Oxaliplatino Aurobindo Italia

Oxaliplatino è stato utilizzato in prevalenza in associazione ad un'infusione continua di 5- fluorouracile. Per il trattamento ogni due settimane, sono stati usati schemi di trattamento di 5- fluorouracile che hanno associato bolo e infusione continua.

Oxaliplatino non deve essere somministrato a pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata, la dose raccomandata di oxaliplatino è di 85 mg/m² (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

In uno studio di fase I che comprendeva pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sembravano essere correlate alla progressione della malattia e ai test di funzionalità epatica alterati al basale. Durante lo sviluppo clinico, non è stato fatto alcun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con parametri della funzionalità epatica alterati.

Non si è osservato alcun aumento di grave tossicità quando oxaliplatino è stato usato, da solo o in associazione a 5-fluorouracile, nei pazienti con più di 65 anni di età. Di conseguenza non è richiesto un adattamento specifico della dose per i pazienti anziani.

Non ci sono dati rilevanti relativi all'uso di oxaliplatino nei bambini. L'attività di oxaliplatino in monoterapia non è stata determinata nei pazienti in età pediatrica affetti da tumori solidi (vedere paragrafo 5.1).

Oxaliplatino deve essere somministrato per infusione endovenosa.

La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.

Oxaliplatino, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso tramite una linea venosa centrale o una vena periferica in un tempo di 2-6 ore. L'infusione di oxaliplatino deve sempre precedere la somministrazione di 5-fluorouracile.

In caso di travaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.

Oxaliplatino deve essere diluito prima dell'uso. Per diluire il concentrato per soluzione per infusione si deve utilizzare solo soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6).

Compromissione renale
I pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata devono essere monitorati attentamente per reazioni avverse e il dosaggio deve essere modificato in base alla tossicità (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni di ipersensibilità
Un monitoraggio particolarmente attento deve essere garantito per i pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti platino. In caso di comparsa di manifestazioni anafilattiche, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata. Sono state riportate reazioni crociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino.

In caso di travaso di oxaliplatino, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici
Oxaliplatino deve essere utilizzato esclusivamente dai reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato. La tossicità neurologica di oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di associazione con altri medicinali che presentano una tossicità neurologica particolare. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito.

Nei pazienti che presentano delle disestesie laringofaringee acute (vedere paragrafo 4.8), durante o nelle ore che seguono l'infusione di due ore, la successiva infusione di oxaliplatino deve essere effettuata in sei ore.

In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni:

Sono stati riportati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS, nota anche come PRES, Sindrome Encefalopatica Posteriore Reversibile) nei pazienti trattati con chemioterapia di associazione con oxaliplatino. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile a rapida evoluzione che può manifestare convulsioni, ipertensione, cefalea, stato confusionale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è basata su conferma da diagnostica cerebrale per immagini, preferibilmente MRI (risonanza magnetica).

Le manifestazioni di tossicità gastrointestinale, quali nausea e vomito, giustificano un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8).

Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile.

Durante il trattamento con oxaliplatino sono stati riportati casi di ischemia intestinale, inclusi esiti fatali. In caso di ischemia intestinale, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e misure opportune devono essere messe in atto (vedere paragrafo 4.8).

In caso di tossicità di tipo ematologico (neutrofili < 1,5x10⁹/l o piastrine < 50x10⁹/l), deve essere ritardato il ciclo seguente di terapia fino al ritorno dei valori ematologici a valori accettabili. Deve essere effettuata una completa conta del sangue con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo. Gli effetti mielosoppressivi possono essere additivi a quelli di una concomitante chemioterapia. I pazienti con una grave e persistente mielosoppressione sono ad alto rischio di complicanze infettive. Sepsi, sepsi neutropenica e shock settico sono stati osservati in pazienti trattati con oxaliplatino, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). Se uno di questi eventi si verifica, oxaliplatino deve essere interrotto.

I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo somministrazione di oxaliplatino/5-fluorouracile in modo da poter contattare con urgenza il medico che li ha in cura, per un adeguato trattamento.

Se si presenta mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento seguente deve essere rimandato fino a che la mucosite/stomatite è di grado 1 o inferiore e/o fino a che la conta dei neutrofili è ≥ 1,5x10⁹/l.

Per oxaliplatino somministrato in associazione a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), bisogna comunque effettuare l'usuale aggiustamento di dose per il 5-fluorouracile in relazione alla tossicità di quest'ultimo.

In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili < 1,0x10⁹/l), neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza un'infezione documentata clinicamente o microbiologicamente con una conta assoluta dei neutrofili < 1,0x10⁹/l, una temperatura superiore ai 38,3°C in una singola misurazione o una temperatura confermata superiore ai 38°C per più di un'ora), o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine < 50x10⁹/l), bisogna ridurre da 85 a 65 mg/m² (nel metastatico) o 75 mg/m² (nella terapia adiuvante) la dose di oxaliplatino e in aggiunta adattare quella di 5-fluorouracile.

In caso di sintomi respiratori inspiegati, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino, fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome emolitica-uremica (SEU) è un effetto indesiderato che può causare la morte (frequenza non nota). Il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell'emoglobina in concomitanza a trombocitopenia, innalzamento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell'urea del sangue, o della LDH. L'insufficienza renale può non essere reversibile con la sospensione della terapia e può essere necessaria la dialisi. In associazione al trattamento con oxaliplatino è stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali. Nel caso in cui la DIC sia stata diagnosticata, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto, e deve essere somministrato un adeguato trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Non si è osservata modifica del livello di esposizione al 5-fluorouracile nei pazienti che hanno ricevuto un'unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile.

In vitro non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

Gli eventi avversi più frequenti di Oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico (5- FU/AF) sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da accumulo). In generale questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con oxaliplatino in associazione a 5- FU/AF che con i soli 5-FU/AF.

Le frequenze segnalate nella tabella sottostante derivano da studi clinici effettuati nel metastatico e nella terapia adiuvante (che comprendevano rispettivamente 416 e 1.108 pazienti nel gruppo di trattamento oxaliplatino più 5-FU/AF) e dall'esperienza post-marketing.

In questa tabella le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ulteriori dettagli sono forniti dopo la tabella.

^* Vedere la sezione dettagliata sotto.

^** Vedere paragrafo 4.4.

+ Incluso esito fatale.

⁺⁺ Molto comuni allergie/reazioni allergiche che si verificano principalmente durante l'infusione, talvolta fatali. Comuni reazioni allergiche comprendenti rash cutaneo, in particolare orticaria, congiuntiviti e riniti. Comuni reazioni anafilattiche o anafilattoidi, comprendenti broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico. Con oxaliplatino è stata inoltre segnalata ipersensibilità ritardata ore o addirittura giorni dopo l'infusione.

⁺⁺⁺ Molto comune febbre, brividi febbrili (tremori) sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) che probabilmente da meccanismi immunologici.

⁺⁺⁺⁺ Sono state segnalate reazioni al sito di iniezione che includono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Travaso può anche dare luogo a dolore locale e infiammazione che può essere grave e portare a complicazioni che includono necrosi, specialmente quando oxaliplatino è infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4).

Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome emolitico-uremica Pancitopenia autoimmune Pancitopenia

Leucemia secondaria

Shock settico, incluso esito fatale.

La tossicità dose limitante di oxaliplatino è di tipo neurologico. Comprende una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. Questi sintomi si verificano fino al 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l'altro di trattamento, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.

La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale e la loro durata danno delle indicazioni per aggiustare la dose o anche per interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell'esecuzione di movimenti fini ed è una possibile conseguenza della diminuzione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose complessiva di 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è circa 10% e 20% per una dose complessiva di 1020 mg/m² (12 cicli).

Nella maggioranza dei casi i segni e i sintomi neurologici migliorano o scompaiono completamente con l'interruzione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del tumore al colon sei mesi dopo la fine del trattamento l'87% dei pazienti non aveva più sintomi o aveva sintomi lievi. Al follow up fino a 3 anni dopo, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che possono interferire con le attività funzionali (0,5%).

Sono state segnalate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni iniziano entro l'ora di somministrazione e spesso si verificano con l'esposizione al freddo. Di solito si manifestano come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia. Una sindrome acuta di disestesia laringofaringea si manifesta nei pazienti con una incidenza dell'1%-2%, ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi sono rapidamente reversibili. Il prolungamento dell'infusione aiuta a ridurre l'incidenza di queste sindromi (vedere paragrafo 4.4). Sono stati occasionalmente osservati altri sintomi come spasmo della mandibola/crampi muscolari/contrazioni muscolari involontarie/spasmi muscolari/mioclono, coordinazione anormale/andatura anormale/atassia/alterazioni dell'equilibrio, oppressione alla gola o al petto/pressione/disagio/dolore. In aggiunta, disfunzioni del nervo cranico possono essere associate agli eventi sopra menzionati oppure presentarsi come evento isolato quale ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, qualche volta descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione di lingua anormale o disartria, talvolta descritta come afasia, nevralgia trigeminale/dolore facciale/dolore agli occhi, diminuzione della vista, alterazioni del campo visivo.

Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica.

Convulsioni.

Disturbo cerebrovascolare ischemico o emorragico.

Prolungamento QT, che può portare ad aritmia ventricolare incluse Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome coronarica acuta, inclusi infarto del miocardio e arteriospasmo coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con oxaliplatino in combinazione con 5-FU e bevacizumab.