Plitate

La terapia deve essere intrapresa sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Durante il corso del trattamento, si raccomanda di determinare accuratamente i livelli di fattore VIII, per adattare la dose da somministrare e la frequenza di ripetizione delle infusioni. I singoli pazienti possono dare risposte diverse per il fattore VIII, mostrando valori di emivite e recupero in vivo (recovery) diversi. Il dosaggio basato sul peso corporeo può richiedere aggiustamenti in pazienti in sottopeso o in sovrappeso. Nel caso di interventi chirurgici maggiori, in particolare, è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo di test della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII).

Le dosi e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall'estensione dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate agli attuali standard OMS per prodotti a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma viene espressa o in percentuale (relativamente al plasma umano normale) o preferibilmente in Unità Internazionali (relativamente a uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico).

Una Unità Internazionale (UI) di attività del fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII in 1 ml di plasma umano normale.

Il calcolo del dosaggio richiesto di fattore VIII si basa sulla evidenza empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII del 2,1 ±0,4% dell'attività normale.

La dose necessaria si determina applicando la formula seguente: 

La quantità da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre tendere al raggiungimento dell'efficacia clinica nel singolo caso.

Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l'attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica indicati (in % del normale o UI/dl) nel periodo di tempo corrispondente.

La seguente tabella può essere usata per guidare il dosaggio negli episodi emorragici e in chirurgia: 

Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia A grave, le dosi usuali vanno da 20 a 40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, ad intervalli di 2 – 3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei soggetti più giovani, può essere necessario ridurre gli intervalli tra una dose e l'altra o somministrare dosi più elevate.

Generalmente, 1 UI/kg di VWF: RCo aumenta il titolo in circolo di VWF: RCo di 0,02 UI/ml (2%).

Devono essere raggiunti dei livelli di VWF: RCo > 0,6 UI/ml (60%) e di FVIII:C > 0,4 UI/ml (40%).

Di norma, per ottenere l'emostasi si raccomanda di somministrare 40-80 UI/kg di fattore von Willebrand (VWF: RCo) e 20-40 UI/kg di FVIII:C.

Una dose iniziale di 80 UI/kg di fattore von Willebrand può essere necessaria, soprattutto per pazienti con malattia di von Willebrand del tipo 3, dove il mantenimento di titoli adeguati può richiedere dosi più elevate rispetto agli altri tipi della malattia di von Willebrand.

Dosi adeguate devono essere somministrate successivamente ogni 12-24 ore. La dose e la durata del trattamento dipendono dalla condizione clinica del paziente, dal tipo e dalla gravità dell'emorragia e dai livelli di VWF: RCo e di FVIII:C.

Quando si usano preparati di fattore von Willebrand contenenti FVIII, il medico deve considerare che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del titolo di FVIII:C. Dopo 24-48 ore di trattamento, è opportuno ridurre la dose e /o aumentare l'intervallo di tempo tra le somministrazioni o impiegare un prodotto di VWF contenente un basso titolo di FVIII per evitare un eccessivo aumento dei livelli di FVIII:C.

La sicurezza e l'efficacia di Plitate nei bambini sotto i 6 anni non sono state stabilite.

Poiché la posologia è regolata sull'esito clinico delle condizioni sopra menzionate, si ritiene che la posologia nei bambini, per peso corporeo, non sia diversa da quella per gli adulti.

Uso endovenoso. Il prodotto deve essere somministrato ad una velocità non superiore a 10 ml/minuto.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con Plitate. Il prodotto contiene tracce di proteine umane diverse dal fattore VIII. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, bisogna avvertire i pazienti che sospendano immediatamente l'uso del medicinale e contattino il loro medico. I pazienti devono essere informati dei primi segni delle reazioni di ipersensibilità, ovvero: orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock, bisogna mettere in atto il trattamento medico standard per lo shock.

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall'esposizione.

Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell'inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII può non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.

Esiste il rischio che si verifichino episodi trombotici, soprattutto in quei pazienti in cui siano noti fattori di rischio clinico o di laboratorio. Pertanto, i pazienti a rischio devono essere monitorati per accertare l'insorgenza dei primi segni di trombosi. Deve essere intrapresa una profilassi contro il tromboembolismo venoso, secondo le raccomandazioni vigenti.

Quando si usano prodotti a base di fattore von Willebrand contenenti FVIII, il medico curante deve tener presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del livello di FVIII:C. In pazienti che ricevono prodotti a base di fattore von Willebrand contenenti FVIII, devono essere attentamente monitorati i livelli plasmatici di FVIII:C, al fine di evitare un aumento eccessivo nel plasma di FVIII:C, con conseguente aumento del rischio di eventi trombotici.

I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attività di VWF: RCo nel plasma o se la dose necessaria somministrata non è in grado di controllare efficacemente l'emorragia, deve essere effettuato un test appropriato per accertare l'eventuale presenza di inibitori del VWF. Nei pazienti con un alto titolo di inibitori, la terapia con VWF può rivelarsi inefficace e devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Nei pazienti che presentano fattori di rischio cardiovascolari, la terapia sostitutiva con FVIII può aggravare il rischio cardiovascolare stesso.

Laddove fosse necessario l'uso di un dispositivo per accesso venoso centrale (DAVC), deve essere considerato il rischio di complicanze DAVC-correlate, tra le quali: infezioni locali, batteriemia e formazione di trombosi nel sito del catetere.

Le misure standard atte a prevenire infezioni conseguenti all'uso di prodotti medicinali preparati a partire da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori d'infezione e l'adozione di processi produttivi efficaci per l'inattivazione/rimozione di virus. Nonostante ciò, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non si può escludere totalmente la possibilità di trasmettere agenti infettivi. Tale principio si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), e per il virus non capsulato dell'epatite A (HAV). Le misure adottate possono essere di efficacia limitata verso virus non capsulati quali il parvovirus B19.

Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (per esempio: anemia emolitica).

Si raccomanda una appropriata vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti che ricevono regolarmente/ripetutamente concentrati di fattore VIII derivati da plasma umano.

Si raccomanda che ogni volta che viene somministrato Plitate ad un paziente, siano registrati sia il nome che il numero di lotto del prodotto, in modo tale da mantenere la tracciabilità tra il paziente e il lotto del medicinale.

Le avvertenze e precauzioni elencate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio nei flaconcini da 250 UI+ 300 UI/10 ml, 500 UI+600 UI/10 ml e 1000 UI+ 1200 UI/10 ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio'. Questo medicinale contiene 34,5 mg di sodio per flaconcino da 1500 UI+1800 UI/15 ml equivalente a 1,72% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Tuttavia, a seconda del peso corporeo del paziente e della posologia, è possibile che il paziente riceva più di un flaconcino.

Non sono state riportate interazioni dei prodotti a base di complesso FVIII/VWF umano con altri medicinali.

Le interazioni elencate riguardano sia gli adulti che i bambini.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il complesso FVIII/VWF. A causa del raro manifestarsi dell'emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, il complesso FVIII/VWF deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se chiaramente indicato.

Plitate non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono includere angioedema, bruciore e dolore acuto nel sito di infusione, brividi, arrossamento, orticaria generalizzata, cefalea, pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di costrizione toracica, parestesia, vomito, respiro sibilante), che possono in alcuni casi progredire in anafilassi grave (incluso lo shock). In rare occasioni è stata osservata febbre.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Plitate (vedere paragrafo 5.1). L'eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un'insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

I pazienti con malattia di von Willebrand, specialmente di tipo 3, molto raramente possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). Se si presentano tali inibitori, una risposta clinica non adeguata ne sarà il segnale. Tali anticorpi si possono manifestare anche in associazione con reazioni anafilattiche. Pertanto, i pazienti che manifestano reazioni anafilattiche, devono essere valutati per la presenza di inibitori.

In tutti questi casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato nel trattamento dell'emofilia.

Quando si usa questo prodotto per i pazienti con malattia di von Willebrand, esiste il rischio che si verifichino eventi trombotici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio noti, a livello clinico o di laboratorio. Nei pazienti che ricevono prodotti a base di VWF contenenti FVIII si possono manifestare titoli plasmatici eccessivamente elevati di FVIII:C che possono aumentare il rischio di eventi trombotici.

Per le informazioni sulla sicurezza virale, vedere il paragrafo 4.4.

La tabella seguente è stata stilata in base al sistema di classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e livello termine preferito (Preferred Term Level).

Le frequenze sono state valutate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1,000 a <1/100); rara (da ≥1/10,000 a <1/1000); molto rara (<1/10,000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. 

^* La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza.

Le reazioni avverse dopo commercializzazione maggiormente notificate sin dalla registrazione del prodotto sono lo sviluppo di inibitori del fattore VIII, orticaria, ipersensibilità, vertigini, nausea, vomito, brividi, reazione anafilattica, ipotensione, eruzioni cutanee e tachicardia.

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse degli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati riportati casi da sovradosaggio con l'uso di complesso umano FVIII/VWF. In caso di grave sovradosaggio possono verificarsi eventi tromboembolici.

Plitate ha una validità di 3 anni, in confezionamento integro, se conservato non oltre 30 ºC.

Il prodotto dopo ricostituzione ha una validità di 12 ore se conservato a temperatura di 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente; se non è usato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utente e, di norma, non superano le 24 ore a +2 - +8 °C, a meno che la ricostituzione non sia stata realizzata in condizioni asettiche controllate e validate.

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

Non congelare. Tenere al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.