Orfadin - Sospensione

Orfadin è indicato per il trattamento dei pazienti adulti e pediatrici (di qualsiasi fascia d'età) con diagnosi confermata di tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1), in associazione con ridotto apporto alimentare di tirosina e fenilalanina.

Orfadin è indicato per il trattamento di pazienti adulti con alcaptonuria (AKU).

Il trattamento con Nitisinone deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dei pazienti affetti da HT-1.

Per aumentare la sopravvivenza complessiva ed evitare complicanze come insufficienza epatica, cancro del fegato e patologie renali, il trattamento di tutti i genotipi della malattia deve essere iniziato il prima possibile. È necessario associare al trattamento con nitisinone una dieta povera di fenilalanina e di tirosina, che deve essere controllata mediante monitoraggio degli aminoacidi plasmatici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La dose giornaliera iniziale raccomandata nella popolazione pediatrica e adulta è di 1 mg/kg peso corporeo, somministrata per via orale. La dose di nitisinone deve essere aggiustata caso per caso. Si raccomanda di somministrare la dose una volta al giorno. I dati nei pazienti con peso corporeo <20 kg sono limitati, pertanto, in questa popolazione di pazienti si raccomanda di dividere la dose totale giornaliera in due somministrazioni giornaliere.

Durante il monitoraggio regolare, è opportuno tenere sotto controllo i livelli di succinilacetone urinario, i valori dei test di funzionalità epatica ed i livelli di alfa-fetoproteina (vedere paragrafo 4.4). Se dopo un mese dall'inizio del trattamento con nitisinone il succinilacetone è ancora rilevabile nell'urina, la dose di nitisinone deve essere aumentata a 1,5 mg/kg peso corporeo/die. In base alla valutazione di tutti i parametri biochimici, potrebbe essere necessaria una dose di 2 mg/kg peso corporeo/die. Tale quantità rappresenta la dose massima per tutti i pazienti.

Se la risposta biochimica è soddisfacente, la dose deve essere corretta esclusivamente in base all'aumento del peso corporeo.

In ogni caso, oltre ai suddetti test, durante la fase iniziale della terapia, dopo il passaggio dalla somministrazione due volte al giorno alla singola somministrazione giornaliera o in caso di peggioramento può essere necessario controllare più attentamente tutti i parametri biochimici disponibili (come il succinilacetone plasmatico, l'acido 5-aminolevulinico (ALA) e l'attività della porfobilinogeno (PBG)-sintasi eritrocitaria).

Il trattamento con nitisinone deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dei pazienti affetti da AKU.

La dose raccomandata nella popolazione AKU adulta è 10 mg una volta al giorno.

Non vi sono raccomandazioni specifiche per il dosaggio in pazienti anziani o in pazienti con compromissione della funzione renale o epatica.

HT-1: la dose raccomandata in mg/kg peso corporeo è uguale per bambini e adulti.

I dati nei pazienti con peso corporeo <20 kg sono limitati, pertanto in questa popolazione di pazienti si raccomanda di dividere la dose totale giornaliera in due somministrazioni giornaliere.

AKU: la sicurezza e l'efficacia di Orfadin nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni affetti da AKU non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La sospensione viene somministrata nella bocca del paziente con una siringa per uso orale, senza diluizione. Le siringhe da 1 ml, 3 ml e 5 ml sono incluse nella confezione e servono a misurare la dose in ml secondo la posologia prescritta. Le siringhe per uso orale sono graduate rispettivamente con incrementi di 0,01 ml, 0,1 ml e 0,2 ml. La tabella in basso mostra la conversione della dose (mg/ml) per i tre tipi di siringhe per uso orale.

Tabelle di conversione della dose per i tre tipi di siringhe per uso orale:

Prima di ogni uso è necessaria la ridispersione, agitando energicamente. Prima della ridispersione, il medicinale può presentarsi sotto forma di agglomerato solido con un surnatante leggermente opalescente. La dose deve essere prelevata e somministrata immediatamente dopo la ridispersione. Al fine di garantire una corretta somministrazione, è importante attenersi scrupolosamente alle istruzioni riportate nel paragrafo 6.6 per la preparazione e la somministrazione della dose.

Si raccomanda all'operatore sanitario di spiegare al paziente, o a chi se ne prende cura, come utilizzare le siringhe per uso orale per garantire che venga somministrato il volume corretto e che la prescrizione sia somministrata in ml.

Orfadin è disponibile anche sotto forma di capsule da 2 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg, se ritenuto più adatto per il paziente.

Si raccomanda di assumere la sospensione orale insieme al cibo, vedere paragrafo 4.5.

Alla siringa per uso orale non devono essere collegati aghi, cateteri endovenosi o qualsiasi altro dispositivo di somministrazione per via parenterale.

Orfadin è esclusivamente per uso orale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Le donne che assumono il Nitisinone non devono allattare al seno (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Le visite di controllo devono essere effettuate ogni 6 mesi: in caso di eventi avversi, sono raccomandati intervalli più brevi tra le visite.

Si raccomanda di eseguire un esame oculare con lampada a fessura prima di iniziare il trattamento con Nitisinone e in seguito regolarmente, almeno una volta all'anno. Se durante il trattamento con nitisinone il paziente presenta disturbi della vista, è necessario procedere immediatamente a una visita oftalmologica.

HT-1: è necessario assicurarsi che il paziente segua il regime dietetico prescritto e misurare le concentrazioni plasmatiche di tirosina. Se il livello di tirosina supera 500 micromoli/L, occorre diminuire ulteriormente l'apporto alimentare di tirosina e fenilalanina. Si raccomanda di non abbassare la concentrazione di tirosina plasmatica mediante riduzione o interruzione del dosaggio di nitisinone, poiché la carenza metabolica potrebbe provocare un peggioramento della condizione clinica del paziente.

AKU: nei pazienti che sviluppano cheratopatie devono essere monitorati i livelli di tirosina plasmatica. Deve essere adottata una dieta con restrizione di tirosina e fenilalanina per mantenere il livello di tirosina plasmatica al di sotto di 500 micromoli/L. Inoltre, nitisinone deve essere temporaneamente sospeso e può essere reintrodotto quando i sintomi si sono risolti.

HT-1: la funzione epatica deve essere regolarmente monitorata mediante test di funzionalità epatica e tecniche di imaging. Si raccomanda inoltre di tenere sotto controllo le concentrazioni dell'alfa-fetoproteina sierica. L'aumento della concentrazione dell'alfa-fetoproteina sierica può indicare che il trattamento è inadeguato. Nei pazienti con un aumento dell'alfa-fetoproteina o segni di noduli epatici deve sempre essere verificata la presenza di eventuali tumori maligni del fegato.

Si raccomanda di monitorare regolarmente la conta leucocitaria e quella delle piastrine sia per i pazienti con HT-1 sia per i pazienti con AKU, poiché durante la valutazione clinica dell'HT-1 sono stati osservati alcuni casi di trombocitopenia e leucopenia reversibili.

Il nitisinone è un inibitore moderato del CYP 2C9. Il trattamento con nitisinone può quindi determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali somministrati in concomitanza e metabolizzati principalmente attraverso il CYP 2C9. I pazienti trattati con il nitisinone che sono trattati contemporaneamente con medicinali aventi una finestra terapeutica stretta e che sono metabolizzati attraverso il CYP 2C9, come warfarin e fenitoina, devono essere monitorati attentamente. Può essere necessario correggere la dose di tali medicinali somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5).

Ogni ml contiene 500 mg. Una dose di 20 ml di sospensione orale (10 g di glicerolo) o più alta, può causare mal di testa, disturbi gastrici e diarrea.

Ogni ml contiene 0,7 mg (0,03 mmol).

Ogni ml contiene 1 mg. Un aumento della bilirubina dovuto alla scissione del suo legame con l'albumina, indotto dall'acido benzoico e dai suoi sali, può aumentare l'ittero nei neonati itterici pretermine e a termine, e determinare ittero nucleare (deposito di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale). Uno stretto monitoraggio dei livelli plasmatici di bilirubina nei pazienti neonati è quindi di notevole importanza. I livelli di bilirubina devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento: in caso di livelli plasmatici di bilirubina marcatamente elevati, in particolare nei pazienti prematuri con fattori di rischio come acidosi e bassi livelli di albumina, deve essere preso in considerazione il trattamento con una porzione accuratamente pesata di Orfadin capsule invece che con la sospensione orale, fino alla normalizzazione dei livelli plasmatici di bilirubina non coniugata.

Poiché il nitisinone viene metabolizzato in vitro dal CYP 3A4, potrebbe essere necessario correggere la dose in caso di somministrazione concomitante con inibitori o induttori di tale enzima.

Sulla base dei dati di uno studio clinico di interazione con 80 mg di nitisinone allo stato stazionario, il nitisinone è risultato essere un inibitore moderato del CYP 2C9 (incremento di 2,3 volte dell'AUC della tolbutamide), per cui il trattamento con nitisinone può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali somministrati in concomitanza e metabolizzati principalmente attraverso il CYP 2C9 (vedere paragrafo 4.4).

Il nitisinone è un induttore debole del CYP 2E1 (riduzione del 30% dell'AUC del clorzoxazone) e un inibitore debole di OAT1 e OAT3 (incremento di 1,7 volte dell'AUC della furosemide), mentre non inibisce il CYP 2D6 (vedere paragrafo 5.2).

Il cibo non influisce sulla biodisponibilità del nitisinone sotto forma di sospensione orale, ma l'assunzione con il cibo rallenta la velocità di assorbimento e quindi riduce le fluttuazioni delle concentrazioni sieriche in un intervallo di dosaggio. Si raccomanda quindi di assumere la sospensione orale con un pasto, vedere paragrafo 4.2.

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del Nitisinone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Orfadin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con nitisinone. Il nitisone attraversa la placenta umana.

Non è noto se il nitisinone sia escreto nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti postnatali nocivi attraverso l'esposizione del latte materno al nitisinone. Pertanto le donne che assumono il nitisinone non devono allattare con latte materno, in quanto non si può escludere un danno al lattante (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Non ci sono dati sull'influenza esercitata dal nitisinone sulla fertilità.

Orfadin altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Le reazioni avverse a carico degli occhi (vedere paragrafo 4.8) possono compromettere la vista. Se la vista è compromessa, il paziente non deve guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dell'evento.

In base al meccanismo d'azione, il Nitisinone aumenta i livelli di tirosina in tutti i pazienti trattati con nitisinone. Reazioni avverse a carico degli occhi, come congiuntivite, opacità corneale, cheratite, fotofobia e dolore agli occhi, correlate agli alti livelli di tirosina sono pertanto comuni sia nei pazienti con HT-1 sia nei pazienti con AKU. Nella popolazione HT-1 altre reazioni avverse comuni includono trombocitopenia, leucopenia e granulocitopenia. La comparsa di dermatite esfoliativa è un evento non comune.

Le reazioni avverse, elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza assoluta, si basano sui dati ottenuti da studi clinici in pazienti con HT-1 e AKU e dall'utilizzo successivo all'immissione in commercio nell'HT-1. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

¹ La frequenza si basa su uno studio clinico sull'AKU.

² Livelli di tirosina elevati sono associati a effetti indesiderati a carico degli occhi. I pazienti nello studio sull'AKU non avevano una dieta con restrizione di tirosina e fenilalanina.

Il trattamento con nitisinone determina livelli elevati di tirosina. L'aumento dei livelli di tirosina è stato associato a reazioni avverse a carico dell'occhio quali per es. opacità corneale e lesioni ipercheratosiche nei pazienti con HT-1 e AKU. La restrizione dell'apporto di tirosina e fenilalanina con la dieta ha lo scopo di limitare la tossicità associata a questo tipo di tirosinemia mediante una riduzione dei livelli di tirosina (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici sull'HT-1, la granulocitopenia è risultata di grado severo solo con frequenza non comune (<0,5x10⁹/L) e non è stata associata a infezioni. Le reazioni avverse riguardanti la classe per sistemi e organi secondo MedDRA “Patologie del sistema emolinfopoietico“ si sono attenuate con la prosecuzione del trattamento con nitisinone.

Il profilo di sicurezza nell'HT-1 è basato principalmente sulla popolazione pediatrica in quanto il trattamento con nitisinone deve essere iniziato non appena la diagnosi di tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1) sia stata effettuata. Dallo studio clinico e dai dati successivi all'immissione in commercio non emergono indicazioni che il profilo di sicurezza sia diverso nei diversi sottogruppi della popolazione pediatrica o dal profilo di sicurezza nei pazienti adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

L'ingestione accidentale di Nitisinone da parte di soggetti che seguono un regime alimentare normale, senza restrizioni di tirosina e fenilalanina, provoca l'aumento dei livelli di tirosina. Livelli elevati di tirosina sono stati associati a tossicità a livello degli occhi, della cute e del sistema nervoso. Riducendo la tirosina e la fenilalanina nella dieta si dovrebbe poter limitare la tossicità associata a questo tipo di tirosinemia. Non sono disponibili informazioni relative al trattamento specifico del sovradosaggio.

3 anni.

Dopo la prima apertura, la stabilità durante l'uso corrisponde ad un unico periodo di 2 mesi ad una temperatura non superiore ai 25°C, trascorso il quale dovrà essere smaltito.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare in posizione verticale.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.