Onpattro

Onpattro è indicato per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (amiloidosi hATTR) in pazienti adulti affetti da polineuropatia allo stadio 1 o stadio 2.

La terapia deve essere iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell'amiloidosi.

La dose raccomandata di Onpattro è 300 microgrammi per kg di peso corporeo, somministrata mediante infusione endovenosa (EV) una volta ogni 3 settimane.

Il dosaggio si basa sul peso corporeo effettivo. Per i pazienti con peso ≥100 kg, la dose massima raccomandata è 30 mg.

Nei pazienti trattati con Onpattro è consigliata l'integrazione di vitamina A alla dose giornaliera di circa 2500 UI (vedere paragrafo 4.4).

Tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione prima della somministrazione di Onpattro per ridurre il rischio di reazioni correlate all'infusione (IRR) (vedere paragrafo 4.4). Ognuno dei seguenti medicinali deve essere somministrato il giorno dell'infusione di Onpattro almeno 60 minuti prima dell'inizio dell'infusione:

Per le premedicazioni non disponibili o non tollerate per via endovenosa, gli equivalenti possono essere somministrati per via orale.

Se clinicamente indicato, il corticosteroide può essere diminuito in decrementi non superiori a 2,5 mg a una dose minima di 5 mg di desametasone (EV) o equivalente. Il paziente deve ricevere almeno 3 infusioni EV consecutive di Onpattro senza manifestare IRR prima di ogni riduzione della premedicazione con corticosteroide.

Dosi aggiuntive o più alte di una o più delle premedicazioni possono essere somministrate per ridurre il rischio di IRR, se necessario (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Qualora venga dimenticata una dose, Onpattro deve essere somministrato il prima possibile.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina ≤ 1 x limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] >1 x ULN, oppure bilirubina >1,0-1,5 x ULN e AST di qualsiasi valore). Onpattro non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave e non deve essere usato in questi pazienti a meno che il beneficio clinico previsto non superi il rischio potenziale (vedere paragrafo 5.2).

Onpattro non è stato studiato in pazienti con precedente trapianto di fegato; tuttavia, non sono ritenuti necessari aggiustamenti della dose.

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] ≥30 fino a <90 mL/min/1,73 m²). Onpattro non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave o nefropatia allo stadio terminale e non deve essere usato in questi pazienti a meno che il beneficio clinico previsto non superi il rischio potenziale (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Onpattro in bambini o adolescenti di età <18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Onpattro è destinato all'uso endovenoso.

È possibile valutare la somministrazione domiciliare di Onpattro per quei pazienti che hanno tollerato bene almeno 3 infusioni in clinica. La decisione di somministrare al paziente le infusioni domiciliari deve essere presa dopo valutazione e raccomandazione da parte del medico curante. Le infusioni domiciliari devono essere eseguite da un operatore sanitario.

Ipersensibilità grave (ad es., anafilassi) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Nei pazienti trattati con Onpattro sono state osservate IRR. Nei pazienti che manifestano una IRR, la maggior parte ha manifestato la prima IRR entro le prime 2 infusioni (vedere paragrafo 4.8). Nel corso degli studi clinici, i sintomi più comuni (riportati in ≥2% dei pazienti) di IRR sono stati vampate di calore, dolore alla schiena, nausea, dolore addominale, dispnea e cefalea.

Per ridurre il rischio di IRR, i pazienti devono ricevere premedicazioni il giorno dell'infusione di Onpattro, almeno 60 minuti prima dell'inizio dell'infusione (vedere paragrafo 4.2). Qualora si verifichi una IRR, deve essere presa in considerazione la possibilità di rallentare o interrompere l'infusione e l'avvio di una gestione medica (ad es., corticosteroidi o altro trattamento sintomatico), se clinicamente indicato. Qualora l'infusione venga interrotta, può essere preso in considerazione un eventuale ripristino dell'infusione a una velocità minore dopo la risoluzione dei sintomi. L'infusione di Onpattro deve essere interrotta in caso di IRR serie o che mettono in pericolo la vita.

Alcuni pazienti che manifestano IRR possono trarre beneficio da una minore velocità di infusione o da dosi aggiuntive o più alte di una o più premedicazioni con le infusioni successive per ridurre il rischio di IRR.

Riducendo i livelli sierici della proteina transtiretina (TTR), il trattamento con Onpattro determina una riduzione nei livelli sierici di vitamina A (retinolo) (vedere paragrafo 5.1). I livelli sierici di vitamina A inferiori al limite inferiore della norma devono essere corretti e qualsiasi sintomo o segno oculare dovuto a carenza di vitamina A deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con Onpattro.

I pazienti che ricevono Onpattro devono assumere un'integrazione orale di circa 2500 UI di vitamina A al giorno per ridurre il potenziale rischio di tossicità oculare dovuta a carenza di vitamina A. Si raccomanda il rinvio per una valutazione oftalmologica se i pazienti sviluppano sintomi oculari indicativi di carenza di vitamina A, tra cui visione notturna ridotta o cecità notturna, secchezza oculare persistente, infiammazione oculare, infiammazione o ulcerazione corneale, ispessimento corneale o perforazione corneale.

I livelli sierici di vitamina A non devono essere utilizzati come guida per l'integrazione di vitamina A durante il trattamento con Onpattro (vedere paragrafo 4.5).

Durante i primi 60 giorni di gravidanza, livelli di vitamina A troppo alti o troppo bassi possono essere associati a un aumento del rischio di malformazioni fetali. Pertanto, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare Onpattro e le donne in età fertile devono praticare una contraccezione efficace. Se una donna intende iniziare una gravidanza, Onpattro e l'integrazione di vitamina A devono essere interrotti e i livelli sierici di vitamina A devono essere monitorati e riportati alla normalità prima di tentare il concepimento.

In caso di una gravidanza non pianificata, Onpattro deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.6). L'integrazione di vitamina A deve essere interrotta durante il primo trimestre, a meno che la donna incinta non mostri segni clinici di carenza di vitamina A. Se sono presenti tali segni, l'integrazione di vitamina A non deve superare 2500 UI al giorno. Successivamente, l'integrazione di vitamina A di 2500 UI al giorno deve essere ripresa nel secondo e terzo trimestre se i livelli sierici di vitamina A non sono tornati alla normalità, a causa dell'aumento del rischio di carenza di vitamina A nel terzo trimestre.

Questo medicinale contiene 3,99 mg di sodio per mL, equivalenti allo 0,2% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS pari a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi formali d'interazione farmacologica. Onpattro non dovrebbe essere influenzato da inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 o causare interazioni farmaco-farmaco, ad eccezione dell'induzione e dell'inibizione tempo-dipendente di CYP2B6 in vitro. L'effetto netto sui substrati CYP2B6 (ad es., bupropione ed efavirenz) in vivo non è noto.

La TTR sierica è un trasportatore della proteina legante il retinolo, che facilita il trasporto della vitamina A nel sangue. Il trattamento con Onpattro riduce i livelli sierici della TTR, con conseguente riduzione nei livelli della proteina legante il retinolo e della vitamina A nel siero. Tuttavia, il trasporto e l'assorbimento tissutale della vitamina A possono avvenire attraverso meccanismi alternativi in assenza della proteina legante il retinolo. Di conseguenza, durante il trattamento con Onpattro, gli esami di laboratorio per la vitamina A nel siero non rispecchiano la quantità totale di vitamina A presente nell'organismo e non devono essere usati per indirizzare l'integrazione della vitamina A (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).

Il trattamento con Onpattro riduce i livelli sierici di vitamina A. Livelli di vitamina A troppo alti o troppo bassi possono essere associati a un aumento del rischio di malformazioni fetali. Pertanto, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci. Se una donna intende iniziare una gravidanza, Onpattro e l'integrazione di vitamina A devono essere interrotti e i livelli sierici di vitamina A devono essere monitorati e riportati alla normalità prima di tentare il concepimento.

Non ci sono dati relativi all'uso di Onpattro in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale rischio teratogeno derivante da livelli di vitamina A sbilanciati, Onpattro non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento. Come misura precauzionale, i livelli di vitamina A e TSH (ormone tireo-stimolante) dovrebbero essere ottenuti nella prima fase della gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Un attento monitoraggio del feto deve essere effettuato in caso di gravidanza non pianificata, specialmente durante il primo trimestre (vedere paragrafo 4.4). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Onpattro.

Non è noto se Onpattro sia escreto nel latte umano. I dati disponibili emersi da studi tossicologici sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di piccole quantità delle componenti lipidiche Dlin-MC3-DMA e PEG₂₀₀₀-C-DMG nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Onpattro, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non esiste alcun dato relativo agli effetti di Onpattro sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali non è stato riscontrato alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Sulla base dei profili farmacodinamico e farmacocinetico, si ritiene che Onpattro abbia un'influenza minima o del tutto assente sulla capacità di guidare veicoli o azionare macchinari.

Le reazioni avverse verificatesi con maggiore frequenza riportate nei pazienti trattati con Onpattro sono state edema periferico (29,7%) e reazioni correlate all'infusione (18,9%). L'unica reazione avversa che ha reso necessaria l'interruzione di Onpattro è stata una reazione correlata all'infusione (0,7%).

Le reazioni avverse sono riportate come termini preferiti del Dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA) sotto la classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC) in base alla loro frequenza. All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. La frequenza delle reazioni avverse è espressa secondo le seguenti categorie:

 Descrizione di reazioni avverse selezionate

I sintomi di una IRR includono, pur non essendo limitate a: artralgia o dolore (compreso dolore alla schiena, al collo o muscolo-scheletrico), vampate di calore (compreso eritema del viso o sensazione di calore cutaneo), nausea, dolore addominale, dispnea o tosse, disagio o dolore toracico, cefalea, eruzione cutanea, brividi, capogiri, affaticamento, aumento della frequenza cardiaca o palpitazioni, ipotensione, ipertensione, edema facciale.

Negli studi clinici, tutti i pazienti hanno ricevuto la premedicazione con un corticosteroide, paracetamolo e bloccanti H₁ e H₂ per ridurre il rischio di IRR. Nello studio in doppio cieco controllato con placebo, il 18,9% dei pazienti trattati con Onpattro ha manifestato IRR, rispetto al 9,1% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con Onpattro, tutte le IRR erano di gravità lieve (95,2%) o moderata (4,8%). Tra i pazienti trattati con Onpattro che hanno manifestato una IRR, il 78,6% ha manifestato la prima IRR entro le prime 2 infusioni. La frequenza delle IRR è diminuita nel tempo. Poche IRR hanno portato all'interruzione dell'infusione. Le IRR hanno determinato l'interruzione permanente di Onpattro in <1% dei pazienti nel corso degli studi clinici. Per la gestione clinica delle IRR, fare riferimento al paragrafo 4.4.

Nello studio controllato con placebo, l'edema periferico è stato riportato nel 29,7% dei pazienti trattati con Onpattro e nel 22,1% dei pazienti trattati con placebo. Tutti gli eventi erano di severità lieve o moderata e nessuno ha portato all'interruzione del trattamento. Nei pazienti trattati con Onpattro, la frequenza degli eventi è diminuita nel tempo.

Episodi di stravaso sono stati osservati in <0,5% delle infusioni eseguite nel corso degli studi clinici. I segni e sintomi comprendevano flebite o tromboflebite, gonfiore a livello del sito di infusione o iniezione, dermatite (infiammazione sottocutanea), cellulite, eritema o arrossamento nel sito di iniezione, sensazione di bruciore o dolore a livello del sito di iniezione.

Gli anticorpi anti-farmaco contro Onpattro sono stati valutati misurando anticorpi specifici anti-PEG₂₀₀₀-C-DMG, un componente lipidico esposto sulla superficie di Onpattro. Negli studi clinici controllati con placebo e in aperto, 7 pazienti su 194 (3,6%) con amiloidosi hATTR hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco durante il trattamento con Onpattro. Un ulteriore paziente presentava anticorpi anti-farmaco preesistenti. I titoli degli anticorpi anti-farmaco erano bassi e transitori, senza alcuna evidenza di un effetto sull'efficacia clinica, sul profilo di sicurezza o sul profilo farmacocinetico o farmacodinamico di Onpattro.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il monitoraggio del paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e la somministrazione di un trattamento sintomatico, laddove appropriato.

30 mesi.

La stabilità chimica e fisica durante l'utilizzo è stata dimostrata per 16 ore a temperatura ambiente

(fino a 30°C). Da un punto di vista microbiologico, si raccomanda di usare il prodotto immediatamente. Qualora non venga utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'utilizzo e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 16 ore a un intervallo compreso tra 2°C e 8°C o a temperatura ambiente (fino a 30°C), compreso il tempo necessario per l'infusione.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Se non è possibile refrigerarlo, Onpattro può essere conservato a temperatura ambiente fino a 25°C per un massimo di 14 giorni.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-eptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il-4-(dimetilamino) butanoato) PEG₂₀₀₀-C-DMG (α-(3'-{[1,2-di(miristilossi)propanossi]carbonilamino}propil)-ω-metossi, poliossietilene)

DSPC (1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina)

Colesterolo

Disodio idrogeno fosfato eptaidrato Potassio diidrogeno fosfato anidro

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili