Plerixafor Teva

Plerixafor Teva è indicato in combinazione con il fattore stimolante le colonie dei granulociti (G-CSF) al fine di incrementare la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche nel sangue periferico per la raccolta e il conseguente trapianto autologo in pazienti adulti con linfoma o mieloma multiplo che presentano scarsa mobilizzazione cellulare (vedere paragrafo 4.2).

Plerixafor Teva è indicato in combinazione con il G-CSF al fine di incrementare la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche nel sangue periferico per la raccolta e il conseguente trapianto autologo in bambini con linfoma o tumori solidi maligni:

La terapia con Plerixafor Teva deve essere avviata e supervisionata da un medico esperto in oncologia e/o ematologia. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere eseguite in collaborazione con un centro oncologico-ematologico che abbia un'esperienza soddisfacente in questo campo e in cui il monitoraggio delle cellule progenitrici ematopoietiche possa essere realizzato correttamente.

Un'età superiore ai 60 anni e/o una precedente chemioterapia mielosoppressiva e/o una precedente chemioterapia estensiva e/o un picco di cellule staminali circolanti inferiore a 20 cellule staminali/microlitro sono stati identificati come fattori predittivi di scarsa mobilizzazione.

La dose giornaliera raccomandata di plerixafor mediante iniezione sottocutanea (s.c.) è pari a:

La dose giornaliera raccomandata di plerixafor mediante iniezione sottocutanea (s.c.) è pari a:

Ciascun flaconcino di plerixafor è riempito per fornire 1,2 mL di soluzione iniettabile acquosa di plerixafor 20 mg/mL, contenenti 24 mg di plerixafor.

Plerixafor deve essere aspirato in una siringa le cui dimensioni devono essere stabilite in base al peso del paziente.

Per i pazienti con peso corporeo basso, ovvero fino a 45 kg, è possibile utilizzare una siringa da 1 mL per l'uso nei bambini. Questo tipo di siringa presenta segni di graduazione maggiori ogni 0,1 mL e minori ogni 0,01 mL ed è pertanto adatto a somministrare plerixafor a una dose di 240 µg/kg a pazienti pediatrici con peso corporeo pari ad almeno 9 kg.

Per i pazienti con peso superiore a 45 kg è possibile utilizzare una siringa da 1 mL o 2 mL con segni di graduazione che consentano di misurare un volume da 0,1 mL.

Deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea da 6 a 11 ore prima dell'inizio di ogni aferesi dopo 4 giorni di pretrattamento con G-CSF. Negli studi clinici, plerixafor è stato comunemente utilizzato per un periodo compreso tra 2 e 4 giorni consecutivi (e fino a 7).

Il peso usato per calcolare la dose di plerixafor deve essere misurato nella settimana precedente la prima dose di plerixafor. Negli studi clinici, la dose di plerixafor è stata calcolata in base al peso corporeo in pazienti con un peso fino al 175% del peso corporeo ideale. La dose di plerixafor e il trattamento dei pazienti con un peso superiore al 175% del peso corporeo ideale non sono stati esaminati. Il peso corporeo ideale può essere determinato con le seguenti equazioni:

sesso maschile (kg): 50 + 2,3 x ((Altezza (cm) x 0,394) – 60);

sesso femminile (kg): 45,5 + 2,3 x ((Altezza (cm) x 0,394) – 60).

Considerando l'incremento dell'esposizione con l'aumento del peso corporeo, la dose di plerixafor non deve superare 40 mg/die.

Negli studi clinici pivotal a supporto dell'utilizzo di Plerixafor, tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere di 10 μg/kg di G-CSF per 4 giorni consecutivi prima della dose iniziale di plerixafor e ogni mattina prima dell'aferesi.

Nei pazienti con clearance della creatinina pari a 20-50 mL/min è necessario ridurre la dose di plerixafor di un terzo a 0,16 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici relativi a tale aggiustamento della dose sono limitati.

L'esperienza clinica è insufficiente per fornire raccomandazioni su posologie alternative per i pazienti con clearance della creatinina < 20 mL/min e raccomandazioni posologiche per i pazienti in emodialisi.

Considerando l'incremento dell'esposizione con l'aumento del peso corporeo, la dose non deve superare 27 mg/die se la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 mL/min.

La sicurezza e l'efficacia di plerixafor nei bambini (di età compresa tra 1 e meno di 18 anni) sono state valutate in uno studio in aperto, multicentrico e controllato (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).

Nei pazienti anziani con funzionalità renale nella norma non sono necessarie modifiche della dose. Si raccomanda l'aggiustamento della dose nei pazienti anziani con clearance della creatinina ≤ 50 mL/min (vedere il sottoparagrafo precedente “Compromissione renale”). In generale, data la maggiore frequenza di funzionalità renale ridotta con l'avanzare dell'età, si deve scegliere con cura la dose per i pazienti anziani.

Plerixafor Teva deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. Ciascun flaconcino è esclusivamente monouso.

I flaconcini devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione e non devono essere utilizzati in presenza di particolato o alterazione del colore. Dato che Plerixafor Teva si presenta come formulazione sterile e priva di conservanti, è necessario avvalersi di tecniche asettiche in fase di trasferimento del contenuto del flaconcino in una siringa adatta alla somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 6.3).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Utilizzando Plerixafor Teva in combinazione con il G-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche in pazienti con linfoma o mieloma multiplo, il midollo può rilasciare cellule tumorali che potrebbero essere successivamente rinvenute nel prodotto della leucoaferesi. I risultati hanno mostrato che, in caso di mobilizzazione di cellule tumorali, il numero delle cellule tumorali mobilizzate non aumenta con l'utilizzo di plerixafor più G-CSF rispetto all'uso del solo G-CSF.

In un programma di uso compassionevole, plerixafor e G-CSF sono stati somministrati a pazienti con leucemia mielogena acuta e leucemia plasmacellulare. In alcuni casi, tali pazienti hanno manifestato un aumento del numero di cellule leucemiche in circolazione. Allo scopo di mobilizzare le cellule staminali ematopoietiche plerixafor può causare la mobilizzazione di cellule leucemiche e la conseguente contaminazione del prodotto dell'aferesi. Pertanto, plerixafor non è raccomandato per la mobilizzazione e la raccolta delle cellule staminali ematopoietiche in pazienti con leucemia.

La somministrazione di Plerixafor Teva in combinazione con il G-CSF aumenta i leucociti in circolazione, così come le popolazioni di cellule staminali ematopoietiche. Durante la terapia con Plerixafor Teva è necessario monitorare le conte dei globuli bianchi. È opportuno affidarsi al giudizio clinico in fase di somministrazione di Plerixafor Teva a pazienti con conte dei neutrofili nel sangue periferico superiori a 50 x 10⁹/L.

La trombocitopenia è una complicazione conosciuta dell'aferesi ed è stata osservata in pazienti trattati con Plerixafor Teva. Le conte delle piastrine devono essere monitorate in tutti i pazienti ai quali viene somministrato Plerixafor Teva e che vengono sottoposti ad aferesi.

Plerixafor Teva è stato associato, con frequenza non comune, a potenziali reazioni sistemiche correlate all'iniezione sottocutanea, come orticaria, gonfiore periorbitale, dispnea o ipossia (vedere paragrafo 4.8). I sintomi hanno risposto ai trattamenti (ad es. antistaminici, corticosteroidi, idratazione o somministrazione supplementare di ossigeno) o si sono risolti spontaneamente. Nell'esperienza post-marketing in tutto il mondo sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche, compreso shock anafilattico. Data la possibilità che si manifestino reazioni di questo tipo, è necessario prendere le dovute precauzioni.

A seguito di iniezioni sottocutanee possono verificarsi reazioni vasovagali, ipotensione ortostatica e/o sincope (vedere paragrafo 4.8). Data la possibilità che si manifestino reazioni di questo tipo, è necessario prendere le dovute precauzioni.

Negli studi preclinici, a seguito della somministrazione sottocutanea giornaliera prolungata (da 2 a 4 settimane) di plerixafor nei ratti a dosi circa 4 volte superiori rispetto alla dose raccomandata nell'uomo, è stato osservato un aumento del peso assoluto e relativo della milza associato all'ematopoiesi extramidollare.

L'effetto di plerixafor sulle dimensioni della milza nei pazienti non è stato valutato specificatamente nell'ambito di studi clinici. Sono stati segnalati casi di ingrossamento e/o rottura della milza dopo la somministrazione di plerixafor in combinazione con il fattore di crescita G-CSF. I soggetti trattati con plerixafor in combinazione con il G-CSF che riferiscono dolore nella parte superiore sinistra dell'addome e/o dolore scapolare o alle spalle devono essere sottoposti a una valutazione dell'integrità splenica.

Plerixafor Teva contiene meno di 1 mmoL (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Gli esami in vitro hanno mostrato che plerixafor non è stato metabolizzato dagli enzimi del CYP P450 e che non ha inibito né indotto gli enzimi del CYP P450. In uno studio in vitro, plerixafor non ha agito come substrato o inibitore della glicoproteina P.

Negli studi clinici su pazienti con linfoma non Hodgkin, l'aggiunta di rituximab a un regime di mobilizzazione con plerixafor e G-CSF non ha influito sulla sicurezza dei pazienti o sulla resa di cellule CD34+.

Le donne in età fertile devono ricorrere a un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.

Non vi sono dati sufficienti riguardanti l'uso di Plerixafor in donne in gravidanza.

Il meccanismo farmacodinamico d'azione suggerisce che plerixafor può causare malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Plerixafor Teva non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con plerixafor.

Non è noto se plerixafor venga escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Plerixafor Teva.

Gli effetti di plerixafor sulla fertilità maschile e femminile non sono noti (vedere paragrafo 5.3).

Plerixafor Teva può influire sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Alcuni pazienti hanno manifestato capogiro, stanchezza o reazioni vasovagali; pertanto, si consiglia di prestare attenzione in caso di guida o utilizzo di macchinari.

I dati di sicurezza su Plerixafor in combinazione con il G-CSF in pazienti oncologici con linfoma e mieloma multiplo sono stati ottenuti da 2 studi di fase III controllati con placebo (301 pazienti) e da 10 studi di fase II non controllati (242 pazienti). I pazienti sono stati principalmente trattati con dosi giornaliere da 0,24 mg/kg di plerixafor mediante iniezione sottocutanea. L'esposizione a plerixafor in tali studi si è protratta per un periodo compreso tra 1 e 7 giorni consecutivi (mediana = 2 giorni).

Nei due studi di fase III su pazienti con linfoma non Hodgkin e mieloma multiplo (denominati rispettivamente AMD3100-3101 e AMD3100-3102) sono stati complessivamente trattati 301 pazienti nel gruppo plerixafor e G-CSF e 292 pazienti nel gruppo placebo e G-CSF. I pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere di G-CSF da 10 μg/kg per 4 giorni prima della dose iniziale di plerixafor o placebo e ogni mattina prima dell'aferesi. Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse manifestatesi più spesso con plerixafor e G-CSF rispetto a placebo e G-CSF e segnalate come correlate in ≥ 1% dei pazienti trattati con plerixafor durante la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche e l'aferesi e prima del trattamento chemioterapico/ablativo in preparazione del trapianto.

Dal trattamento chemioterapico/ablativo in preparazione del trapianto fino a 12 mesi post-trapianto non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza delle reazioni avverse tra i gruppi di trattamento.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* La frequenza delle reazioni allergiche presentata si basa sulle reazioni avverse che si sono manifestate negli studi in ambito oncologico (679 pazienti). Gli eventi includevano uno o più dei seguenti effetti: orticaria (n = 2), gonfiore periorbitale (n = 2), dispnea (n = 1) o ipossia (n = 1). Tali eventi sono stati in genere lievi o moderati e si sono verificati entro circa 30 minuti dalla somministrazione di plerixafor.

** Dall'esperienza post-marketing.

Le reazioni avverse segnalate in pazienti con linfoma e mieloma multiplo trattati con plerixafor negli studi di fase III controllati e negli studi non controllati, incluso uno studio di fase II su plerixafor in monoterapia per la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche, sono simili. Tra i pazienti oncologici non è stata osservata alcuna differenza nell'incidenza delle reazioni avverse dovuta a malattia, età o sesso.

Negli studi clinici, 7 pazienti oncologici su 679 sono stati colpiti da infarto miocardico dopo la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche con plerixafor e G-CSF. Tutti gli eventi sono avvenuti almeno 14 giorni dopo l'ultima somministrazione di plerixafor. Inoltre, due pazienti oncologiche di sesso femminile nel programma di uso compassionevole sono state colpite da infarto miocardico dopo la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche con plerixafor e G-CSF. Uno di questi eventi si è verificato 4 giorni dopo l'ultima somministrazione di plerixafor. La mancanza di un rapporto temporale in 8 dei 9 pazienti, unita al profilo di rischio dei pazienti con infarto miocardico, non suggerisce che plerixafor conferisca un rischio indipendente di infarto miocardico nei pazienti trattati anche con il G-CSF.

Sono state riscontrate conte dei globuli bianchi pari a 100 x 10⁹/L o superiori il giorno prima dell'aferesi o in qualunque giorno della stessa nel 7% dei pazienti trattati con plerixafor e nell'1% dei pazienti trattati con il placebo negli studi di fase III. Non sono stati osservati complicazioni o sintomi clinici di leucostasi.

Negli studi clinici condotti con plerixafor su volontari sani e oncologici, meno dell'1% dei soggetti ha manifestato reazioni vasovagali (ipotensione ortostatica e/o sincope) a seguito della somministrazione sottocutanea di dosi di plerixafor ≤ 0,24 mg/kg. La maggior parte di tali eventi si è verificata entro 1 ora dalla somministrazione di plerixafor.

Negli studi clinici condotti con plerixafor su pazienti oncologici sono stati raramente segnalati eventi gastrointestinali gravi, inclusi diarrea, nausea, vomito e dolore addominale.

La parestesia è stata osservata comunemente nei pazienti oncologici sottoposti a trapianto autologo in seguito a molteplici interventi per la malattia. Negli studi di fase III controllati con placebo, l'incidenza della parestesia è stata del 20,6% e del 21,2% rispettivamente nel gruppo plerixafor e nel gruppo placebo.

Nei due studi clinici controllati con placebo su plerixafor, il 24% dei pazienti aveva un'età ≥ 65 anni. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza delle reazioni avverse in tali pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani.

Trenta pazienti sono stati trattati con 0,24 mg/kg di plerixafor in uno studio in aperto, multicentrico e controllato (DFI 12860) (vedere paragrafo 5.1).

Il profilo di sicurezza in questo studio pediatrico si è rivelato in linea con quello riscontrato negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. In base a dati limitati relativi a dosi superiori a quella raccomandata e fino a 0,48 mg/kg, la frequenza delle patologie gastrointestinali, delle reazioni vasovagali, dell'ipotensione ortostatica e/o della sincope può essere più elevata.

2 anni.

La stabilità fisico-chimica dopo l'apertura è stata dimostrata per 14 giorni a 2-8°C e a 15-25°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8°C.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Cloruro di sodio

Acido cloridrico concentrato (per la correzione del pH)

Idrossido di sodio (per la correzione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili