Cos'è Padcev?
Padcev è un farmaco a base del principio attivo Enfortumab Vedotin , appartenente alla categoria degli Antineoplastici e nello specifico Altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo farmaco. E' commercializzato in Italia dall'azienda Astellas Pharma S.p.A. .
Padcev può essere prescritto con RicettaOSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile .
Padcev può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Padcev 20 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso 1 flaconcino
Padcev 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso 1 flaconcino
Padcev 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso 1 flaconcino
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Astellas Pharma Europe BV
Concessionario:Astellas Pharma S.p.A.
Ricetta:OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile
Classe:H
Principio attivo:Enfortumab Vedotin
Gruppo terapeutico:Antineoplastici
ATC:L01FX13 - Enfortumab vedotin
Forma farmaceutica: Polvere
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: Polvere
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Indicazioni
Perché si usa Padcev? A cosa serve?
Padcev, in associazione a pembrolizumab, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro uroteliale non resecabile o metastatico che possono essere sottoposti a chemioterapia contenente platino.
Padcev, come monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico che hanno precedentemente ricevuto una chemioterapia contenente platino e un inibitore del recettore di morte programmata 1 o un inibitore del ligando di morte programmata 1 (vedere paragrafo 5.1).
Posologia
Come usare Padcev: Posologia
Il trattamento con Padcev deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'uso delle terapie antitumorali. Assicurarsi che vi sia un buon accesso venoso prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Como monoterapia, la dose raccomandata di Enfortumab Vedotin è di 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per pazienti ≥ 100 kg) somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti al Giorno 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni fino a progressione di malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.
Quando viene somministrato in associazione a pembrolizumab, la dose raccomandata di enfortumab vedotin è di 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per i pazienti ≥ 100 kg) somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti al Giorno 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane (21 giorni) fino a progressione di malattia o comparsa di tossicità inaccettabile. La dose raccomandata di pembrolizumab è di 200 mg ogni 3 settimane oppure 400 mg ogni 6 settimane somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Se somministrati nello stesso giorno, i pazienti devono ricevere pembrolizumab dopo enfortumab vedotin. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pembrolizumab per ulteriori informazioni sul dosaggio di pembrolizumab.
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Tabella 1. Riduzioni della dose raccomandata in caso di eventi avversi
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Livello di dose
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Dose iniziale
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Da 1,25 mg/kg fino a 125 mg
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Prima riduzione della dose
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Da 1,0 mg/kg fino a 100 mg
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Seconda riduzione della dose
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Da 0,75 mg/kg fino a 75 mg
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Terza riduzione della dose
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Da 0,5 mg/kg fino a 50 mg
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Modifiche della dose
Tabella 2. Sospensione, riduzione e interruzione definitiva della dose di enfortumab vedotin in pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico
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Reazione avversa
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Severità*
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Modifiche della dose*
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Reazioni cutanee
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Sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) o lesioni bollose
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Sospendere immediatamente ed effettuare una visita medica specialistica.
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SJS o TEN confermata; Grado 4 o Grado 3 ricorrente
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Interrompere definitivamente.
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Grado 2 in peggioramento
Grado 2 con febbre
Grado 3
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Iperglicemia
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Glucosio ematico
> 13,9 mmol/L (> 250 mg/dL)
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Polmonite/malattia polmonare interstiziale (ILD)
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Grado 2
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Grado ≥ 3
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Interrompere definitivamente.
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Neuropatia periferica
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Grado 2
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Grado ≥ 3
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Interrompere definitivamente.
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* La tossicità è stata classificata secondo il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) [criteri terminologici comuni per gli eventi avversi versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)] dove il Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è severo e il Grado 4 è potenzialmente fatale
Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve [clearance della creatinina (ClCr) > 60-90 mL/min], moderata (ClCr 30-60 mL/min) o severa (ClCr15-<30 mL/min). Enfortumab vedotin non è stato valutato in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (ClCr < 15 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve [bilirubina totale da 1 a 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e AST qualsiasi o bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN]. Enfortumab vedotin è stato valutato solo in un numero limitato di pazienti con compromissione epatica moderata e severa. Si prevede che la compromissione epatica aumenti l'esposizione sistemica alla MMAE (il farmaco citotossico); pertanto, i pazienti devono essere monitorati attentamente per i potenziali eventi avversi. A causa della scarsità dei dati in pazienti con compromissione epatica moderata e severa, non può essere fornita alcuna raccomandazione specifica sulla dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di enfortumab vedotin nella popolazione pediatrica per l'indicazione del cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico.
Modo di somministrazione
Padcev è per uso endovenoso. La dose raccomandata deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Enfortumab vedotin non deve essere somministrato come push endovenoso o iniezione in bolo.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Padcev
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Padcev
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni cutanee
Le reazioni cutanee sono associate a Enfortumab Vedotin per via del legame di enfortumab vedotin con la nectina-4 espressa nella cute. Febbre o sintomi simil-influenzali possono essere il primo segno di una reazione cutanea severa e, se questo accade, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione.
Sono state segnalate reazioni cutanee da lievi a moderate, prevalentemente eruzione cutanea maculo- papulare, con enfortumab vedotin. L'incidenza di reazioni cutanee è stata maggiore quando enfortumab vedotin è stato somministrato in associazione a pembrolizumab rispetto a enfortumab vedotin come monoterapia (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono inoltre verificate reazioni avverse cutanee severe, incluse SJS e TEN, con esito fatale, prevalentemente durante il primo ciclo di trattamento.
I pazienti devono essere monitorati per le reazioni cutanee a partire dal primo ciclo e per l'intera durata del trattamento. Per le reazioni cutanee da lievi a moderate, può essere preso in considerazione un trattamento appropriato, quali antistaminici e corticosteroidi topici. In caso di sospetta SJS o TEN, o in caso di insorgenza di lesioni bollose, sospendere immediatamente il trattamento ed effettuare una visita medica specialistica; la conferma istologica, inclusa la valutazione di più biopsie, è fondamentale per il riconoscimento precoce, poiché la diagnosi e l'intervento possono migliorare la prognosi. Interrompere definitivamente Padcev in caso di SJS o TEN confermata, reazioni cutanee di Grado 4 o reazioni cutanee di Grado 3 ricorrenti. Per le reazioni cutanee di Grado 2 in peggioramento, Grado 2 con febbre o Grado 3, il trattamento deve essere sospeso fino al Grado ≤ 1 e deve essere presa in considerazione una visita medica specialistica. Il trattamento deve essere ripreso alla stessa dose o deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di un livello (vedere paragrafo 4.2).
Polmonite/ILD
In pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono verificati casi severi, potenzialmente fatali o fatali di polmonite/ILD. L'incidenza di polmonite/ILD, compresi gli eventi severi, è stata maggiore quando enfortumab vedotin è stato somministrato in associazione a pembrolizumab rispetto a enfortumab vedotin come monoterapia (vedere paragrafo 4.8).
Monitorare i pazienti per i segni e i sintomi indicativi di polmonite/ILD, quali ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali visibili con gli esami radiologici. I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di Grado ≥ 2 (ad es. dose iniziale di 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale). Sospendere Padcev per la polmonite/ILD di Grado 2 e prendere in considerazione la riduzione della dose. Interrompere definitivamente Padcev in caso di polmonite/ILD di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.2).
Iperglicemia
In pazienti con e senza diabete mellito pre-esistente, trattati con enfortumab vedotin, si sono verificati casi di iperglicemia e chetoacidosi diabetica (DKA), anche fatali (vedere paragrafo 4.8).
L'iperglicemia si è verificata più frequentemente nei pazienti con iperglicemia pre-esistente o con un elevato indice di massa corporea (≥ 30 kg/m2). I pazienti con HbA1c al basale ≥ 8% sono stati esclusi dagli studi clinici. Nei pazienti con o a rischio di diabete mellito o iperglicemia, si devono monitorare i livelli di glucosio ematico prima della dose e periodicamente durante il trattamento come clinicamente indicato. Se il glucosio ematico è elevato > 13,9 mmol/L (> 250 mg/dL), si deve sospendere Padcev fino a quando il glucosio ematico non diminuisce a ≤ 13,9 mmol/L (≤ 250 mg/dL) e trattare come appropriato (vedere paragrafo 4.2).
Infezioni gravi
In pazienti trattati con Padcev sono state segnalate infezioni gravi come la sepsi (anche con esito fatale). I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per la comparsa di possibili infezioni gravi.
Neuropatia periferica
Con enfortumab vedotin si è verificata neuropatia periferica, prevalentemente neuropatia sensoriale periferica, comprese reazioni di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con pre-esistente neuropatia periferica di Grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di sintomi da neuropatia periferica poiché questi pazienti potrebbero richiedere un ritardo, una riduzione o una sospensione della dose di enfortumab vedotin (vedere Tabella 1). Padcev deve essere interrotto definitivamente in caso di neuropatia periferica di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.2).
Disturbi dell'occhio
Nei pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono verificati disturbi dell'occhio, prevalentemente secchezza oculare (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i disturbi dell'occhio. Se i sintomi oculari non si risolvono o se peggiorano, prendere in considerazione l'uso di lacrime artificiali per la profilassi della secchezza oculare e richiedere una visita oftalmologica.
Stravaso in sede di infusione
A seguito di stravaso dopo la somministrazione di enfortumab vedotin sono state osservate lesioni cutanee e del tessuto molle (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare la somministrazione di Padcev, assicurarsi che vi sia un buon accesso venoso e durante la somministrazione monitorare il possibile stravaso in sede di infusione. In caso di stravaso, interrompere l'infusione e monitorare le reazioni avverse.
Tossicità embrio-fetale e contraccezione
Le donne in gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di eseguire un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento con enfortumab vedotin, nonché di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo averlo interrotto. Agli uomini in trattamento con enfortumab vedotin si sconsiglia la procreazione durante il trattamento e fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di Padcev.
Pacchetto informativo per il paziente
Il medico prescrittore deve parlare con il paziente dei rischi della terapia con Padcev, compresa la terapia in associazione a pembrolizumab. Al paziente devono essere consegnati il foglio illustrativo per il paziente e la scheda del paziente a ogni prescrizione.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Padcev
Non sono stati effettuati studi formali d'interazione farmacologica con enfortumab vedotin. La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin e di medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (substrati) non presenta rischi clinicamente rilevanti di induzione di interazioni farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2).
Effetti di altri medicinali su enfortumab vedotin
Inibitori, substrati o induttori del CYP3A4
Secondo il modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK), l'uso concomitante di enfortumab vedotin con ketoconazolo (un inibitore combinato di P-gp e potente inibitore del CYP3A) è prevedibile possa aumentare la Cmax della MMAE non coniugata e l'esposizione AUC in misura minore, senza variazione dell'esposizione all'ADC. Si consiglia cautela in caso di trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4. I pazienti che ricevono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) devono essere monitorati più attentamente per individuare segni di tossicità.
Non si prevede che la MMAE non coniugata alteri l'AUC dei medicinali concomitanti che sono substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam).
Potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) possono ridurre l'esposizione della MMAE non coniugata con effetto moderato (vedere paragrafo 5.2).
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione. Agli uomini in trattamento con Enfortumab Vedotin si sconsiglia la procreazione durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l'ultima dose di Padcev.
Gravidanza
In base ai risultati degli studi sugli animali, Padcev può causare danno fetale quando viene somministrato a donne in gravidanza. Studi di sviluppo embrio-fetale in femmine di ratto hanno mostrato che la somministrazione endovenosa di enfortumab vedotin ha causato la riduzione dei numeri di feti vitali, la riduzione della dimensione della nidiata e l'aumento dei riassorbimenti precoci (vedere paragrafo 5.3). Padcev non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.
Allattamento
Non è noto se enfortumab vedotin sia escreto nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Padcev e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.
Fertilità
Nei ratti, la somministrazione di dosi ripetute di enfortumab vedotin ha prodotto una tossicità testicolare che può alterare la fertilità maschile. È stato dimostrato che la MMAE ha proprietà aneugenetiche (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, agli uomini in trattamento con questo medicinale si consiglia di far congelare e conservare campioni di sperma prima del trattamento. Non esistono dati sull'effetto di Padcev sulla fertilità umana.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Padcev non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Padcev
Riassunto del profilo di sicurezza
Enfortumab Vedotin come monoterapia
La sicurezza di enfortumab vedotin come monoterapia è stata valutata in 793 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in due studi di fase 1 (EV-101 e EV-102), tre studi di fase 2 (EV-103, EV-201 e EV-203) e uno studio di fase 3 (EV-301) (vedere Tabella 3). I pazienti sono stati esposti a enfortumab vedotin per una durata mediana di 4,7 mesi (intervallo: da 0,3 a 55,7 mesi).
Le reazioni avverse più comuni con enfortumab vedotin sono state alopecia (47,7%), appetito ridotto (47,2%), stanchezza (46,8%), diarrea (39,1%), neuropatia sensoriale periferica (38,5%), nausea (37,8%), prurito (33,4%), disgeusia (30,4%), anemia (29,1%), peso diminuito (25,2%), eruzione cutanea maculo-papulare (23,6%), cute secca (21,8%), vomito (18,7%), aspartato aminotransferasi aumentata (17%), iperglicemia (14,9%), occhio secco (12,7%), alanina aminotransferasi aumentata (12,7%) ed eruzione cutanea (11,6%).
Le reazioni avverse severe più comuni (≥ 2%) sono state diarrea (2,1%) e iperglicemia (2,1%). Il 21% dei pazienti ha interrotto definitivamente enfortumab vedotin per reazioni avverse; la reazione avversa più comune (≥ 2%) che ha portato all'interruzione definitiva della dose è stata la neuropatia sensoriale periferica (4,8%). Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione della dose si sono verificate nel 62% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato all'interruzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (14,8%), stanchezza (7,4%), eruzione cutanea maculo- papulare (4%), aspartato aminotransferasi aumentata (3,4%), alanina aminotransferasi aumentata (3,2%), anemia (3,2%), iperglicemia (3,2%), conta dei neutrofili diminuita (3%), diarrea (2,8%), eruzione cutanea (2,4%) e neuropatia motoria periferica (2,1%). Il 38% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose a causa di una reazione avversa; le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato a una riduzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (10,3%), stanchezza (5,3%), eruzione cutanea maculo-papulare (4,2%) e appetito ridotto (2,1%).
Enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab
Quando enfortumab vedotin viene somministrato in associazione a pembrolizumab, fare riferimento all'RCP di pembrolizumab prima di iniziare il trattamento.
La sicurezza di enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab è stata valutata in 564 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in associazione a pembrolizumab in uno studio di fase 2 (EV-103) e in uno studio di fase 3 (EV-302) (vedere Tabella 3). I pazienti sono stati esposti a enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab per una durata mediana di 9,4 mesi (intervallo: da 0,3 a 34,4 mesi).
Le reazioni avverse più comuni con enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab sono state neuropatia sensoriale periferica (53,4%), prurito (41,1%), stanchezza (40,4%), diarrea (39,2%), alopecia (38,5%), eruzione cutanea maculo-papulare (36%), peso diminuito (36%), appetito ridotto (33,9%), nausea (28,4%), anemia (25,7%), disgeusia (24,3%), cute secca (18,1%), alanina aminotransferasi aumentata (16,8%), iperglicemia (16,7%), aspartato aminotransferasi aumentata (15,4%), occhio secco (14,4%), vomito (13,3%), eruzione cutanea maculare (11,3%), ipotiroidismo (10,5%) e neutropenia (10,1%).
Le reazioni avverse severe più comuni (≥ 2%) sono state diarrea (3%) e polmonite (2,3%). Il 36% dei pazienti ha interrotto definitivamente enfortumab vedotin per reazioni avverse; le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato all'interruzione sono state neuropatia sensoriale periferica (12,2%) ed eruzione cutanea maculo-papulare (2%).
Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione della dose di enfortumab vedotin si sono verificate nel 72% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato all'interruzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (17%), eruzione cutanea maculo- papulare (6,9%), diarrea (4,8%), stanchezza (3,7%), polmonite (3,7%), iperglicemia (3,4%),
neutropenia (3,2%), alanina aminotransferasi aumentata (3%), prurito (2,3%) e anemia (2%).
Le reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose di enfortumab vedotin si sono verificate nel 42,4% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato alla riduzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (9,9%), eruzione cutanea maculo- papulare (6,4%), stanchezza (3,2%), diarrea (2,3%) e neutropenia (2,1%).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici di enfortumab vedotin come monoterapia o in associazione a pembrolizumab, o riportati nell'uso successivo all'immissione in commercio di enfortumab vedotin sono elencate in questo paragrafo per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di severità decrescente.
Tabella 3. Reazioni avverse nei pazienti trattati con enfortumab vedotin
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Monoterapia
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In combinazione con
pembrolizumab
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Infezioni ed infestazioni
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Comune
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Sepsi
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Sepsi
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Patologie del sistema emolinfopoietico
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Molto comune
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Anemia
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Anemia
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Non nota1
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Neutropenia, neutropenia febbrile,
conta dei neutrofili diminuita
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Neutropenia, neutropenia febbrile,
conta dei neutrofili diminuita
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Patologie endocrine
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Molto comune
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Ipotiroidismo
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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Molto comune
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Iperglicemia, appetito ridotto
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Iperglicemia, appetito ridotto
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Non nota1
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Chetoacidosi diabetica
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Chetoacidosi diabetica
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Patologie del sistema nervoso
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Molto comune
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Neuropatia sensoriale periferica,
disgeusia
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Neuropatia sensoriale periferica,
disgeusia
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Comune
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Neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, parestesia, ipoestesia, alterazione dell'andatura, debolezza
muscolare
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Neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, parestesia, ipoestesia, alterazione dell'andatura, debolezza muscolare
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Non comune
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Polineuropatia demielinizzante, polineuropatia, neurotossicità, disfunzione motoria, disestesia, atrofia muscolare, nevralgia, paralisi del nervo peroneale, perdita sensoriale, sensazione di bruciore cutaneo, sensazione di bruciore
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Neurotossicità, disestesia, miastenia grave, nevralgia, paralisi del nervo peroneale, sensazione di bruciore cutaneo
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Patologie dell'occhio
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Molto comune
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Occhio secco
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Occhio secco
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Molto Comune
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Polmonite/ILD2
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Comune
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Polmonite/ILD2
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Patologie gastrointestinali
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Molto comune
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Diarrea, vomito, nausea
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Diarrea, vomito, nausea
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Molto comune
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Alopecia, prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, cute secca
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Alopecia, prurito, eruzione cutanea maculo-papulare, cute secca, eruzione cutanea maculare
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Comune
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Eruzione cutanea da farmaci, esfoliazione cutanea, congiuntivite, dermatite bollosa, vescicola, stomatite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eczema, eritema, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea
vescicolare
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Eruzione cutanea, esfoliazione cutanea, congiuntivite, dermatite bollosa, vescicola, stomatite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eczema, eritema, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare, eritema multiforme, dermatite
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Non comune
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Dermatite esfoliativa generalizzata, eritema multiforme, eruzione esfoliativa, pemfigoide, esantema maculo-vescicolare, dermatite, dermatite allergica, dermatite da contatto, intertrigine, irritazione cutanea, dermatite da stasi, vescicola ematica
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Eruzione cutanea da farmaci, dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione esfoliativa, pemfigoide, dermatite da contatto, intertrigine, irritazione cutanea, dermatite da stasi
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Non nota1
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Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi epidermica, esantema simmetrico intertriginoso e
flessionale correlato a farmaco
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Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi epidermica, esantema simmetrico intertriginoso e flessionale correlato a farmaco
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
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Comune
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Miosite
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Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Molto comune
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Stanchezza
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Stanchezza
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Comune
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Stravaso in sede di infusione
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Stravaso in sede di infusione
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Esami diagnostici
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Molto comune
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Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, peso
diminuito
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Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, peso diminuito
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Comune
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Lipasi aumentata
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Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
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Comune
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Reazione correlata all'infusione
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Reazione correlata all'infusione
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1In base all'esperienza dopo l'immissione in commercio a livello mondiale.
2Incluse: sindrome da distress respiratorio acuto, malattia polmonare autoimmune, malattia polmonare immuno-mediata, malattia polmonare interstiziale, opacità polmonare, polmonite in via di organizzazione, polmonite, fibrosi polmonare, tossicità polmonare e sarcoidosi.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Immunogenicità
Complessivamente 697 pazienti sono stati testati per l'immunogenicità di enfortumab vedotin
1,25 mg/kg come monoterapia; 16 pazienti sono risultati positivi agli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) al basale, e tra i pazienti negativi al basale (N = 681) complessivamente 24 (3,5%) sono risultati positivi dopo il basale.
Complessivamente 490 pazienti sono stati testati per l'immunogenicità di enfortumab vedotin in seguito alla somministrazione di enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab; 24 pazienti sono risultati positivi agli ADA al basale, e tra i pazienti negativi al basale (N = 466) complessivamente 14 (3%) sono risultati positivi dopo il basale. L'incidenza di formazione di anticorpi anti-enfortumab vedotin emergenti dal trattamento è stata simile quando valutata dopo la somministrazione di enfortumab vedotin come monoterapia e in associazione a pembrolizumab.
In considerazione del numero limitato di pazienti con anticorpi anti-Padcev, non è possibile trarre conclusioni in merito a un effetto potenziale dell'immunogenicità sull'efficacia, sulla sicurezza o sulla farmacocinetica.
Reazioni cutanee
Negli studi clinici su enfortumab vedotin come monoterapia, si sono verificate reazioni cutanee nel 57% (452) dei 793 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Si sono verificate reazioni cutanee severe (Grado 3 o 4) nel 14% (108) dei pazienti e la maggior parte di queste reazioni comprendeva eruzione cutanea maculo-papulare, stomatite, esantema eritematoso, eruzione cutanea o eruzione cutanea da farmaco. Il tempo mediano all'insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 0,7 mesi (intervallo: da 0,1 a 8,2 mesi). Sono state osservate reazioni cutanee severe nel 4,3% (34) dei pazienti. Tra i pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e che disponevano di dati relativi alla risoluzione (N = 366), il 61% ha raggiunto una risoluzione completa, il 24% ha ottenuto un miglioramento parziale e il 15% non ha ottenuto alcun miglioramento alla data dell'ultima valutazione. Del 39% dei pazienti che presentavano reazioni cutanee residue alla data dell'ultima valutazione, il 38% ha manifestato eventi di Grado ≥ 2.
Negli studi clinici su enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab, si sono verificate reazioni cutanee nel 70% (392) dei 564 pazienti e la maggior parte di queste reazioni cutanee comprendeva eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea maculare ed eruzione cutanea papulare. Reazioni cutanee severe (di Grado 3 o 4) si sono verificate nel 17% (97) dei pazienti (Grado 3: 16%, Grado 4: 1%). Il tempo mediano all'insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 1,7 mesi (intervallo: da 0,1 a 17,2 mesi). Tra i pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e che disponevano di dati relativi alla risoluzione (N = 391), il 59% ha raggiunto una risoluzione completa, il 30% ha ottenuto un miglioramento parziale e il 10% non ha ottenuto alcun miglioramento alla data dell'ultima valutazione. Del 41% dei pazienti con reazioni cutanee residue alla data dell'ultima valutazione, il 27% ha manifestato eventi di Grado ≥ 2.
Polmonite/malattia polmonare interstiziale (ILD)
Negli studi clinici su enfortumab vedotin come monoterapia, si è verificata polmonite/malattia polmonare interstiziale (ILD) in 26 pazienti (3,3%) dei 793 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Meno dell'1% dei pazienti ha manifestato polmonite/ILD severa (Grado 3 o 4) (Grado 3: 0,5%, Grado 4: 0,3%). Polmonite/ILD hanno portato all'interruzione di enfortumab vedotin nello 0,5% dei pazienti. Non ci sono stati decessi per polmonite/ILD. Il tempo mediano all'insorgenza di polmonite/ILD di qualsiasi grado è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 0,6 a 6,0 mesi) e la durata mediana è stata di 1,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 43,0 mesi). Dei 26 pazienti che hanno manifestato polmonite/ILD, 8 (30,8%) hanno avuto una risoluzione dei sintomi.
Negli studi clinici su enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab, si sono verificate polmonite/ILD in 58 (10,3%) dei 564 pazienti. Si sono verificate polmonite/ILD severa (Grado 3 o 4) in 20 pazienti (Grado 3: 3,0%, Grado 4: 0,5%). La polmonite/ILD ha portato all'interruzione di enfortumab vedotin nel 2,1% dei pazienti. Due pazienti hanno manifestato un evento fatale di polmonite/ILD. Il tempo mediano all'insorgenza di polmonite/ILD di qualsiasi grado è stato di 4 mesi (intervallo: da 0,3 a 26,2 mesi).
Iperglicemia
Negli studi clinici su enfortumab vedotin come monoterapia, si sono verificati casi di iperglicemia (glucosio ematico > 13,9 mmol/L) nel 17% (133) dei 793 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Eventi severi di iperglicemia si sono verificati nel 2,5% dei pazienti, il 7% dei pazienti ha sviluppato iperglicemia severa (Grado 3 o 4) e lo 0,3% dei pazienti ha avuto eventi fatali, un evento di
iperglicemia ed uno di chetoacidosi diabetica. L'incidenza di iperglicemia di Grado 3-4 è aumentata in modo costante nei pazienti con indice di massa corporea più elevato e nei pazienti con un livello basale più elevato di emoglobina A1C (HbA1c). Il tempo mediano all'insorgenza dell'iperglicemia è stato di 0,5 mesi (intervallo: da 0 a 20,3). Tra i pazienti che hanno manifestato iperglicemia e che disponevano di dati relativi alla risoluzione (N = 106), il 66% ha raggiunto una risoluzione completa, il 19% ha ottenuto un miglioramento parziale e il 15% non ha ottenuto alcun miglioramento alla data dell'ultima valutazione. Del 34% dei pazienti con iperglicemia residua alla data dell'ultima valutazione, il 64% ha manifestato eventi di Grado ≥ 2.
Neuropatia periferica
Negli studi clinici su enfortumab vedotin come monoterapia si sono verificati casi di neuropatia periferica nel 53% (422) dei 793 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Il 5% dei pazienti ha manifestato neuropatia periferica severa (Grado 3 o 4), inclusi eventi sensoriali e motori. Il tempo mediano all'insorgenza di eventi di neuropatia periferica Grado ≥ 2 è stato di 5 mesi (intervallo: da 0,1 a 20,2).
Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia e che disponevano di dati relativi alla risoluzione (N = 340), il 14% ha raggiunto una risoluzione completa, il 46% ha ottenuto un miglioramento parziale e il 41% non ha ottenuto alcun miglioramento alla data dell'ultima valutazione. Dell'86% dei pazienti con neuropatia residua alla data dell'ultima valutazione, il 51% ha manifestato eventi di Grado ≥ 2.
Disturbi dell'occhio
Negli studi clinici su enfortumab vedotin come monoterapia, il 30% dei pazienti ha avuto secchezza oculare durante il trattamento con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Il trattamento è stato interrotto provvisoriamente nell'1,5% dei pazienti e lo 0,1% dei pazienti lo ha interrotto definitivamente a causa di secchezza oculare. La secchezza oculare severa (Grado 3) si è verificata solo in 3 pazienti (0,4%). Il tempo mediano all'insorgenza della secchezza oculare è stato di 1,7 mesi (intervallo: da 0 a 30,6 mesi).
Popolazioni speciali
Anziani
Enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab è stato studiato in 173 pazienti di età <65 anni e in 391 pazienti di età ≥65 anni. In generale, la frequenza degli eventi avversi è stata più elevata nei pazienti di età ≥65 anni rispetto a quelli di età <65 anni, in particolare per quanto riguarda gli eventi avversi gravi (rispettivamente 56,3% e 35,3%) e gli eventi di Grado ≥3 (rispettivamente 80,3% e 64,2%) in modo simile a quanto osservato con la chemioterapia di confronto.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Padcev
Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di Enfortumab Vedotin. In caso di sovradosaggio, monitorare attentamente il paziente per le reazioni avverse e somministrare il trattamento di supporto appropriato, tenendo conto dell'emivita di 3,6 giorni (ADC) e di 2,6 giorni (MMAE).
Scadenza
Flaconcino sigillato
3 anni.
Soluzione ricostituita nel flaconcino
Da un punto di vista microbiologico, dopo la ricostituzione, la soluzione del(i) flaconcino(i) deve essere aggiunta immediatamente alla sacca per infusione. Se i flaconcini ricostituiti non vengono utilizzati subito, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare 24 ore in frigorifero ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare.
Soluzione diluita per la somministrazione nella sacca per infusione
Da un punto di vista microbiologico, dopo la diluzione nella sacca per infusione, la soluzione diluita nella sacca deve essere somministrata immediatamente al paziente. Se la soluzione diluita non viene utilizzata subito, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso della soluzione diluita per la somministrazione sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare 16 ore in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, compreso il tempo di infusione. Non congelare.
Conservazione
Flaconcino sigillato
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Non congelare.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.
