Onivyde

ONIVYDE pegylated liposomal è indicato:

ONIVYDE pegylated liposomal deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solamente da operatori sanitari esperti nell'uso di terapie antitumorali.

ONIVYDE pegylated liposomal non è equivalente alle formulazioni di irinotecan non-liposomiali e non deve essere scambiato con esse.

ONIVYDE pegylated liposomal, oxaliplatino, LV e 5-FU devono essere somministrati in sequenza.

La dose raccomandata di ONIVYDE pegylated liposomal è 50 mg/ m² per via endovenosa nell'arco di 90 minuti, seguita da 60 mg/ m² di oxaliplatino per via endovenosa nell'arco di 120 minuti, seguita da 400 mg/ m² di LV per via endovenosa nell'arco di 30 minuti, seguita da 2.400 mg/m² di 5-FU per via endovenosa nell'arco di 46 ore. Questo regime deve essere somministrato ogni 2 settimane.

L'oxaliplatino può essere interrotto se non ben tollerato e il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/ LV può continuare. La dose iniziale raccomandata di ONIVYDE pegylated liposomal in pazienti noti per essere omozigoti per allele UGT1A1*28 è invariata e rimane di 50 mg/m² somministrati per via endovenosa nell'arco di 90 minuti (vedere sezioni 5.1 e 5.2).

ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin e 5-fluorouracile devono essere somministrati in sequenza. La dose e il regime raccomandati di ONIVYDE pegylated liposomal sono 70 mg/m² per via endovenosa nell'arco di 90 minuti, seguiti da 400 mg/m² di LV per via endovenosa nell'arco di 30 minuti, seguiti da 2.400 mg/m² di 5-FU per via endovenosa nell'arco di 46 ore, somministrati ogni 2 settimane. Per i pazienti dei quali è nota la condizione di omozigosi per l'allele UGT1A1*28 si deve considerare l'impiego di una dose iniziale ridotta di ONIVYDE pegylated liposomal di 50 mg/m² (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Nei cicli successivi, se tollerato, si può prendere in considerazione un incremento della dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 70 mg/m².

Si raccomanda di somministrare ai pazienti una premedicazione con dosi standard di desametasone (o un corticosteroide equivalente) insieme a un antagonista istaminergico (5-HT3) (o altro antiemetico) almeno 30 minuti prima dell'infusione di ONIVYDE pegylated liposomal.

Tutte le modifiche delle dosi devono fare riferimento alla peggiore tossicità precedente. La dose di LV non richiede aggiustamenti.

Grado di tossicità (valore) secondo 1 CTCAE dell'NCI	Aggiustamento di ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (per pazienti non omozigoti per UGT1A1*28)
Tossicità ematologiche
Neutropenia	Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la conta dei neutrofili sia ≥ 1.500 cellule/mm3
Grado 3 o grado 4 (< 1.000 cellule/mm3) o febbre neutropenica	Prima evenienza		Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 50 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU del 25% (1.800 mg/m2)
	Seconda evenienza		Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 43 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU di un ulteriore 25% (1.350 mg/m2)
	Terza evenienza		Interrompere il trattamento
Trombocitopenia Leucopenia	Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la conta delle piastrine sia ≥ 100.000 piastrine/mm3 Le modifiche delle dosi per la leucopenia e la trombocitopenia si basano sul grado di tossicità secondo i CTCAE dell'NCI e sono le stesse raccomandate sopra per la neutropenia.
Tossicità non ematologiche2
Diarrea	Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la diarrea sia diventata di grado ≤ 1 (2 o 3 evacuazioni al giorno in più rispetto alla frequenza pre-trattamento).
Grado 2		Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la diarrea sia diventata di grado ≤ 1 (2 o 3 evacuazioni al giorno in più rispetto alla frequenza pre-trattamento).
Grado 3 o 4	Prima evenienza		Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 50 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU del 25% (1.800 mg/m2)
	Seconda evenienza		Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 43 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU di un ulteriore 25% (1.350 mg/m2)
	Terza evenienza		Interrompere il trattamento
Nausea/vomito	Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la nausea/il vomito sia diventata(o) di grado ≤ 1 o sia tornata(o) al livello basale
Grado 3 o 4 (nonostante la terapia antiemetica)	Prima evenienza			Ottimizzare la terapia antiemetica Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 50 mg/m2
	Seconda evenienza			Ottimizzare la terapia antiemetica Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 43 mg/m2
	Terza evenienza			Interrompere il trattamento
Tossicità epatica, renale, respiratoria o altre2 tossicità Grado 3 o 4	Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la reazione indesiderata sia diventata di grado ≤ 1
	Prima evenienza			Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 50 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU del 25% (1.800 mg/m2)
	Seconda evenienza			Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 43 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU di un ulteriore 25% (1.350 mg/m2)
	Terza evenienza			Interrompere il trattamento
Reazione anafilattica		Prima evenienza			Interrompere il trattamento
Malattia polmonare interstiziale		Prima evenienza			Interrompere il trattamento

¹ CTCAE dell'NCI = versione corrente dei criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute

² Esclude astenia e anoressia; l'astenia e l'anoressia di grado 3 non richiedono un aggiustamento posologico.

¹ CTCAE dell'NCI = versione corrente dei criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute

² Esclude astenia e anoressia; l'astenia e l'anoressia di grado 3 non richiedono un aggiustamento posologico.

³ Nel caso di aumento della dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 70 mg/m² se tollerato nei cicli successivi, le modifiche delle dosi raccomandate devono seguire la Tabella 2.

Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione epatica con ONIVYDE pegylated liposomal. Si deve evitare di utilizzare ONIVYDE pegylated liposomal nei pazienti con bilirubina > 2,0 mg/dl, o con aspartato amminotransferasi (AST) e alanina amminotransferasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore della norma (LSN) o > 5 volte il LSN in presenza di metastasi epatiche (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione renale con ONIVYDE pegylated liposomal. Non si raccomanda alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si sconsiglia l'uso di ONIVYDE pegylated liposomal nei pazienti con compromissione renale severa (CLcr < 30 ml/min).

Il 49.6% in NAPOLI-3 e il 41% in NAPOLI-1 dei pazienti trattati con ONIVYDE pegylated liposomal aveva ≥ 65 anni. Non si raccomanda alcun aggiustamento posologico.

La sicurezza e l'efficacia di ONIVYDE pegylated liposomal nei bambini e negli adolescenti di età ≤ 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

ONIVYDE pegylated liposomal è per uso endovenoso. Il concentrato deve essere diluito prima della somministrazione e somministrato come una singola infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti. Per maggiori dettagli, vedere il paragrafo 6.6.

ONIVYDE pegylated liposomal è un medicinale citotossico. Si raccomanda l'uso di guanti, occhiali e indumenti di protezione durante la manipolazione o la somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal. Il personale in gravidanza non deve manipolare ONIVYDE pegylated liposomal

Nell'anamnesi, ipersensibilità severa a irinotecan o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

ONIVYDE pegylated liposomal è una formulazione liposomiale di irinotecan con proprietà farmacocinetiche differenti rispetto a irinotecan non-liposomiale. La concentrazione della dose e la potenza sono differenti rispetto a irinotecan non-liposomiale.

ONIVYDE pegylated liposomal non è equivalente alle formulazioni di altri irinotecan non-liposomiali e non deve essere scambiato con esse.

Nel limitato numero di pazienti esposti in precedenza a irinotecan non-liposomiale, non è stato dimostrato alcun beneficio apportato da ONIVYDE pegylated liposomal.

Durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal si raccomanda il monitoraggio dell'emocromo completo. I pazienti devono essere informati del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura corporea > 38 °C e conta dei neutrofili ≤ 1.000 cellule/mm³) deve essere trattata d'urgenza in ospedale con antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa. In pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas trattati con ONIVYDE pegylated liposomal è stata osservata sepsi con febbre neutropenica e conseguente shock settico con esito fatale.

Nei pazienti che hanno sviluppato gravi eventi ematologici si raccomanda una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con insufficienza midollare severa non devono essere trattati con ONIVYDE pegylated liposomal.

Una precedente radioterapia addominale aumenta il rischio di neutropenia e neutropenia febbrile severe in seguito al trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal. Nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza un'irradiazione addominale si raccomanda un attento monitoraggio del conteggio delle cellule ematiche; si deve inoltre prendere in considerazione l'uso dei fattori di crescita mieloidi. Si deve prestare particolare attenzione nei pazienti ai quali ONIVYDE pegylated liposomal viene somministrato in concomitanza con l'irradiazione.

Nei pazienti con deficit della glucuronidazione della bilirubina, come quelli affetti dalla sindrome di Gilbert, il rischio di mielosoppressione durante la terapia con ONIVYDE pegylated liposomal può essere maggiore.

La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi a causa di medicinali chemioterapici, incluso ONIVYDE pegylated liposomal, può dare luogo a infezioni gravi o fatali; per questo motivo si deve evitare di praticare vaccinazioni con vaccini vivi. È possibile somministrare vaccini uccisi o inattivati; tuttavia la risposta a tali vaccini può essere ridotta.

ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere somministrato con induttori forti dell'enzima CYP3A4 come anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbital o carbamazepina), rifampicina, rifabutina e iperico, a meno che non vi sia alcuna alternativa terapeutica. La dose iniziale adeguata per i pazienti che assumono questi anticonvulsivanti o altri induttori forti non è stata definita. Si deve prendere in considerazione la sostituzione di questi con terapie prive di attività di induzione enzimatica almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia con ONIVYDE pegylated liposomal (vedere paragrafo 4.5).

ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere somministrato con inibitori forti dell'enzima CYP3A4 (per es.: succo di pompelmo, claritromicina, indinavir, itraconazolo, lopinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo). Gli inibitori forti del CYP3A4 devono essere sospesi almeno 1 settimana prima di iniziare la terapia con ONIVYDE pegylated liposomal.

ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere somministrato con inibitori forti dell'UGT1A (per es.: atazanavir, gemfibrozil, indinavir) a meno che non vi sia alcuna alternativa terapeutica.

ONIVYDE pegylated liposomal può causare diarrea grave e pericolosa per la vita. ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere somministrato a pazienti con ostruzione intestinale e malattia infiammatoria intestinale cronica.

La diarrea può manifestarsi precocemente (esordio in ≤ 24 ore dall'inizio di ONIVYDE pegylated liposomal) o tardivamente (> 24 ore) (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che manifestano diarrea precoce o sintomi colinergici, si deve prendere in considerazione o la profilassi o il trattamento con atropina, a meno che non sia controindicato. I pazienti devono essere informati del rischio di diarrea tardiva che può essere debilitante e, in rare occasioni, potenzialmente fatale dal momento che feci costantemente sciolte o acquose possono provocare disidratazione, squilibrio elettrolitico, colite, ulcerazione gastrointestinale, infezione o sepsi.

Non appena si presentano le prime feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti. I pazienti devono avere loperamide (o un farmaco equivalente) prontamente disponibile per iniziare il trattamento per la diarrea tardiva. L'assunzione della loperamide deve iniziare alla prima comparsa di feci poco formate o sciolte o al primo manifestarsi di una frequenza delle evacuazioni superiore alla norma (massimo 16 mg/die). La loperamide deve essere somministrata fino a quando il paziente è libero dalla diarrea da almeno 12 ore. Per evitare la diarrea grave, interrompere l'assunzione di tutti i prodotti contenenti lattosio, mantenere l'idratazione e seguire una dieta a basso contenuto di grassi.

Se la diarrea persiste per più di 24 ore mentre il paziente è in terapia con la loperamide, prendere in considerazione l'aggiunta di un antibiotico orale di supporto (per es.: fluorochinolone per 7 giorni). A causa del rischio di ileo paralitico la loperamide non deve essere utilizzata per più di 48 ore consecutive. Se la diarrea persiste per più di 48 ore, sospendere la loperamide, effettuare un monitoraggio degli elettroliti liquidi e rimpiazzarli, e proseguire la terapia antibiotica di supporto fino alla risoluzione dei sintomi di contorno.

Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la diarrea sia diventata di grado ≤ 1 (2 o 3 evacuazioni al giorno in più rispetto alla frequenza pre-trattamento).

In seguito a diarrea di grado 3 o 4, la successiva dose di ONIVYDE pegylated liposomal deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

La diarrea a esordio precoce può essere accompagnata da sintomi colinergici quali rinite, salivazione aumentata, rossore, sudorazione, bradicardia, miosi e iperperistalsi. In presenza di sintomi colinergici si deve somministrare atropina.

Nei pazienti sottoposti al trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal sono state segnalate reazioni all'infusione costituite principalmente da eruzione cutanea, orticaria, edema periorbitale o prurito. Nuovi eventi (tutti di grado 1 o di grado 2) si sono verificati di solito durante la fase iniziale del trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal e solo in 2 pazienti su 10 sono stati osservati eventi dopo la quinta dose. Possono verificarsi reazioni da ipersensibilità, inclusa la reazione acuta all'infusione, reazione anafilattica/anafilattoide e angioedema. In caso di gravi reazioni da ipersensibilità, ONIVYDE pegylated liposomal deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti sottoposti in precedenza a una procedura di Whipple sono a più alto rischio di infezioni gravi in seguito al trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal associato a 5-FU e LV. I pazienti devono essere monitorati per evidenziare i segni di infezione.

ONIVYDE pegylated liposomal è stato associato ad eventi tromboembolici quali embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa. È necessario effettuare una attenta anamnesi per identificare pazienti con molteplici fattori di rischio in aggiunta alla neoplasia sottostante. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi del tromboembolismo e avvisati di contattare immediatamente il proprio medico o l'infermiere qualora tali segni o sintomi si verifichino.

Eventi simili alla malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD) con esito fatale si sono verificati in pazienti che assumevano irinotecan non-liposomiale. Nello studio NAPOLI-3, la polmonite è stata riportata nello 0,3% dei pazienti che hanno ricevuto ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino e 5-FU/ LV. I fattori di rischio includono una malattia polmonare preesistente, l'uso di medicinali pneumotossici o di fattori stimolanti le colonie o l'essersi sottoposti in precedenza a radioterapia. I pazienti con fattori di rischio devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per evidenziare sintomi respiratori prima e durante la terapia con ONIVYDE pegylated liposomal. In una piccola percentuale di pazienti arruolati in uno studio clinico con irinotecan, la radiografia del torace ha mostrato un aspetto reticolo-nodulare. Dispnea di nuova insorgenza o in progressione, tosse e febbre richiedono l'immediata interruzione del trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal, in attesa della valutazione diagnostica. Nei pazienti con diagnosi di ILD confermata, ONIVYDE pegylated liposomal deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con iperbilirubinemia hanno presentato concentrazioni più elevate di SN-38 totale (metabolita attivo di irinotecan, vedere paragrafo 5.2), con un maggiore rischio di neutropenia. Nei pazienti con bilirubina totale di 1,0-2,0 mg/dl si deve effettuare il monitoraggio periodico dell'emocromo completo. È necessario procedere con cautela nei pazienti con compromissione epatica (bilirubina > 2 volte il limite superiore della norma [LSN]; transaminasi > 5 volte LSN). È necessario procedere con cautela quando si somministra ONIVYDE pegylated liposomal in associazione con altri medicinali epatotossici, soprattutto in presenza di una compromissione epatica preesistente.

Nello studioNAPOLI-1 , 5 degli 8 pazienti sottopeso hanno sviluppato reazioni indesiderate di grado 3 o 4, prevalentemente mielosoppressione, mentre in 7 pazienti su 8 è stata necessaria una modifica della dose, come la somministrazione ritardata, la riduzione della dose o l'interruzione della somministrazione. Si deve prestare particolare attenzione con l'uso di ONIVYDE pegylated liposomal nei pazienti con indice di massa corporea <18,5 kg/m².

Questo medicinale contiene 33,1 mg di sodio per flaconcino, equivalenti a 1,65% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Le informazioni sulle interazioni farmacologiche con ONIVYDE pegylated liposomal sono tratte dalla letteratura scientifica pubblicata relativa a irinotecan non-liposomiale.

Nei pazienti che assumono irinotecan non-liposomiale in concomitanza con gli anticonvulsivanti induttori dell'enzima CYP3A4 fenitoina, fenobarbital o carbamazepina, si riduce notevolmente l'esposizione a irinotecan (riduzione dell'AUC del 12% con iperico, del 57%-79% con fenitoina, fenobarbital o carbamazepina) e al suo metabolita attivo SN-38 (riduzione dell'AUC del 42% con iperico, del 36%-92% con fenitoina, fenobarbital o carbamazepina). Quindi la co-somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal con induttori del CYP3A4 può ridurre l'esposizione sistemica di ONIVYDE pegylated liposomal.

Nei pazienti che assumono in concomitanza irinotecan non-liposomiale e ketoconazolo, un inibitore di CYP3A4 e UGT1A1, l'esposizione a SN-38 metabolita attivo di irinotecan, aumenta del 109%. Quindi, la co-somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal con altri inibitori del CYP3A4 (per es.: succo di pompelmo, claritromicina, indinavir, itraconazolo, lopinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo) può aumentare l'esposizione sistemica di ONIVYDE pegylated liposomal. Sulla base dell'interazione farmacologica tra irinotecan non-liposomiale e ketoconazolo, anche la co-somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal con altri inibitori dell'UGT1A1 (per es.: atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) può aumentare l'esposizione sistemica di ONIVYDE pegylated liposomal.

Sulla base dell'analisi della farmacocinetica di popolazione, la co-somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV non altera la farmacocinetica di ONIVYDE pegylated liposomal.

Agenti antineoplastici (inclusa la flucitosina come un profarmaco del 5-fluorouracile)

Gli effetti avversi di irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere aggravati da altri agenti antineoplastici aventi un profilo di effetti avversi simile.

Non si conoscono interazioni di ONIVYDE pegylated liposomal con altri medicinali.

Durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal e per i 7 mesi successivi, le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace. Durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal e per i 4 mesi successivi, gli uomini devono utilizzare il preservativo.

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di ONIVYDE pegylated liposomal nelle donne in gravidanza. Se somministrato alla donna in gravidanza ONIVYDE pegylated liposomal può danneggiare il feto, dal momento che irinotecan, il principale componente, ha dimostrato di essere embriotossico e teratogeno negli animali (vedere paragrafo 5.3). Quindi sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione di irinotecan, ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere utilizzato in gravidanza se non strettamente necessario. Se ONIVYDE pegylated liposomal viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante la terapia, la si deve informare del potenziale rischio per il feto.

Non è noto se ONIVYDE pegylated liposomal o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa delle possibili reazioni indesiderate serie di ONIVYDE pegylated liposomal nei neonati allattati al seno, ONIVYDE pegylated liposomal è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3) Le pazienti non devono allattare fino a un mese dopo l'ultima somministrazione.

Non sono disponibili dati sull'impatto di ONIVYDE pegylated liposomal sulla fertilità negli esseri umani. Dopo somministrazioni giornaliere multiple di irinotecan negli animali, è stato dimostrato che irinotecan non-liposomiale causa atrofia degli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal, valutare la possibilità di consigliare i pazienti sulla conservazione dei gameti.

ONIVYDE pegylated liposomal altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Durante il trattamento i pazienti devono fare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari.

Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥20%) sono state diarrea, nausea, vomito, diminuzione dell'appetito, stanchezza, astenia, neutropenia, diminuzione del numero di neutrofili e anemia. Le reazioni avverse più comuni e gravi (≥ 5% Grado 3 o 4) sono state diarrea, nausea, vomito, diminuzione dell'appetito, stanchezza, astenia, neutropenia, conta dei neutrofili rodotta, anemia e ipokalaemia. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥2%) sono state diarrea, nausea, vomito e disidratazione.

La riduzione della dose di ONIVYDE pegylated liposomal a causa di eventi avversi (indipendentemente dalla valutazione della causalità), si è verificata nel 52,4% dei pazienti; gli eventi avversi più frequenti che hanno richiesto la riduzione della dose (≥5%) sono stati diarrea, nausea, neutropenia e conta dei neutrofili ridotta.

Le seguenti reazioni avverse, correlate alla somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal, sono state segnalate in 264 pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas trattati a seguito di terapia a base di gemcitabina dopo progressione della malattia.

Le reazioni indesiderate più comuni (incidenza ≥ 20%) di ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV sono state: diarrea, nausea, vomito, appetito ridotto, neutropenia, affaticamento, astenia, anemia, stomatite e piressia. Le reazioni avverse serie più comuni (≥ 2%) della terapia con ONIVYDE pegylated liposomal sono state diarrea, vomito, neutropenia febbrile, nausea, piressia, sepsi, disidratazione, shock settico, infezione polmonare, insufficienza renale acuta e trombocitopenia.

I tassi delle reazioni avverse che hanno comportato l'interruzione permanente del trattamento sono stati dell'11% per il braccio di ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.

Le reazioni avverse che hanno comportato l'interruzione segnalate con maggiore frequenza sono state infezione e diarrea per il braccio di ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo derivano dai dati degli studi e dall'esperienza successiva alla commercializzazione di ONIVYDE pegylated liposomal.

Le razioni avverse che possono verificarsi durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal sono riepilogate qui sotto e vengono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza (Tabella 4). All'interno di ogni classe di sistemi e organi e categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di serietà. Le categorie di frequenza utilizzate per le reazioni indesiderate sono: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)* e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

* A causa delle dimensioni ridotte del campione, dallo studio NAPOLI-1 non è possibile stimare la frequenza rara

ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin:

La mielosoppressione (neutropenia/leucopenia, trombocitopenia e anemia) è risultata più comune nel braccio ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV rispetto al braccio di controllo 5-FU/LV.

La leucopenia di grado 3 o 4 si è verificata nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX.

Nello studio NAPOLI-3, in cui ONIVYDE pegylated liposomal in associazione a oxaliplatino/5-FU/LV (NALIRIFOX) è stato confrontato con gemcitabina in associazione a nab-paclitaxel (Gem+NabP), i dati di sicurezza hanno mostrato una maggiore incidenza di neutropenia nel braccio Gem+NabP. Neutropenia di grado 3 o 4, conta dei neutrofili ridotta e neutropenia febbrile si sono verificate nel 14,1%, 9,7% e 1,9% (rispettivamente) nei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX.

La neutropenia/leucopenia è stata la più degna di nota tra le tossicità ematologiche importanti. Neutropenia di grado 3 o superiore si è verificata con frequenza maggiore nei pazienti trattati con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (27,4%) rispetto ai pazienti trattati con 5-FU/LV (1,5%). Febbre neutropenica/sepsi è comparsa più di frequente nel braccio dell'associazione ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV [in 4 pazienti (3,4%)] rispetto al braccio di controllo 5-FU/LV [in 1 paziente (0,7%)].

Il tempo mediano per il raggiungimento del nadir per la neutropenia di grado ≥ 3 è di 23 (range 8-104) giorni dopo la prima dose di trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal.

Trombocitopenia di grado 3 o 4 si è verificata nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX.

Trombocitopenia di grado 3 o superiore si è verificata nel 2,6% dei pazienti trattati con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV e nello 0% dei pazienti trattati con 5-FU/LV.

Anemia di grado 3 o 4 si è verificata nel 7,3% dei pazienti trattati con NALIRIFOX.

Anemia di grado 3 o superiore si è verificata nel 10,3% dei pazienti trattati con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV e nel 6,7% dei pazienti trattati con 5-FU/LV.

Nello studio NAPOLI-3, si è verificata insufficienza renale di grado 3 o 4 nello 0,3% dei pazienti, si è verificata insufficienza renale dal grado 1 a 4 nello 0,5% dei pazienti, tra questi lo 0,3% era di grado 3 o 4, si è verificato danno renale acuto dal grado 1 a 4 nell'1,1% dei pazienti, tra questi lo 0,8% dei pazienti in trattamento con NALIRIFOX era di grado 3 o 4. La creatinina nel sangue è aumentata dal grado 1 a 4 nell'1,4% dei pazienti, tra questi, lo 0,3% era di grado 3 o 4, la clearance renale della creatinina è diminuita dal grado 1 o 2 nello 0,3% dei pazienti in trattamento con NALIRIFOX. Si è verificato un caso (0,3%) di insufficienza renale con esito fatale nel braccio NALIRIFOX.

Nello studio NAPOLI-1, sono stati identificati casi di compromissione renale e insufficienza renale acuta, di solito in pazienti ipovolemici a causa di nausea/vomito e/o diarrea. Insufficienza renale acuta è stata segnalata in 6 dei 117 pazienti (5,1%) nel braccio ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.

Nello studio NAPOLI-3, i dati di sicurezza hanno mostrato una maggiore incidenza di diarrea riportata nel braccio NALIRIFOX di tutti i gradi e di grado 3 o 4. Si è verificata diarrea dal grado 1 a 4 nel 64,3% dei pazienti e si è verificata diarrea di grado 3 o 4 nel 19,5% dei pazienti nel braccio NALIRIFOX. Manifestazioni di reazione colinergica come rinite, rinorrea, ipersecrezione salivare, vampate di calore e lacrimazione aumentata, si sono verificate in pazienti in trattamento con NALIRIFOX.

Nello studio NAPOLI-1, diarrea di grado 3 o di grado 4 si è verificata nel 12,8% dei pazienti durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV. Per i pazienti che hanno sviluppato diarrea tardiva, il tempo mediano alla comparsa della diarrea è stato di 8 giorni dalla precedente dose di ONIVYDE pegylated liposomal. Può verificarsi, ed è di solito transitoria, diarrea a esordio precoce, che in genere si manifesta ≤ 24 ore dopo la somministrazione della dose. La diarrea a esordio precoce può essere anche accompagnata da sintomi colinergici che possono includere rinite, salivazione aumentata, rossore, sudorazione, bradicardia, miosi e iperperistalsi che può indurre crampi addominali. Diarrea a esordio precoce si è verificata nel 29,9% dei pazienti e gli eventi colinergici si sono verificati nel 3,4% dei pazienti durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.

Nello studio NAPOLI-1 reazioni acute all'infusione sono state segnalate (6,8%) nel braccio ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.

Complessivamente, non sono state segnalate differenze cliniche importanti nella sicurezza tra i pazienti di età ≥ 65 anni o di età < 65 anni.

Nello studio NAPOLI-3, l'età media era di 65 anni (da 20 a 85), il 50,1% dei pazienti avevano almeno 65 anni di età con il 6,9% dei pazienti di 75 anni o più. I dati di sicurezza per gruppi di età sono risultati in linea con i dati del braccio NALIRIFOX in tutta la popolazione.

Nello studio NAPOLI-1 è stata osservata una maggiore frequenza di interruzione per i pazienti di età ≥ 65 anni e di età < 65 trattati con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (rispettivamente 14.8% vs 7.9% ) e in alcuni casi le reazioni avverse non si sono risolte. Le reazioni avverse di grado 3 o superiore e quelle serie emergenti dal trattamento sono state più frequenti nei pazienti di età < 65 anni (84,1% e 50,8%) rispetto ai pazienti di età ≥ 65 anni (68,5 % e 44,4%). Viceversa, nei pazienti con > 75 anni (n=12) le reazioni avverse serie, il ritardo nella somministrazione, la riduzione della dose e l'interruzione sono stati più frequenti che nei pazienti con ≤ 75 anni (n=105) durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV nello studio sull'adenocarcinoma metastatico del pancreas.

Nello studio NAPOLI-1, rispetto ai caucasici, nei pazienti asiatici è stata osservata una minore incidenza di diarrea [14 caucasici su 73 (19,2%) hanno avuto diarrea di grado ≥ 3 rispetto a 1 asiatico su 33 (3,3%) con diarrea di grado ≥ 3], ma una maggiore incidenza e una gravità superiore di neutropenia. Nei pazienti che assumevano ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, l'incidenza di neutropenia di grado ≥ 3 è risultata più elevata tra i pazienti asiatici [18 su 33 (55%)] rispetto ai pazienti caucasici [13 su 73 (18%)]. Febbre neutropenica/sepsi neutropenica è stata riportata nel 6% dei pazienti asiatici rispetto all'1% dei pazienti caucasici. Questo dato è compatibile con l'analisi farmacocinetica di popolazione che ha mostrato una minore esposizione a irinotecan e una maggiore esposizione al suo metabolita attivo SN-38 negli asiatici rispetto ai caucasici.

Negli studi clinici su irinotecan non-liposomiale somministrato con un regime posologico settimanale, i pazienti con livelli basali di bilirubina sierica totale leggermente elevati (1,0-2,0 mg/dl) hanno avuto una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado 3 o di grado 4 durante il primo ciclo rispetto a quelli con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl.

I soggetti 7/7 omozigoti per l'allele UGT1A1*28 sono più a rischio di neutropenia con irinotecan non-liposomiale. Nello studio NAPOLI-1, la frequenza di neutropenia di grado ≥ 3 in questi pazienti [2 su 7 (28,6%)] è risultata simile alla frequenza nei pazienti non omozigoti per l'allele UGT1A1*28 che hanno assunto una dose iniziale di ONIVYDE pegylated liposomal di 70 mg/m² [30 su 110 (27,3%)] (vedere paragrafo 5.1). Tale constatazione non è stata valutata nello studio NAPOLI-3.

Nello studio NAPOLI-1,5 degli 8 pazienti sottopeso hanno sviluppato una reazione avversa di grado 3 o 4, prevalentemente mielosoppressione, mentre in 7 pazienti su 8 è stata necessaria una modifica della dose, come la somministrazione ritardata, la riduzione della dose o l'interruzione della somministrazione (vedere paragrafo 4.4). Tale constatazione non è stata valutata nello studio NAPOLI-3.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi clinici, ONIVYDE pegylated liposomal è stato somministrato a dosi fino a 210 mg/m² in pazienti con diversi tipi di neoplasie. Le reazioni indesiderate in questi pazienti sono state simili a quelle segnalate con la dose e il regime posologico raccomandato.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con irinotecan non-liposomiale a dosi fino a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata di irinotecan, che possono essere fatali. Le più significative tra le reazioni indesiderate segnalate sono state neutropenia severa e diarrea severa.

Non si conoscono antidoti per il sovradosaggio di ONIVYDE pegylated liposomal. Si deve istituire la massima cura di supporto per prevenire la disidratazione dovuta a diarrea e si devono trattare eventuali complicanze infettive.

3 anni.

La stabilità chimica e fisica della dispersione per infusione diluita è stata dimostrata a 15-25 °C per un massimo di 6 ore o in frigorifero (2 °C-8 °C) per non più di 24 ore.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC)

Colesterolo

N-(carbonil-metossipolietilenglicole-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (MPEG-2000-DSPE)

Saccarosio octasolfato

Acido 2- [ 4- (2-idrossietil)piperazin-1-il] etansolfonico (tampone HEPES)

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili