Opsumit

Opsumit è indicato, sia in monoterapia che in associazione, per il trattamento a lungo termine dell'ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial hypertension, PAH) in pazienti adulti in classe funzionale II e III dell'OMS (vedere paragrafo 5.1).

Opsumit è indicato, sia in monoterapia che in associazione, per il trattamento a lungo termine dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni e peso corporeo ≥ 40 kg in classe funzionale II e III dell'OMS (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento della PAH.

La dose raccomandata è 10 mg una volta al giorno. Opsumit deve essere assunto ogni giorno all'incirca alla stessa ora.

Il paziente deve essere informato che se dimentica una dose di Opsumit deve prenderla il prima possibile e in seguito assumere la dose successiva al solito orario. Il paziente deve essere informato di non prendere due dosi contemporaneamente nel caso avesse dimenticato una dose.

Le compresse rivestite con film da 10 mg sono raccomandate solo nei pazienti pediatrici che pesano almeno 40 kg. Per i pazienti pediatrici che pesano meno di 40 kg, è disponibile un dosaggio inferiore di compresse dispersibili da 2,5 mg. Si prega di fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Opsumit compresse dispersibili.

Non è necessario modificare la dose in pazienti di oltre 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Sulla base dei dati di farmacocinetica (PK), non è necessario modificare la dose in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Tuttavia, non esiste alcuna esperienza clinica sull'utilizzo di Macitentan in pazienti PAH con compromissione epatica moderata o severa. Opsumit non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione epatica severa o con un incremento clinicamente significativo delle aminotransferasi epatiche (oltre 3 volte il limite superiore della normalità (>3 × ULN); vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Sulla base dei dati di PK, non è necessario modificare la dose in pazienti con compromissione renale. Non esiste esperienza clinica sull'uso di macitentan in pazienti PAH con compromissione renale severa. L'uso di Opsumit non è raccomandato in pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La dose e l'efficacia di macitentan nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Le compresse rivestite con film non possono essere divise e devono essere deglutite intere con acqua. Possono essere prese a digiuno o a stomaco pieno.

Il rapporto beneficio/rischio di Macitentan non è stato stabilito nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale I dell'OMS.

Aumenti delle aminotransferasi epatiche (AST, ALT) sono stati associati sia alla PAH che agli antagonisti recettoriali dell'endotelina (ERA). Opsumit non deve essere iniziato in pazienti con compromissione epatica severa o aminotransferasi elevate (> 3 × ULN) (vedere paragrafi 4.2 e 4.3), inoltre non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata. Prima di iniziare il trattamento con Opsumit devono essere effettuati dei test degli enzimi epatici.

I pazienti devono essere monitorati per i segni di danno epatico ed è raccomandato un controllo mensile di ALT e AST. Se si manifestano aumenti protratti nel tempo, inspiegati e clinicamente rilevanti delle aminotransferasi, oppure se gli incrementi sono accompagnati da un aumento della bilirubina > 2 × ULN, o da sintomi clinici di danno epatico (ad es. ittero), il trattamento con Opsumit deve essere interrotto.

Si può considerare di riprendere il trattamento con Opsumit, in pazienti che non hanno manifestato sintomi clinici di danno epatico, quando i livelli degli enzimi epatici rientrano nei valori normali. Si raccomanda di consultare un epatologo.

Una diminuzione nella concentrazione dell'emoglobina è stata associata agli antagonisti recettoriali dell'endotelina (ERA) incluso macitentan (vedere paragrafo 4.8). Negli studi placebo-controllati le diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al macitentan non sono risultate progressive, si sono stabilizzate dopo le prime 4-12 settimane di trattamento e sono rimaste stabili durante il trattamento cronico. Con macitentan e altri ERA sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Non è raccomandato iniziare il trattamento con Opsumit in pazienti affetti da anemia severa. Si raccomanda di misurare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento e di ripetere i test durante il trattamento quando clinicamente appropriato.

Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, se compaiono segni di edema polmonare quando macitentan è somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare.

Il trattamento con Opsumit in donne in età fertile può essere iniziato solo dopo aver verificato l'assenza di una gravidanza, aver fornito alla paziente le appropriate indicazioni sulla contraccezione e aver messo in pratica un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Le donne non devono iniziare una gravidanza per un mese dopo l'interruzione del trattamento con Opsumit. Durante il trattamento con Opsumit si raccomanda di effettuare ogni mese il test di gravidanza, per poter accertare con tempestività un'eventuale gravidanza.

In presenza di forti induttori del CYP3A4 può verificarsi una riduzione dell'efficacia di macitentan.L'associazione di macitentan con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina e fenitoina) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Deve essere prestata particolare attenzione quando macitentan è somministrato in concomitanza con forti inibitori del CYP3A4 (es.: itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir e saquinavir) (vedere paragrafo 4.5).

Deve essere prestata particolare attenzione quando macitentan è somministrato in concomitanza con inibitori moderati duplici del CYP3A4 e del CYP2C9 (ad es. fluconazolo e amiodarone) (vedere paragrafo 4.5).

Deve essere prestata particolare attenzione anche quando macitentan è somministrato in concomitanza sia con un inibitore moderato del CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamil) che con un inibitore moderato del CYP2C9 (ad es. miconazolo, piperina) (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti con compromissione renale possono presentare un rischio maggiore di manifestare ipotensione e anemia durante il trattamento con macitentan. Pertanto, deve essere considerato un monitoraggio della pressione arteriosa e dell'emoglobina. Non si hanno esperienze cliniche sull'uso di macitentan in pazienti con PAH con compromissione renale severa, si raccomanda prudenza in questa popolazione. Non si hanno esperienze con l'uso di macitentan in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, Opsumit non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Opsumit contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Opsumit contiene lecitina di semi di soia. Se il paziente è ipersensibile alla soia, Opsumit non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.3).

Altri eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Il citocromo P450 3A4 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo di macitentan e nella formazione del suo metabolita attivo, con un contributo secondario degli enzimi CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2). Macitentan e il suo metabolita attivo non hanno effetti induttori o inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450.

A concentrazioni clinicamente rilevanti macitentan e il suo metabolita attivo non sono inibitori dei trasportatori di assorbimento epatico o renale e dei polipeptidi di trasporto di anioni organici (OATP1B1 e OATP1B3). Macitentan e il suo metabolita attivo non sono substrati rilevanti di OATP1B1 e OATP1B3, ma entrano nel fegato per diffusione passiva.

A concentrazioni clinicamente rilevanti macitentan e il suo metabolita attivo non sono inibitori delle pompe di efflusso epatico o renale, compresa la proteina di resistenza multi-farmaco (P-gp, MDR-1), e trasportatori per l'estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2-K). Macitentan non è un substrato della P-gp/MDR-1.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, macitentan e il suo metabolita attivo non interagiscono con le proteine coinvolte nel trasporto dei sali biliari epatici, ossia la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) e il polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato (NTCP).

Trattamenti concomitanti con 600 mg al giorno di rifampicina, potente induttore di CYP3A4, hanno ridotto l'esposizione allo stato stazionario (steady-state) di macitentan del 79%, ma non hanno influito sull'esposizione al metabolita attivo. Deve essere considerata una ridotta efficacia di macitentan in presenza di un potente induttore del CYP3A4 come la rifampicina. L'associazione di macitentan con forti induttori di CYP3A4 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

In seguito alla somministrazione di ketoconazolo 400 mg una volta al giorno , un forte inibitore del CYP3A4, l'esposizione a macitentan è aumentata di circa due volte. Utilizzando un modello di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) si prevede che l'aumento dell'esposizione al macitentan in presenza di ketoconazolo 200 mg due volte al giorno sia di circa tre volte. Deve essere tenuta in considerazione l'incertezzza di tale modello.

L'esposizione al metabolita attivo di macitentan è stata ridotta del 26%. Deve essere prestata particolare attenzione quando macitentan è somministrato in concomitanza con forti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).

In seguito alla somministrazione giornaliera di fluconazolo 400 mg, un inibitore moderato duplice del CYP3A4 e del CYP2C9, l'esposizione a macitentan può aumentare di circa 3,8 volte sulla base del modello PBPK. Tuttavia, non c'è un cambiamento clinicamente rilevante nell'esposizione al metabolita attivo di macitentan. Deve essere tenuta in considerazione l'incertezza di tale modello. Deve essere prestata particolare attenzione quando macitentan è somministrato in concomitanza con inibitori moderati duplici del CYP3A4 e del CYP2C9 (ad es. fluconazolo e amiodarone) (vedere paragrafo 4.4).

Deve essere prestata particolare attenzione anche quando macitentan è somministrato in concomitanza sia con un inibitore moderato del CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamil) che con un inibitore moderato del CYP2C9 (ad es. miconazolo, piperina) (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di macitentan in dosi multiple da 10 mg una volta al giorno non ha prodotto alcun effetto sull'esposizione a S-warfarin (un substrato di CYP2C9) o a R-warfarin (un substrato di CYP3A4) dopo una dose singola di warfarin 25 mg. L'effetto farmacodinamico del warfarin sull'International Normalised Ratio (INR) non è stato influenzato dal macitentan. La farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo non è stata influenzata dal warfarin.

Allo stato stazionario (steady-state), l'esposizione a sildenafil 20 mg tre volte al giorno è stata incrementata del 15% quando co-somministrato con macitentan 10 mg una volta al giorno. Sildenafil, un substrato di CYP3A4, non ha influenzato la farmacocinetica di macitentan, mentre si è assistito ad una riduzione del 15% dell'esposizione del metabolita attivo di macitentan. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. In un trial controllato con placebo condotto in pazienti affetti da PAH, l'efficacia e la sicurezza di macitentan in associazione con sildenafil sono state dimostrate.

La co-somministrazione di ciclosporina A 100 mg due volte al giorno, un inibitore combinato di CYP3A4 e OATP, non ha alterato l'esposizione allo stato stazionario (steady-state) di macitentan e del suo metabolita attivo in maniera clinicamente rilevante.

Macitentan 10 mg una volta al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di un contraccettivo orale (noretisterone 1 mg ed etinilestradiolo 35 μg).

Macitentan 10 mg una volta al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di medicinali substrato della BCRP (riociguat 1 mg; rosuvastatina 10 mg).

Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

Il trattamento con Opsumit in pazienti di sesso femminile in età fertile deve essere iniziato solo dopo aver verificato l'assenza di una gravidanza, aver fornito alla paziente le appropriate indicazioni sulla contraccezione e aver messo in pratica un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le donne non devono iniziare una gravidanza per almeno un mese dopo l'interruzione del trattamento con Opsumit. Durante il trattamento con Opsumit si raccomanda di effettuare ogni mese il test di gravidanza, per poter accertare con tempestività un'eventuale gravidanza.

I dati relativi all'uso di Macitentan in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli umani è ancora sconosciuto. Opsumit è controindicato in gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzino misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3).

Non è noto se macitentan sia escreto nel latte materno. Nei ratti, macitentan e i suoi metaboliti sono escreti nel latte durante l'allattamento (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i bambini allattati con latte materno non può essere escluso. Opsumit è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Negli animali maschi dopo il trattamento con macitentan è stato osservato lo sviluppo di atrofia tubolare testicolare (vedere paragrafo 5.3). Nei pazienti che assumono antagonisti recettoriali dell'endotelina (ERA) è stata osservata una diminuzione della conta spermatica. Al pari di altri ERA, macitentan può avere un effetto avverso sulla spermatogenesi negli uomini.

Macitentan altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non sono stati eseguiti studi riguardo gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, possono presentarsi delle reazioni avverse (come cefalea, ipotensione) che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e l'uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse più comunemente riportate nello studio SERAPHIN sono state nasofaringite (14%), cefalea (13,6%) ed anemia (13,2%) (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di Macitentan è stata valutata in uno studio di lungo termine controllato con placebo condotto su 742 pazienti adulti e adolescenti affetti da PAH sintomatica (studio SERAPHIN). La durata media del trattamento è stata di 103,9 settimane nel gruppo macitentan 10 mg e di 85,3 settimane nel gruppo placebo. Le reazioni avverse associate a macitentan provenienti da questo studio clinico sono elencate di seguito. Sono incluse anche le reazioni avverse post-marketing.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ Dati ottenuti da un gruppo di studi placebo-controllati.

⁸ Include i seguenti termini di sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento dell'utero anomalo, sanguinamento intermestruale, emorragia uterina/vaginale, polimenorrea e mestruazioni irregolari. La frequenza è basata sull'esposizione nelle donne.

² L'uso di ERA, incluso macitentan, è stato associato a ipotensione. Nello studio SERAPHIN in doppio cieco a lungo termine condotto su pazienti affetti da PAH, l'ipotensione è stata riferita nel 7,0% e nel 4,4% dei pazienti che ricevevano rispettivamente macitentan 10 mg e placebo. Ciò corrisponde a 3,5 eventi / 100 anni-paziente per macitentan 10 mg rispetto a 2,7 eventi/100 anni-paziente per placebo.

³ Edema/ritenzione idrica sono state associate all'uso di ERA, incluso macitentan. Nello studio SERAPHIN in doppio cieco a lungo termine condotto su pazienti affetti da PAH , l'incidenza di edema come reazione avversa nei gruppi di trattamento con macitentan 10 mg e placebo è stata rispettivamente del 21,9% e 20,5%. In uno studio in doppio cieco in pazienti adulti con fibrosi polmonare idiopatica, l'incidenza di edema periferico come reazione avversa nei gruppi di trattamento con macitentan e placebo è stata rispettivamente di 11,8% e 6,8%. In due studi clinici in doppio cieco in pazienti adulti con ulcere digitali associate a sclerosi sistemica, le incidenze di edema periferico come reazione avversa sono risultate comprese tra 13,4% e 16,1% nei gruppi macitentan 10 mg e tra 6,2% e 4,5% nei gruppi placebo.

L'incidenza dell'aumento delle aminotransferasi (ALT/AST) > 3 × ULN è stata del 3,4% per macitentan 10 mg e 4,5% per il placebo nello studio SERAPHIN in doppio cieco in pazienti affetti da PAH. Aumenti > 5 × ULN si sono verificati nel 2,5% dei pazienti trattati con macitentan 10 mg rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio SERAPHIN in doppio cieco condotto su pazienti affetti da PAH , macitentan 10 mg è stato associato ad una riduzione media dell'emoglobina rispetto a placebo di 1 g/dL. Una riduzione della concentrazione di emoglobina rispetto al basale ad un valore inferiore a 10 g/dL è stata riferita nell'8,7% dei pazienti trattati con macitentan 10 mg e nel 3,4% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio SERAPHIN in doppio cieco condotto in pazienti affetti da PAH, macitentan 10 mg è stato associato ad una riduzione della conta leucocitaria media rispetto al basale,di 0,7 × 10⁹/L, rispetto a nessuna variazione nei pazienti trattati con placebo.

Nello studio SERAPHIN in doppio cieco condotto in pazienti affetti da PAH, macitentan 10 mg è stato associato ad una riduzione della conta piastrinica media di 17 × 10⁹/L, rispetto ad una riduzione media di 11 × 10⁹/L nei pazienti trattati con placebo.

Dei 742 pazienti che hanno partecipato allo studio registrativo in doppio cieco SERAPHIN, 550 pazienti sono entrati in uno studio di estensione in aperto a lungo termine (la coorte in aperto ha incluso 182 pazienti che hanno continuato con macitentan 10 mg e 368 pazienti che avevano ricevuto placebo o macitentan 3 mg e sono passati a macitentan 10 mg).

Il follow-up a lungo termine di questi 550 pazienti per un'esposizione mediana di 3,3 anni e un'esposizione massima di 10,9 anni ha mostrato un profilo di sicurezza in linea con quanto sopra descritto durante la fase in doppio cieco di SERAPHIN.

La sicurezza di macitentan è stata valutata nello studio TOMORROW di Fase 3 condotto in pazienti pediatrici affetti da PAH. Un totale di 72 pazienti di età compresa tra ≥ 2 anni e meno di 18 anni è stato randomizzato e ha ricevuto Opsumit. L'età media al momento dell'arruolamento era di 10,5 anni (intervallo 2,1 anni-17,9 anni). La durata mediana del trattamento nello studio randomizzato è stata di 168,4 settimane (intervallo 12,9 settimane-312,4 settimane) nel braccio Opsumit.

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questa popolazione pediatrica è risultato compatibile con quello osservato nella popolazione adulta. Oltre alle reazioni avverse elencate nella tabella precedente, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse pediatriche: infezione del tratto respiratorio superiore (31,9%), rinite (8,3%) e gastroenterite (11,1%).

Altri 11 pazienti di età compresa tra ≥ 1 mese e meno di 2 anni sono stati arruolati a ricevere Opsumit senza randomizzazione, 9 pazienti del braccio in aperto dello studio TOMORROW e 2 pazienti giapponesi dello studio PAH3001. Al momento dell'arruolamento l'età dei pazienti provenienti dallo studio TOMORROW era compresa tra 1,2 anni e 1,9 anni e la durata mediana del trattamento è stata di 37,1 settimane (intervallo 7,0-72,9 settimane). Al momento dell'arruolamento l'età dei 2 pazienti provenienti dallo studio PAH3001 era di 21 mesi e 22 mesi.

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questa popolazione pediatrica è risultato compatibile con quello osservato nella popolazione adulta e nella popolazione pediatrica di età compresa tra ≥ 2 anni e meno di 18 anni. Tuttavia, i dati di sicurezza clinica disponibili sono molto limitati per stabilire una conclusione valida sulla sicurezza nella popolazione pediatrica al di sotto dei 2 anni.

La sicurezza di macitentan nei bambini al di sotto dei 2 anni non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Macitentan è stato somministrato a soggetti adulti sani in dose singola fino a 600 mg. Come reazioni avverse sono state osservate cefalea, nausea e vomito. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto standard secondo quanto necessario. A causa dell'alta affinità di macitentan con le proteine, è improbabile che la dialisi sia efficace.

5 anni.

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.