Prialt

Ziconotide è indicato per il trattamento del dolore severo, cronico, in pazienti che richiedono analgesia intratecale.

Il trattamento con ziconotide deve essere praticato soltanto da parte di medici esperti nella somministrazione di prodotti medicinali per via intratecale. Prialt è destinato esclusivamente ad un uso per somministrazione intratecale.

Per le istruzioni per l'impiego e la manipolazione, vedere paragrafo “Istruzioni per l'uso“.

Adulti (inclusi pazienti anziani con età ≥ 65 anni)

La somministrazione di ziconotide deve'essere iniziata al dosaggio di 2,4 μg/die, e adattata a ciascun paziente in base alla sua risposta analgesica ed alle reazioni avverse presentate. Il dosaggio deve essere aggiustato con incrementi ≤ 2,4 μg/die, fino ad un massimo di 21,6 μg/die. L'intervallo minimo fra i singoli incrementi della dose deve essere di 24 ore; l'intervallo consigliato, per motivi di sicurezza, deve essere di 48 ore o più. In caso di necessità la dose può essere diminuita in qualsiasi misura (compresa la sospensione dell'infusione) per il trattamento di reazioni avverse. Circa il 75% dei pazienti che rispondono in maniera soddisfacente alla terapia richiede una dose ≤ 9,6 μg/die.

Ziconotide deve essere somministrato sotto forma di un'infusione continua attraverso un catetere intratecale mediante una pompa meccanica d'infusione esterna o impiantata internamente, capace di erogare un volume di soluzione accurato. Poiché il rischio di meningite provocata da una cateterizzazione prolungata dello spazio intratecale è superiore con un sistema di infusione con catetere esterno, si raccomanda l'uso di sistemi interni per la somministrazione di ziconotide per tempi prolungati. Un sistema con catetere esterno deve essere utilizzato soltanto nei casi in cui non sia possibile impiantare un sistema con catetere interno.

In caso di necessità di dosi piccole di ziconotide, ad esempio durante l'aggiustamento iniziale del dosaggio, prima dell'uso, il prodotto deve essere diluito con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile, priva di conservante (vedere paragrafo “Istruzioni per l'uso“).

Uso nei bambini (età ≤ 18 anni)

L'uso di Prialt non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Non c'è esperienza sull'uso di Prialt nei bambini.

Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi su pazienti con alterata funzionalità epatica. Si deve usare cautela nel somministrare lo ziconotide a pazienti con alterata funzionalità epatica.

Uso in pazienti con alterata funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi su pazienti con alterata funzionalità renale. Si deve usare cautela nel somministrare lo ziconotide a pazienti con alterata funzionalità renale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

L'uso dello ziconotide è controindicato in associazione con la chemioterapia intratecale (vedere paragrafo “Interazioni“).

Sebbene ziconotide sia stato studiato mediante studi clinici in aperto d'efficacia e di sicurezza a lungo termine, non sono stati condotti studi controllati di durata superiore alle 3 settimane (vedere paragrafo “Proprietà farmacodinamiche“). Non si escludono possibili effetti tossici locali a carico del midollo spinale ed i dati preclinici a tale riguardo sono limitati (vedere paragrafo “Dati preclinici di sicurezza“). Quindi è necessario essere prudenti in caso di trattamento a lungo termine.

La somministrazione di medicinali per via intratecale comporta un rischio di infezioni potenzialmente gravi, come la meningite, che possono mettere in pericolo la vita del paziente. La meningite provocata dalla penetrazione di microrganismi nel punto d'ingresso del catetere o per contaminazione accidentale del sistema di infusione, rappresenta una complicazione nota della somministrazione di medicinali per via intratecale, specialmente con sistemi esterni.

I pazienti ed i medici devono vigilare per i sintomi ed i segni tipici di meningite.

Il posizionamento intratecale ottimale della punta del catetere non è stato stabilito. Un posizionamento più in basso della punta del catetere, ad esempio a livello lombare, può ridurre l'incidenza di reazioni avverse di tipo neurologico legate allo ziconotide. Perciò si deve valutare attentamente il posizionamento della punta del catetere in modo da consentire un accesso adeguato ai segmenti nocicettivi spinali, riducendo al minimo, le concentrazioni del medicinale a livello cerebrale.

Soltanto un numero modesto di pazienti è stato sottoposto a chemioterapia sistemica e ziconotide per via intratecale. Si deve usare cautela nel somministrare lo ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (vedere paragrafo “Interazioni“).

Aumenti dei valori della creatin-chinasi, generalmente asintomatici, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide intratecale. Un aumento progressivo della creatin-chinasi non è comune. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i livelli della creatin-chinasi. In caso di un aumento progressivo, o di un aumento clinicamente significativo associato a caratteristiche cliniche di miopatia o rabdomiolisi, si deve considerare la sospensione dello ziconotide.

Nelle sperimentazioni cliniche non sono state osservate reazioni di ipersensibilità fra cui anafilassi, e l'immunogenicità dello ziconotide somministrato per via intratecale appare bassa. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di reazioni allergiche severe.

Reazioni avverse di tipo cognitivo e neuropsichiatrico, specialmente confusione, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide. Il deficit cognitivo compare tipicamente dopo varie settimane di trattamento. In pazienti trattati con ziconotide sono stati segnalati episodi di disturbi psichiatrici acuti, quali allucinazioni, reazioni paranoidi, atteggiamento ostile, delirio, psicosi e reazioni maniacali. La dose di ziconotide deve essere diminuita o sospesa in caso di presenza di segni o sintomi di deficit cognitivo o di reazioni avverse di tipo psichiatrico, ma devono essere prese in considerazione anche altre cause contribuenti. Gli effetti dello ziconotide a livello cognitivo sono tipicamente reversibili entro 1 - 4 settimane dalla sospensione del medicinale, ma in alcuni casi questi possono persistere.

Alcuni pazienti hanno presentato un abbassamento dei livelli di coscienza durante il trattamento con ziconotide. Abitualmente il paziente rimane cosciente e la respirazione non risulta depressa. L'episodio può essere limitato a sé stesso, tuttavia lo ziconotide deve essere sospeso fino alla cessazione dell'episodio stesso. In tali pazienti si sconsiglia la reintroduzione di ziconotide. Si deve anche considerare la sospensione di altri medicinali che deprimono il SNC somministrati contemporaneamente, poichè questi possono contribuire al livello ridotto di reattività.

Nei pazienti con dolore cronico severo esiste una più elevata incidenza di suicidi e di tentativi di suicidio rispetto alla popolazione generale. Lo ziconotide può provocare o peggiorare la depressione con rischio di suicidio nei pazienti predisposti.

Non sono stati condotti con ziconotide studi clinici specifici sulle interazioni del prodotto con altri medicinali. Tuttavia, le basse concentrazioni di ziconotide nel plasma, il metabolismo da parte di peptidasi ubiquitarie ed il legame relativamente basso delle proteine del plasma (vedere paragrafo “Proprietà farmacocinetiche“) rendono improbabili fra lo ziconotide ed altri medicinali le interazioni di tipo metabolico o quelle del tipo di spiazzamento delle proteine del plasma.

Non sono disponibili dati clinici sulle interazioni fra chemioterapia intratecale e la somministrazione di ziconotide intratecale. L'uso di ziconotide è controindicato in associazione con la chemioterapia intratecale (vedere paragrafo “Controindicazioni“).

Soltanto un numero modesto di pazienti è stato trattato con chemioterapia sistemica e ziconotide intratecale. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (vedere paragrafo “Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso“).

Non si prevede che i medicinali che agiscono su peptidasi/proteasi specifiche possano avere qualche effetto sull'esposizione plasmatica allo ziconotide. Sulla base di studi clinici molto limitati, né gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (quali benazepril, lisinopril e moexipril) né gli inibitori della proteasi dell'HIV (quali ritonavir, saquinavir, indinavir), hanno alcun effetto immediatamente evidente sull'esposizione del plasma allo ziconotide.

Lo ziconotide non interagisce con i recettori degli oppiati. In caso di interruzione della somministrazione di oppiati in occasione dell'inizio della terapia con ziconotide, la loro sospensione deve essere graduale. Per i pazienti in cui viene sospesa la somministrazione di oppiati per via intratecale, l'infusione di oppiati per via intratecale deve essere diminuita gradualmente nell'arco di poche settimane, sostituendo il prodotto con una dose farmacologicamente equivalente di oppiati per via orale. L'aggiunta di ziconotide per via intratecale a dosi stabili di morfina intratecale (vedere paragrafo “Proprietà farmacodinamiche“), è possibile ma richiede una particolare attenzione, in quanto nello Studio 202 è stata osservata una percentuale elevata di eventi avversi neuropsichiatrici (confusione/difficoltà di concentrazione, reazioni paranoidi e allucinazioni, andatura anomala), alcuni di questi gravi, nonostante una bassa dose di ziconotide. Sono stati osservati anche vomito e anoressia, ed edema periferico quando veniva aggiunto ziconotide per via intratecale a morfina intratecale. L'aggiunta di morfina intratecale a dosi stabili di ziconotide per via intratecale è meglio tollerata (è stato riportato prurito). (Vedere paragrafo 5.1).

È stato osservato un aumento dell'incidenza di sonnolenza nei pazienti dopo la contemporanea somministrazione di ziconotide con baclofen, clonidina, bupivacaina o propofol per via sistemica.

Non sono disponibili dati sull'uso contemporaneo di agonisti parziali degli oppiodi (es. buprenorfina) con ziconotide.

Non esistono dati adeguati sull'uso dello ziconotide in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità per la funzione riproduttiva (vedere paragrafo “Dati preclinici di sicurezza“). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. Lo ziconotide non dev'essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità.

Non è noto se lo ziconotide venga escreto nel latte materno, quindi esso non deve essere somministrato a donne che allattano al seno se non in caso di effettiva necessità.

Non sono stati condotti studi circa gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Lo ziconotide può causare confusione, sonnolenza ed altre reazioni avverse di tipo neurologico, quindi i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari.

La sicurezza dello ziconotide somministrato sotto forma di infusione intratecale continua è stata valutata in più di 1400 pazienti che hanno partecipato a sperimentazioni cliniche sul dolore acuto e cronico. La durata del trattamento variava da un'infusione di un'ora di un bolo intratecale ad un uso continuo per oltre 6 anni. Il tempo medio di esposizione è stato di 43 giorni. Il dosaggio dell'infusione era compreso fra 0,03 e 912 μg/die con un dosaggio finale medio pari a 7,2 μg/die.

Nelle sperimentazioni cliniche, l'88% dei pazienti ha presentato reazioni avverse al medicinale. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiro (42%), nausea (30%), nistagmo (23%), stato confusionale (25%), andatura anomala (16%), deficit della memoria (13%), offuscamento della vista (14%), mal di testa (12%), astenia (13%), vomito (11%), e sonnolenza (10%). La maggior parte delle reazioni avverse è stata di grado da lieve a moderato e si è risolta con il tempo.

Tutti gli effetti segnalati nelle sperimentazioni cliniche con ziconotide somministrato per via intratecale (esposizione sia a breve sia a lungo termine) sono riportati di seguito in ordine di frequenza.

Molto comune (> 1/10), Comune (> 1/100, < 1/10), Non comune (> 1/1,000, < 1/100)

Infezioni e infestazioni

• Non comuni: sepsi, meningite

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

• Comuni: diminuzione dell'appetito, anoressia

Disturbi psichiatrici

• Molto comuni: stato confusionale
• Comuni: ansia, allucinazioni uditive, insonnia, agitazione, disorientamento, allucinazioni, allucinazioni visive, depressione, paranoia, irritabilità, aggravamento di una depressione , nervosismo, alterazioni dell'emotività, alterazioni dello stato mentale, aggravamento dell'ansia e degli stati confusionari
• Non comuni: delirio, disturbi psicotici, ideazioni suicidarie, tentativi di suicidio, blocco del pensiero, sogni anomali

Alterazioni del sistema nervoso

• Molto comuni: capogiro, nistagmo, deficit della memoria, cefalea, sonnolenza
• Comuni: distartria, amnesia, disgeusia, tremore, alterazione dell'equilibrio, atassia, afasia, sensazione di bruciore, sedazione, parestesie, ipoestesia, disturbi dell'attenzione, disturbi del linguaggio, areflessia, anomalie del coordinamento, vertigine posturale, disturbi cognitivi, iperestesia, iporeflessia, ageusia, depressione del livello di coscienza, disestesia, parosmia, deficit mentale
• Non comuni: incoerenza, perdita di coscienza, coma, stupore, convulsioni, ictus, encefalopatia

Disturbi oculari

• Molto comuni: offuscamento della vista
• Comuni: diplopia, disturbi visivi, fotofobia

Alterazioni dell'apparato uditivo e vestibolare

• Comuni: vertigine, tinnito

Alterazioni cardiache

• Non comuni: fibrillazione atriale

Alterazioni del sistema vascolare

• Comuni: ipotensione ortostatica, ipotensione

Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino

• Comuni: dispnea
• Non comuni: disturbo respiratorio

Alterazioni dell'apparato gastrointestinale

• Molto comuni: nausea, vomito
• Comuni: diarrea, secchezza delle fauci, stipsi, aggravamento della nausea, dolore all'addome superiore
• Non comuni: dispepsia

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

• Comuni: prurito, aumentata sudorazione
• Non comuni: rash cutaneo

Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

• Comuni: dolore agli arti, mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, edema periferico
• Non comuni: rabdomiolisi, miosite, mal di schiena, contrazioni muscolari, dolore al collo

Alterazioni renali e delle vie urinarie

• Comuni: ritenzione urinaria, difficoltà della minzione, disuria, incontinenza urinaria
• Non comuni: insufficienza renale acuta

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

• Molto comuni: andatura anomala, astenia
• Comuni: spossatezza, febbre, letargia, edema periferico, rigidità, cadute, dolore toracico, sensazione di freddo, dolori, stato di tensione nervosa, esacerbazione del dolore
• Non comuni: difficoltà deambulatorie

Indagini diagnostiche

• Comuni: aumento dei valori della creatin fosfochinasi nel sangue, diminuzione del peso corporeo
• Non comuni: anomalie elettrocardiografiche, aumento dell'aminotransferasi-aspartato, della creatin fosfochinasi MM ematica e della temperatura corporea

Commenti specifici e avvertenze speciali riguardo a meningite, aumento dei valori della creatin-chinasi e reazioni avverse a carico del SNC sono riportati nel paragrafo “Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso“.

In studi con infusione endovenosa, volontari maschi sani hanno ricevuto ziconotide in dosi fino a 70.000 μg/die ovvero una quantità di 3200 volte superiore alla dose quotidiana massima raccomandata per l'infusione intratecale. Ipotensione posturale è stata osservata in quasi tutti i soggetti che avevano ricevuto dosi elevate di ziconotide per via endovenosa.

La dose massima raccomandata da somministrare per via intratecale è pari a 21,6 μg/die. La dose massima prevista per lo ziconotide in somministrazione intratecale nelle sperimentazioni cliniche era pari a 912 μg/die dopo un adattamento del dosaggio verso l'alto in un arco di 7 giorni.

In uno studio clinico un paziente maschio ammalato di cancro ha ricevuto un sovradosaggio intratecale accidentale di ziconotide di 744 μg in un periodo di 24 ore (31 μg/ora) ed ha ripreso il trattamento al dosaggio previsto dopo aver presentato una diminuzione della Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) da 82 a 2,5 mm. In alcuni pazienti che avevano ricevuto una dose intratecale superiore alla dose massima raccomandata, è stato osservato un potenziamento degli effetti farmacologici, quali atassia, nistagmo, capogiro, stupore, depressione del livello di coscienza, spasmo muscolare, stato confusionale, sedazione, ipotensione, afasia, disturbi del linguaggio, nausea e vomito. Non vi è stata alcuna indicazione di depressione respiratoria. La maggior parte dei pazienti sotto osservazione si è ripresa entro 24 ore dopo la sospensione del medicinale.

Ai pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio del prodotto devono essere praticate le terapie mediche generali di supporto fino alla risoluzione degli effetti potenziati.

3 anni.

È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l'uso per 60 giorni ad una temperatura di 37 °C.

Da un punto di vista microbiologico, in caso di diluizione del prodotto, questo dev'essere trasferito immediatamente nella pompa per infusione. Nel caso che il prodotto non venga utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a temperatura di 2 °C - 8 °C, a meno che la diluizione non sia stata realizzata in condizioni asettiche controllate e validate.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Conservare il flaconcino nell'astuccio di cartone per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo “Validità“.

• Metionina
• Sodio cloruro
• Acqua per preparazioni iniettabili
• Acido cloridrico (aggiustatore pH)
• Idrossido di sodio (aggiustatore pH)