

La terapia di combinazione deve essere prescritta dopo un'attenta considerazione del rischio-beneficio a causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dopo la considerazione di opzioni terapeutiche alternative incluse le monoterapie (vedere paragrafo 4.2).

In due studi clinici di 4 anni, l'incidenza dell'insufficienza cardiaca (un termine composito degli eventi segnalati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è stata superiore tra i soggetti trattati con la combinazione di Dutasteride e un alfa bloccante soprattutto tamsulosina, rispetto a quella riscontrata tra i soggetti non trattati con l'associazione. Tuttavia, l'incidenza di insufficienza cardiaca in questi studi era più bassa in tutti i gruppi con trattamento attivo rispetto al gruppo trattato con placebo, e altri dati disponibili per dutasteride o alfa bloccanti non supportano una conclusione su un incremento di rischi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1).

La concentrazione sierica dell'antigene specifico prostatico (PSA) è un importante componente per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. La dutasteride determina una diminuzione della concentrazione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50% dopo 6 mesi di trattamento.

Per i pazienti in trattamento con la dutasteride deve essere stabilito un nuovo valore basale del PSA dopo 6 mesi di trattamento con dutasteride. In seguito si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con dutasteride può segnalare la presenza di cancro alla prostata (in particolare cancro di grado elevato) o la mancata compliance alla terapia con dutasteride e deve essere attentamente valutato, anche se tali valori sono ancora all'interno dell'intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5-alfa-reduttasi (vedere paragrafo 5.1). Nell'interpretazione di un valore di PSA per un paziente che assume dutasteride, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti.

Il trattamento con dutasteride non interferisce con l'uso del PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata dopo che è stato stabilito un nuovo valore basale (vedere paragrafo 5.1).

I livelli sierici totali di PSA tornano al valore di base entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l'effetto di dutasteride. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattati con dutasteride, non è necessario nessun aggiustamento dei valori.

Nei pazienti deve essere eseguita un'esplorazione rettale come pure altre valutazioni per il cancro alla prostata prima di iniziare il trattamento con dutasteride e in seguito periodicamente.

Lo studio REDUCE, uno studio a 4 anni, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha studiato l'effetto di dutasteride 0,5 mg al giorno in pazienti ad alto rischio di cancro della prostata (inclusi gli uomini tra i 50 e i 75 anni di età con livelli di PSA di 2,5-10 ng/ml e una biopsia della prostata negativa 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio) rispetto al placebo. I risultati di questo studio hanno rivelato un'incidenza maggiore di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 negli uomini trattati con dutasteride (n=29, 0,9%) rispetto al placebo (n=19, 0.6%). Il rapporto tra dutasteride e cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 non è chiaro. Pertanto, gli uomini che assumono dutasteride devono essere regolarmente valutati per il cancro della prostata (vedere paragrafo 5.1).

La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto donne, bambini e adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre (vedere paragrafo 4.6). In caso di contatto con capsule non integre, l'area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.

La dutasteride non è stata studiata in pazienti con malattie epatiche. Si deve prestare attenzione nella somministrazione della dutasteride a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Sono stati segnalati casi di cancro della mammella dell'uomo negli uomini trattati con la dutasteride negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione. Tuttavia, gli studi epidemiologici non hanno mostrato alcun aumento del rischio di sviluppare cancro della mammella dell'uomo con l'uso di inibitore della 5-alfa reduttasi (vedere paragrafo 5.1).

I medici devono istruire i loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del tessuto della mammella come noduli o secrezioni del capezzolo. Questo medicinale contiene 299,46 mg di glicole propilenico monocaprilato in ogni capsula.

Vedere il paragrafo 4.4 per informazioni sulla diminuzione dei livelli sierici di PSA durante il trattamento con la dutasteride e per indicazioni sulla rilevazione della presenza di un cancro alla prostata.

La dutasteride è eliminata principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo è catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con potenti inibitori del CYP3A4. Tuttavia, nel corso di uno studio di farmacocinetica di popolazione, in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (moderati inibitori del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P), le concentrazioni sieriche di dutasteride risultavano mediamente aumentate da 1,6 a 1,8 volte in confronto agli altri pazienti.

L'associazione a lungo termine della dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell'enzima CYP3A4 (es. ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati oralmente) può aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non è probabile che si verifichi un'ulteriore inibizione della 5-alfa-reduttasi in seguito all'aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia, una riduzione della frequenza di dosaggio della dutasteride può essere presa in considerazione se si osservano effetti collaterali. Si deve considerare che, in caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita può essere ulteriormente prolungata e possono essere necessari più di 6 mesi di terapia concomitante prima di raggiungere un nuovo stato stazionario.

La farmacocinetica della dutasteride non è influenzata dalla somministrazione di 12 g di colestiramina un'ora dopo la somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride.

La dutasteride non ha effetti sulla farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che la dutasteride non inibisce/induce il CYP2C9 o il trasportatore glicoproteina P. Gli studi di interazione in vitro indicano che la dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Durante un piccolo studio (n = 24) della durata di 2 settimane condotto su maschi volontari sani, la dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. Non ci sono state nemmeno indicazioni di interazioni farmacodinamiche in questo studio.

L'uso di Dutasteride è controindicato nelle donne.

Come altri inibitori della 5-alfa-reduttasi, la dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone e può, se somministrata a una gestante, inibire lo sviluppo dei genitali esterni nel caso di un feto di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Nel liquido seminale di soggetti che assumevano 0,5 mg al giorno di dutasteride sono state trovate piccole quantità di dutasteride. Non è noto se un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi in caso di esposizione della madre al liquido seminale di un paziente in trattamento con la dutasteride (il rischio è maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza).

Come con tutti gli inibitori della 5-alfa-reduttasi, quando la partner del paziente è in gravidanza o può diventarlo, si raccomanda che il paziente eviti l'esposizione della propria partner al liquido seminale tramite l'uso di un profilattico.

Per le informazioni sui dati non clinici, vedere paragrafo 5.3.

Non è noto se la dutasteride venga escreta nel latte umano.

È stato riportato che la dutasteride interferisce sulle caratteristiche del liquido seminale (riduzione della conta spermatica, del volume del liquido seminale e della motilità spermatica) nel soggetto sano (vedere paragrafo 5.1). Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile.

Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della Dutasteride, non si prevede che il trattamento con la dutasteride interferisca con la capacità di guidare o di usare macchinari.

Circa il 19% dei 2.167 pazienti trattati con la dutasteride durante gli studi clinici della durata di 2 anni, di fase III, controllati con placebo ha manifestato reazioni avverse durante il primo anno di trattamento. La maggioranza degli eventi è stata da lieve a moderata e si è manifestata a carico del sistema riproduttivo. Non si è evidenziato alcun cambiamento del profilo degli eventi avversi negli studi di estensione in aperto di ulteriori 2 anni.

La seguente tabella mostra le reazioni avverse rilevate dagli studi clinici controllati e dall'esperienza successiva all'immissione in commercio. Gli eventi avversi riportati dagli studi clinici sono eventi giudicati dallo sperimentatore come correlati al farmaco (con un'incidenza maggiore o pari all'1%), riferiti con un'incidenza maggiore nei pazienti trattati con la dutasteride rispetto a quelli trattati con il placebo durante il primo anno di trattamento. Gli eventi avversi provenienti dall'esperienza successiva all'immissione in commercio sono stati identificati dalle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione, pertanto l'incidenza reale non è nota:

^* Gli eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (inclusa monoterapia e associazione con tamsulosina) e possono persistere dopo l'interruzione del trattamento. Il ruolo della dutasteride nella persistenza di questi eventi non è noto.

^{^} Inclusa diminuzione del volume del seme.

⁺ includono dolorabilità mammaria e ingrossamento della mammella

I dati provenienti dallo studio CombAT a 4 anni che confrontava la dutasteride 0,5 mg (n = 1623) e la tamsulosina 0,4 mg (n = 1611) una volta al giorno da sole e in combinazione (n = 1610) hanno dimostrato che l'incidenza degli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, durante il primo, il secondo, il terzo e il quarto anno di trattamento, è stata rispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2% con la terapia di combinazione dutasteride/tamsulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% con la dutasteride in monoterapia e del 13%, 5%, 2% e 2% con la tamsulosina in monoterapia. La maggiore incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta a una maggiore incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente disturbi dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo.

I seguenti eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco sono stati riportati con un'incidenza maggiore o pari all'1% durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT; l'incidenza di tali eventi durante i quattro anni di trattamento è mostrata nella tabella sottostante.

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Incidenza durante il periodo di trattamento
	Associazionea(n)	1° anno	2° anno	3° anno	4° anno
		(n=1610)	(n=1428)	(n=1283)	(n=1200)
	Dutasteride	(n=1623)	(n=1464)	(n=1325)	(n=1200)
	Tamsulosina	(n=1611)	(n=1468)	(n=1281)	(n=1112)
Patologie del sistema nervoso	Capogiri Associazionea	1,4%	0,1%	<0,1%	0,2%
	Dutasteride	0,7%	0,1%	<0,1%	<0,1%
	Tamsulosina	1,3%	0,4%	<0,1%	0%
Patologie cardiache	Insufficienza cardiaca (termine compositob) Associazionea	0,2%	0,4%	0,2%	0,2%
		<0,1%	0,1%	<0,1%	0%
	Dutasteride
	Tamsulosina	0,1%	<0,1%	0,4%	0,2%
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella,	Impotenzac Associazionea	6,3%	1,8%	0,9%	0,4%
	Dutasteride	5,1%	1,6%	0,6%	0,3%
	Tamsulosina	3,3%	1,0%	0,6%	1,1%
	Libido alteratac (diminuita)Associazionea	5,3%	0,8%	0,2%	0%
	Dutasteride	3,8%	1,0%	0,2%	0%
	Tamsulosina	2,5%	0,7%	0,2%	<0,1%
	Disturbi dell'eiaculazionec Associazionea	9,0%	1,0%	0,5%	<0,1%
	Dutasteride	1,5%	0,5%	0,2%	0,3%
	Tamsulosina	2,7%	0,5%	0,2%	0,3%
	Disturbi mammarid Associazionea	2,1%	0,8%	0,9%	0,6%
	Dutasteride	1,7%	1,2%	0,5%	0,7%
	Tamsulosina	0,8%	0,4%	0,2%	0%

^a Combinazione = dutasteride 0,5 mg una volta al giorno più tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno.

^b Insufficienza cardiaca come termine composito composto da insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza ventricolare sinistra acuta, insufficienza ventricolare destra, insufficienza ventricolare destra acuta, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia.

^c Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (inclusa monoterapia e associazione con tamsulosina) e possono persistere dopo l'interruzione del trattamento. Il ruolo della dutasteride nella persistenza di questi eventi non è noto.

^d Sono inclusi dolorabilità mammaria e aumento di volume mammario.

^{^} Inclusa diminuzione del volume del seme

Lo studio REDUCE ha rivelato una maggiore incidenza del cancro alla prostata di punteggio Gleason 8-10 in uomini trattati con la dutasteride rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non è stato stabilito se l'effetto della dutasteride nel ridurre il volume della prostata o fattori correlati allo studio abbiano influenzato i risultati di questo studio.

Quanto segue è stato riportato negli studi clinici e nell'impiego successivo alla commercializzazione: cancro della mammella maschile (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Negli studi su Dutasteride condotti in volontari, sono state somministrate per 7 giorni dosi giornaliere singole di dutasteride fino a 40 mg/die (80 volte la dose terapeutica) senza significativi problemi di sicurezza. Negli studi clinici, dosi giornaliere di 5 mg sono state somministrate ai soggetti per 6 mesi senza manifestazioni di effetti collaterali addizionali rispetto a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg. Non esiste uno specifico antidoto per la dutasteride, pertanto, in casi di sospetto sovradosaggio, si deve fornire un appropriato trattamento sintomatico e di supporto.

3 anni.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C

Conservare il blister nel cartone esterno per proteggere il medicinale dalla luce.